DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
EDITORIAL
2. Pathogenese
Allergien
und Pseudo-Allergien
Allergische wie pseudoallergi- sche Reaktionen — auf die wir uns im folgenden beschränken
— haben einige Gemeinsam- keiten:
1. Einteilung
Bis vor zwei bis drei Jahrzehn- ten gab es im Bereich der (nichterregerbedingten) kör- perlichen Noxen zwei Grundty- pen von Reaktionen:
Die toxischen Wirkungen physikalischer und chemischer Natur sind dosisabhängig, be- treffen bei genügend hoher Konzentration alle Menschen (mit starker individueller Streu- ung im Grenzbereich), sind ge- netisch als solche unabhängig, treten überwiegend erst nach Tagen oder Wochen auf.
© Die allergischen Reaktionen betreffen nur wenige Men- schen, sind genetisch (mit-) bedingt und dosisunabhängig.
Sie sind — mindestens zu- nächst — spezifisch (substanz- spezifisch, substanzgruppen- spezifisch). Allerdings besteht die Tendenz zu einer Verbrei- terung des Ursachenspek- trums, wie dies Hansen schon vor Jahrzehnten für das „path- ergische Asthma" gefordert hatte (1, 14). Von dramati- schen Reaktionen wie dem anaphylaktischen Schock reicht das Zeitspektrum bis zu chronischen Allergosen.
® Schon früh hat sich zwi- schen diese beiden Gruppen die pharmakogenetische Über- empfindlichkeit geschoben:
Betroffen ist nur ein Teil der Population mit (meist hetero- zygoten) genetischen Enzym- defekten oder gestörter Entgif- tung (z. B. 11), bei denen schon therapeutische Dosen
eines Medikaments genügen, die Schlüsselenzyme oder Me- taboliten unter oder über eine kritische Schwelle zu bringen und damit klinische Störun- gen, wie etwa hämolytische Krisen, auszulösen. Die Zeit- dauer einer Krise beträgt bei Heterozygoten nach Zufüh- rung des auslösenden Agens Tage bis Wochen.
® Pseudoallergische Reaktio- nen sind Syndrome, die aller- gischen Reaktionen in ihren klinischen Erscheinungen stark ähneln (12), ebenso von dramatischen anaphylakti- schen Reaktionen bis zu chro- nischen Krankheitsbildern rei- chen, deren allergische Gene- se im Sinne einer vorausge- gangenen Sensibilisierung aber unwahrscheinlich ist.
Schlumberger (zitiert nach (12)) betont unter anderem fol- gende Merkmale: Die Reaktion ist unerwartet und unabhängig von pharmakologischen und toxikologischen Nebenwirkun- gen einer Substanz; sie ist für die auslösende Substanz nicht spezifisch; sie kann schon beim ersten Kontakt entste- hen; es besteht eine geneti- sche Prädisposition.
In diese Gruppe gingen in den letzten Jahren so allgemeine Bezeichnungen wie „Idio- synkrasie", „Intoleranzsyn- drom" und ähnliche ein (12, 14). Am besten teilt man den allergischen Reaktionen den Begriff des anaphylaktischen Syndroms, denen der Pseudo- allergien den Begriff der ana- phylaktoiden Reaktion zu.
© Sie betreffen nur einen klei- nen, genetisch disponierten Anteil der Bevölkerung, diesen aber unter Umständen uner- wartet.
C) Ursächlich kommen in er- ster Linie für beide Medika- mente, Lebensmittel, Konser- vierungsmittel (oft nicht dekla- riert und daher unbekannt), In- halation oder Aufnahme von tierischen Produkten über die Haut (5) in Betracht.
® Stoffe, die pseudoallergi- sche Reaktionen auslösen, können bei anderen als echte Allergene im Sinne der gege- benen Definition wirken.
® Der Mechanismus der Krankheitserscheinungen ist bei beiden ähnlich: Aktivie- rung von Blutmonozyten oder in fast allen Geweben anzu- treffenden Makrophagen (13), Aktivierung von T- und/oder B-
Lymphozyten, Bildung von In- terleukin I und anderen Lym- phokinen (siehe DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 82, Heft 50 vom 11. 12. 1985 Seite 3780 sowie (3)), Freisetzung von Histamin,
„slow reacting substance" und anderen aus Blutbasophilen und Gewebemastzellen (8), Ak- tivierung des Komplementsy- sterns, oder auch nur ernied- rigte Komplementspiegel, Frei- setzung der sogenannten Aku- te-Phase-Proteine mit oder oh- ne Leukozytose und Eosino- philie (3).
®
Die klinischen Erscheinun- gen reichen in beiden Fällen vorn akuten lebensbedroh-2240 (50) Heft 33 vom 13. August 1986 83. Jahrgang Ausgabe A
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lichen Kollaps, zerebraler Symptomatik mit oder ohne Krämpfe, Status asthmaticus, Quincke-Ödem über Durchfäl- le, abdominale Mißempfindun- gen bis hin zu kurz- oder lang- dauernden Hauterkrankungen.
Allergene sind Proteine oder Glykoproteide, in seltenen Fäl- len auch Zucker. Die im täg- lichen Leben meist in Betracht kommenden niedermolekula- ren (anorganischen oder orga- nischen) Substanzen verbin- den sich als Halbantigene oder Haptene mit Proteinen zu Voll- antigenen, die die Immunreak- tion auslösen.
Eine wesentliche Rolle als Me- diatoren spielen dabei die in- zwischen aus Leukozyten iso-
lierten Leukotriene, Leukozy- tenderivate mit mehreren un- gesättigten Fettsäuren, beson- ders die aus Arachidonsäure über 5-Hydroxy-Eicosatetraen- säure entstehenden Leukotrie- ne LCB4 , LTC 4 , LTD4 und LTE 4 , darüber hinaus die Prostaglan- dine (siehe auch DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 82 vom
13. 3. 1985, Heft 11 Seite 748 sowie bei [9]).
3. Stellung im Rahmen der Immunreaktionen Wie andere, hatten wir schon 1980 in dieser Zeitschrift bei einer Darstellung der Immun- erkrankungen der Lunge (15) die von Coombs und Gell (2) eingeführten, heute allgemein benutzten Einteilungen der Im- munreaktionen aufgeführt (sie- he unter anderen auch bei [7 oder 10]).
Beim Typ I kommt es über die (mehr oder minder fest an Mastzellen und basophile Leu- kozyten gebundenen) Fc-Re- zeptoren der IgE-Immunglobu-
line zu einer besonderen Bin- dung an diese Zellen. Die As- soziationskonstante liegt bei 109 bis 10 11 gegenüber 10 6 bis 107 für Lymphozyten, Makro- phagen, Eosinophile, Granu- lozyten (7). Mit dem auch ra- dioimmunologisch nachweis- baren IgE, später teilweise ab- gelöst durch die — in ihren Se- rumwerten — langsamer rea- gierenden Immunglobuline der Typen IgA, IgG, IgM ist die Brücke vom Pathomechanis- mus zu den klinischen Er- scheinungen der Allergie ge- geben.
Demgegenüber spielen die Ty- pen ll (primäre Bindung an an- dere Immunglobuline als IgE), /// (präzipitierende Antikörper mit Komplementaktivierung, Antigen-Antikörper-Komplexe), IV (spezifisch sensibilisierte T- Lymphozyten) ebenso wie die noch nicht genügend be- forschten Membran-Interaktio- nen zwischen Makrophagen und T-Lymphozyten sowie Or- ganzellen (mindestens initial) eine untergeordnete Rolle.
Das gleiche gilt für den Me- chanismus der pseudoallergi- schen Reaktionen. Maucher und Russwurm (12) trennen drei Typen:
C)
Das Aspirin-Intoleranzsyn- drom, das nicht nur Aminosali- cylsäure, sondern auch che- misch verwandte, ja chemisch ganz andersartige Analgetika betrifft;© die pseudoallergischen Re- aktionen durch Sulfite, wie sie, nur zum Teil deklariert, als Konservierungsmittel nicht nur in Nahrungsbestandteilen, sondern auch in Medikamen- ten enthalten sind;
(D die Lokalanästhetika vom Ester- und vom Amidtyp, die
nahezu alle gängigen Lokal- anästhetika umfassen.
4. Praktisches Verhalten bei Verdacht auf
allergische oder pseudoallergische Reaktionen
Die Vielzahl der ursächlich in Betracht kommenden Substan- zen, die aus der Pathogenese abgeleitete Ähnlichkeit der kli- nischen Erscheinungen läßt in der Praxis eine Differenzierung bei akut bedrohlichen Zustän- den kaum zu. Wenn ein Schock oder Schockfragmente auftreten, ist zunächst die mehrfache (meist: halbstündi- ge) subkutane Gabe von Adre-
nalin (0,3 bis 0,5 ml einer Lö- sung 1:1000, in Ausnahmefäl- len 0,1 bis 0,2 ml der Lösung 1:1000 i.v.) angezeigt. Plasma- pheresen müssen in schweren Fällen der Klinik vorbehalten bleiben. Dazu sollten Antialler- gika gegeben werden, die al- lerdings für sich allein wenig wirksam sind. Nichtsteroidale Antiphlogistika können eine pseudoallergische Reaktion verstärken. Indiziert sind Äqui- valenzdosen von 100 bis 500 mg eines sulfitfreien Predniso-
lons i. v. Zu diesen rechnen (ohne Anspruch auf Vollstän- digkeit) Maucher und Russ- wurm (12) unter anderem So-
losin®, Urbason solubile®, So- lu-Decortin®.
Lorenz hat kürzlich in dieser Zeitschrift (Heft 83 vom 2. 4. 1986 Seite 952), wenn auch nicht ohne Widerspruch, die Kombination von H,- und
H2-Antagonisten als Prophyla- xe gegen Histamin und dessen Analoga vorgeschlagen. Die genaue Aufklärung der All-
ergie oder Pseudoallergie ist Sache des Spezialisten. Als Regeln können gelten:
Ausgabe A 83. Jahrgang Heft 33 vom 13. August 1986 (51) 2241
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FÜR SIE GELESEN EDITORIAL
Je größer das Risiko eines bedrohlichen anaphylakti- schen Schocks ist, um so vor- sichtiger sollte die Testung er- folgen.
© Ein Mittel kann erst dann als individuell unbedenklich bezeichnet werden, wenn es in therapeutisch üblichen Dosen keine Nebenwirkungen verur- sacht (12).
In diesem Rahmen ist und bleibt die Anamnese das Wich- tigste, wobei oft gebrauchte Medikamente vergessen wer- den (Zahnarzt! Menstruations- beschwerden und ähnliches!, Zusätze zu den angegebenen Medikamenten!). Dabei spielt oft die Familienanamnese eine große Rolle (zum Beispiel Ato- piker in der Blutsverwandt- schaft).
Eine Zwischenstellung neh- men die in verschiedenen Ab- stufungen (Pflaster, Scratch-, lnterkutan-, Subkutan-, Binde- hautsack-Test) gebrauchten lo- kalen Belastungen ein. Erst bei deren negativem Ausfall sollte man sich systemischen Testen, das heißt der Zufüh- rung von verdächtigen Medi- kamenten in zunächst klein- ster Dosierung und unter Be- obachtung zuwenden.
Neuerdings haben Berg und Mitarbeiter („Allergologie", 1982 sowie Klin. Wschr. 64 [1986] 481) den Lymphozyten- Transformationsteil = gestei- gerter (> 3,0 x) 3 H-Thymidin- Einbau in Lymphozytenkultu- ren angegeben. Dieses Verfah- ren eignet sich vor allen Din- gen bei der Auswahl des ver- ursachenden Anteils von Kom- binationspräparaten.
Eine Crux jedes erfahrenen Klinikers sind die sogenannten Nahrungsmittelallergien. Ohne
eindeutige anamnestische Hin- weise werden sie meist über- schätzt. Oft hilft nur, von einer
Basisdiät (zum Beispiel nur Reis!) aus Nahrungsmittel und Gewürze stufenweise so lange einzeln zuzulegen, bis alle we- sentlichen Grundbestandteile getestet und als „unschuldig"
erwiesen sind.
Zur Erinnerung an den plötzlich ver- storbenen geschäftsführenden Arzt der Bundesärztekammer, Privatdo- zent Dr. med. Heiner Ochsenfarth
Literatur
(1) Büchner, F.; Letterer, E.; Roulet, F.
(Edit.): Handbuch der allgemeinen Patho- logie 7/11 (1967) — (2) Coombs, R. R. A.;
Gell, P. G. H. in Gell und Coombs (Edit.):
Clinical aspects of immunology. Philadel- phia, Davis, 1963 — (3) Dinarello, Ch. A.:
Interleukin 1 and the Pathogenesis of the acute phase response. New Engl. J. Med.
311 (1984) 1413 — (4) Dumonde, D. C.
(Edit.): The rote of lymphocytes and mac- rophages in the immunologic response.
Berlin, Springer, 1981 — (5) Gross, R.;
Korting, G. W.: Die Haut als Immunorgan.
Dtsch. Arztebl. 83 (1986) 102 — (6) Khan, A.; Hill, M. 0.: Human Lymphokines, New York, Academic Press, 1982 — (7) König, W.; Theobald, K. u. a.: Immunologische Grundlagen der Allergie, Med. Klinik 80 (1985) 687 — (8) Kreuzfelder, W.; Feld- mann, H. U,.: Immunologie, Folge XIV, Physis 1986: 17 — (9) Lang, E.; Kreuzfel- der, W.; Feldmann, H. U.: Immunologie, Folge XVI, Physis 1986: 43 — (10) Lang, E.: Kreuzfelder, W.; Feldmann, H. U.: Im- munologie, Folge XVI, Physis 1986: 39 — (11) Löhr, G. W.; Waller, H. D.: Pharmako- genetik und Präventivmedizin. Stuttgart, Thieme, 1966 — (12) Maucher, 0. M.:
Russwurm, R.: Pseudoallergische Reak- tionen auf Arzneimittel. Immun. Infect 13 (1985) 85 — (13) Nelson, D. S.: Immunbio- logy of the Macrophages. New York, Aca- demic Press, 1976 — (14) Ring,. J.: Ange- wandte Allergologie, München, MMW- Verlag, 1983 — (15) Thoma, R.; Dienst, C.;
Gross, R.: Immunerkrankungen der Lun- ge, Dtsch. Arztebl. 78, 2186 (1981) und 79, 33 (1982)
Nach Drucklegung dieses Editorials er- schienen im „Internist" 27 (6) (1986) 344 die Beiträge von E. Fuchs über die inha- lative Allergie vom Soforttyp (Typ I) sowie von J. Sennekamp über die inhalative Al- lergie vom Typ III, die leider nicht mehr berücksichtigt werden konnten.
Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. med.
Rudolf Gross
Herbert-Lewin-Straße 5 5000 Köln 41
Benigne Brusterkrankung als Risikofaktor
Der Zusammenhang zwischen ei- ner benignen Brusterkrankung und einem Mamma-Karzinom wurde in einer Verlaufsstudie mit Patienten in der Postmenopause untersucht, die entweder durch diagnostische Verfahren (Mammo- graphie bei 150 Fällen und glei- cher Anzahl Kontrollpersonen, Brustbiopsie bei 107 Fällen und gleicher Anzahl Kontrollpersonen) oder durch konventionelle Verfah- ren (alle 257 Patienten mit Brust- Karzinomen gegenüber gleicher Anzahl Kontrollpersonen) ausge- wählt wurden.
Bei den Mammographiepatienten bestand ein Wahrscheinlichkeits- („odds"-)Verhältnis für eine Asso- ziation zwischen benigner Brust- erkrankung und Brustkrebs von 0,9, bei den Biopsie-Patienten von 0,8. Bei der konventionellen Me- thode jedoch war das Verhältnis
„kausal" sowie statistisch signifi- kant erhöht auf 2,6. Bei der Klassi- fizierung der Patienten zu dem je- weiligen Krebsstadium war bei 56 von 147 Patienten mit lokalisier- tem Karzinom, jedoch nur bei 24 von 107 Patienten mit Metastasen („odds"-Verhältnis 2,3) eine beni- gne Brusterkrankung vorhanden gewesen. Damit wäre der Zusam- menhang zwischen Mastopathie und lokalisiertem Brustkrebs si- gnifikant, der zwischen Mastopa- thie und metastasiertem Mamma- Ca jedoch nicht. Der Nachweis, daß eine benigne Brusterkran- kung einen Risikofaktor für ein Brust-Karzinom darstellt, könnte nach Meinung der Autoren inso- fern irreführend sein, als die Aus- wahl der Kontrollpersonen nicht die durch die differenten Metho- den produzierten Unterschiede („bias") berücksichtigt oder aus- gleicht. Lng
Silber, A.; Horwitz, R. I.: Detection Bias and Relation of Benign Breast Disease to Breast Cancer, The Lancet 1 No 8482 (1986) 638-640.
Dr. R. I. Horwitz, Yale University School of Me- dicine, Room 1E-61 SHM, PO Box 3333, New Haven, Connecticut 06510, USA.
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