ie europäische Gesellschaft zum Studium der Leber (Eu- ropean Association for the Study of the Liver, EASL) veranstal- tete vom 26. bis 28. Februar 1999 ei- ne internationale Konsensuskonfe- renz über die Hepatitis C in Paris.
Als Ergebnis dieser internationalen Konsensuskonferenz wurde ein Con- sensus Statement im Mai 1999 veröf- fentlicht (Journal of Hepatology 1999; 30: 956-961), dessen Inhalte im folgenden dargestellt werden.
Weltweit sind über 150 Millionen Menschen chronische Träger des He- patitis-C-Virus. Seit seiner Ent- deckung im Jahre 1989 wurden Anti- körper- und Hepatitis-C-RNA-Tests entwickelt. Für eine Therapie stehen Interferon und Ribavirin zur Verfü- gung. Anlaß für diese Konsensuskon- ferenz war die Unsicherheit über den natürlichen Verlauf der Hepatitis C, der für die Entscheidung einer The- rapie besonders wichtig ist. Ferner wurden die Standards der diagnosti-
schen Tests festgelegt. Es wurde der Kenntnisstand über die Transmissi- onswege der Hepatitis diskutiert und ein Konsens getroffen. Die Kenntnis der Transmissionswege ist eine Vor- aussetzung, um in Zeiten eines feh- lenden Impfstoffes die Ausbreitung des Virus einzudämmen. Ganz ent- scheidende Fragen sind: Welche Pati- enten sollten mit der verfügbaren Therapie behandelt werden? Was ist die optimale Therapie für welchen Patienten? Wie sollten behandelte und unbehandelte Patienten im Ver- lauf kontrolliert werden? Schließlich ging es darum, die ungelösten Fragen zur Therapie und Vakzine-Entwick- lung zu definieren. Gerade nach Ein- führung der neuen sehr kosteninten- siven Standardtherapie in Form von Interferon und Ribavirin über sechs beziehungsweise zwölf Monate ist es erforderlich, genau abzuwägen, wel- che Patienten zu welchem Zeitpunkt von einer solchen Therapie bei wel- chen Risiken profitieren.
Europäischer
Konsens zu Hepatitis C
Epidemiologie, Diagnose und Therapie
D
Bedeutung von Hepatitis C für das Gesundheitswesen
Die Hepatitis C ist ein großes Ge- sundheitsproblem. Die globale Präva- lenz der Hepatitis C wird im Schnitt mit drei Prozent geschätzt. Sie wech- selt zwischen verschiedenen Regio- nen von 0,1 bis 5 Prozent. Dies bedeu- tet, daß etwa 150 Millionen Menschen in der Welt Patienten mit chronischer Hepatitis C sind, von denen vier Mil- lionen in den USA und fünf Millionen in Westeuropa leben. In der industria- lisierten Welt ist die Hepatitis C für 20 Prozent der Fälle mit akuter Hepati- tis, 70 Prozent der Fälle mit chroni- scher Hepatitis, 40 Prozent der Fälle mit Leberzirrhose und 60 Prozent der Fälle eines hepatozellulären Karzi- noms verantwortlich. In allen größe-
ren Zentren sind etwa 30 Prozent der Lebertransplantationen bedingt durch Hepatitis C. Die Inzidenz neuer sym- ptomatischer Hepatitis-C-Infektionen kann nur geschätzt werden. Die Schätzung liegt bei ein bis drei Fällen pro 100 000 Einwohnern jährlich. Die Inzidenz nimmt jedoch ab, weil: Das Risiko durch eine Transfusion von Blut- und Blutprodukten nahezu auf null reduziert wurde, die Beachtung allgemeiner Vorsichtsmaßnahmen zur Verbreitung von Krankheitserregern im Gesundheitswesen auch zum Rückgang der Hepatitis C als Berufs- krankheit geführt hat und der intra- venöse Drogenabusus der Haupt- übertragungsweg in der jetzigen Zeit bleibt. Aber auch in dieser Gruppe ist die Übertragung der Hepatitis C ab- nehmend, nicht zuletzt auf Grund der Kenntnis des Übertragungsweges durch infizierte Nadeln.
Natürlicher
Verlauf der Hepatitis C und Einflußfaktoren
Generell handelt es sich bei der Hepatitis C um eine langsam pro- gressive Erkrankung. Ungefähr 15 Prozent der HCV-infizierten Indivi- duen erleben eine Spontanheilung.
Weitere 25 Prozent haben eine asym- ptomatische Erkrankung mit kon- stant normalen Transaminasen-Wer- ten. Dabei sind die histologischen Läsionen generell benigne. Dies be- deutet, daß etwa 40 Prozent der Pati- enten entweder eine Spontanheilung erleben oder einen gutartigen Ver- lauf erfahren. Jene Patienten, bei de- nen sich biochemische Zeichen einer chronischen Hepatitis ergeben, ha- ben in der Mehrzahl milde oder mo- derate nekroinflammatorische Lä- sionen und minimale Zeichen der Fi- brose in der Leberbiopsie. Ihr Lang- zeitverlauf ist unbekannt und mögli- cherweise wird eine Mehrzahl dieser Patienten keine chronische Leberer- krankung entwickeln. Ungefähr 20 Prozent der Patienten mit chroni- scher Hepatitis C entwickeln jedoch nach 10 bis 20 Jahren eine Leberzir- rhose.
Verschiedene Kofaktoren spie- len eine Rolle für die Entwicklung einer Zirrhose. Hierzu gehört das Alter zum Zeitpunkt der Infektion.
Patienten mit einer Infektion im höheren Alter haben in der Regel ei- nen aggressiveren Verlauf. Alkoho- lismus ist ebenfalls ein wichtiger Ko- faktor für die Progression von der chronischen Hepatitis zur Zirrhose.
Weitere Kofaktoren, die für einen aggressiveren Verlauf sprechen, sind eine gleichzeitige Infektion mit HIV oder dem Hepatitis-B-Virus. Die In- zidenz des hepatozellulären Karzi- noms als Komplikation der Hepatitis C tritt fast ausschließlich im Stadium der Zirrhose ein. Etwa ein bis vier
Prozent der Patienten mit Leberzir- rhose auf dem Boden einer Hepatitis C entwickeln jährlich ein hepatozel- luläres Karzinom. Dieses Faktum bedingt die reguläre Überwachung der Lebererkrankung im Stadium der Zirrhose durch Ultraschall und Bestimmung des Alpha-1-Fetopro- teins im Blut bei Patienten mit nachgewiesener oder vermuteter Zir- rhose.
Diagnostische Tests
ELISA-Tests zum Hepatitis-C- Antikörpernachweis (anti-HCV) sind einfach durchzuführen und ko- stengünstig. Sie sind die besten Tests für initiales Screening. Die überwie- gende Mehrzahl der immunkompe- tenten Patienten mit replizierenden Hepatitis-C-Viren haben entspre- chende Antikörper. Der Antikörper- test ist weniger sensitiv bei Hämo- dialyse und immungeschwächten Pa- tienten. Bei bestimmten Testgrup- pen, wie beispielsweise Blutspen- dern in Blutbanken oder bei generel- lem Populationsscreening sind etwa 25 Prozent der ELISA-Tests falsch positiv. Hierbei ist bei einem positi- ven ELISA-Test die Durchführung zusätzlicher spezifischer Antikör- pertests erforderlich, wie der rekom- binante Immunoblot-Assay (RIBA).
Bei positivem Test ist dann eine qua- litative HCV-RNA-Bestimmung er- forderlich.
Bei Hochrisikopopulationen ist der ELISA-anti-HCV-Antikörper- test selten falsch positiv. Daher sollte in dieser Patientengruppe die Be- stätigung einer Hepatitis C im An- schluß an den Antikörpertest direkt mit der qualitativen HCV-RNA mit- tels PCR erfolgen.
Bei Patienten mit akuter Hepa- titis unklarer Genese sollte der ELISA-Test zuerst durchgeführt werden. Falls der Hepatitis-A- und Hepatitis-B-Test negativ sind, ist ei- ne qualitative Hepatitis-C-RNA- Untersuchung erforderlich. Bei ne- gativem ELISA und chronischer He- patitis unbekannter Ursache, vor al- lem bei Hämodialyse und immunge- schwächten Patienten, ist ein quali- tativer HCV-RNA-Test unbedingt erforderlich. Die Bestimmung des
Hepatitis-C-Genotyps und die quanti- tative Hepatitis-C-RNA-Bestimmung werden nur empfohlen, falls eine Be- handlung beabsichtigt wird.
Wer sollte
getestet werden?
Eine generelle Testung der ge- samten Bevölkerung auf Hepatitis C mittels Antikörpertest wird nicht befürwortet. Ein Screening sollte auf bestimmte Risikogruppen be- schränkt werden. Hierzu gehören:
Personen, die vor 1991 Blut- oder Blutprodukte erhalten haben, diese sollten mit dem ELISA-anti-HCV- Antikörpertest der zweiten Genera- tion untersucht werden, Patienten mit Hämophilie, Hämodialysepati- enten, Kinder Hepatitis-C-positiver Mütter, jetzige oder frühere Benut- zer intravenöser Drogen, Organ- und Gewebespender.
Zwei
Hauptübertragungswege
Die beiden Hauptübertragungs- wege der Hepatitis C sind der intra- venöse Drogenabusus und die Ad- ministration von Blutprodukten, die seit 1991 fast nicht mehr vorkommt.
Die sexuelle Übertragung der Hepatitis C ist selten. Besonders niedrig ist die Prävalenz der HCV- Infektion bei monogamer Bezie- hung. Kondome werden jedoch bei multiplem Partnerwechsel streng empfohlen. Eine Schwangerschaft ist bei HCV-infizierten Frauen nicht kontraindiziert. Im Gegensatz zur Hepatitis B ist ein HCV-Screening nicht für alle Schwangeren empfoh- len. Eine vertikale Transmission der Hepatitis C von der Mutter auf das Neugeborene ist selten. Die Präva- lenz der HCV-Transmission von der Mutter auf das Kind liegt unter sechs Prozent. Das Risiko der Transmissi- on ist größer bei Frauen mit hoher Virämie oder HIV-Koinfektion. Die Art der Entbindung (sectio oder va- ginal) beeinflußt nicht die Rate der vertikalen HCV-Transmission von Mutter auf Kind. Zwischen Mutter- milchernährung und Transmission der Hepatitis-C-Infektion von Mut-
ter auf Kind gibt es keine erwiesene Assoziation. Die bisherigen Daten zur Abschätzung des Risikos der ver- tikalen Transmission durch In-vitro- Fertilisation bei Patienten mit Hepa- titis C sind unzureichend. Deshalb können zu diesem Problemkreis kei- ne Empfehlungen abgegeben wer- den. Die nosokomiale HCV-Infekti- on kann effizient verhindert werden, wenn allgemeine Hygienemaßnah- men berücksichtigt werden.
Auswahl der zu
behandelnden Patienten
Die Entscheidung zur Behand- lung einer Hepatitis C ist von ver- schiedenen Variablen abhängig: Al- ter des Patienten, allgemeiner Ge- sundheitsstatus, Risiko für eine Zir- rhoseentwicklung, Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Therapie, weitere Erkrankungen, welche die Lebenser- wartung beeinträchtigen und Kontra- indikationen für den Einsatz von In- terferon oder Ribavirin.
Vor Beginn einer Therapie wird eine perkutane Leberbiopsie emp- fohlen. Die Leberbiopsie ermöglicht ein Grading der Lebererkrankung, das heißt die Bestimmung der ent- zündlichen Aktivität sowie deren Staging entsprechend dem Grad der Fibroseentwicklung. Patienten mit moderater bis schwerer entzündli- cher Aktivität und/oder Fibrose soll- ten behandelt werden.
Für die Therapieentscheidung ist der allgemeine Gesundheitszu- stand wichtig, vor allem der Aus- schluß kardiovaskulärer Erkrankun- gen um das Risiko einer Hämoglobin- erniedrigung unter Ribavirin auszu- schließen. Das Alter spielt keine be- sondere Rolle.
In frühen Stadien der Erkran- kung bevor eine Zirrhose eingetre- ten ist, gibt es eine schwache Korre- lation zwischen klinischer Manife- station und den histologisch nach- weisbaren Gewebeläsionen. Der all- gemeine klinische Status unter Ein- schluß der Lebensqualität trägt mit zur Therapieentscheidung bei. In den Studien konnte eine Verbesse- rung der Lebensqualität gezeigt wer- den, wenn als Folge der Therapie Hepatitis-C-RNA verloren wurde.
Wenngleich der Level der Virä- mie keinen Einfluß auf die prinzipiel- le Entscheidung zur Therapie hat, be- steht Übereinstimmung, daß Patien- ten mit hohem Virämiespiegel von mehr als zwei Millionen Kopien/ml selten auf eine Therapie ansprechen.
Nur bei Patienten mit nachweisbarer Hepatitis-C-RNA im Serum ist eine Therapie indiziert.
Obwohl allgemeiner Konsens vorherrscht, daß Patienten mit Geno- typ 1 schlechter auf eine Therapie an- sprechen als Patienten mit Genotyp 2 und 3 sollten Patienten unabhängig vom Genotyp prinzipiell behandelt werden.
Zur Behandlung der Hepatitis C bei Kindern sind keine großen Studi- en verfügbar. Kleinere The-
rapiestudien zeigen ver- gleichbare Therapieerfolge wie bei Erwachsenen. Für ei- ne Kombinationstherapie mit Interferon und Ribavirin bei Kindern sind bisher kei- ne Daten vorhanden. Die prinzipielle Entscheidung zur Therapie beinhaltet die- selben Faktoren wie bei Er- wachsenen. Zusätzliche be- sondere Kriterien für Kinder können hinzukommen, wie der mögliche Einfluß von In- terferon auf das Wachstum.
Hierzu liegen aber keine Studien vor.
Chronische Hepatitis C ist häufig bei HIV-Patienten nachweisbar. Es ist erwiesen, daß bei einer HIV-Koinfek- tion eine raschere Progression erfolgt.
Die Behandlung der Hepatitis C kann erwogen werden, wenn die HIV-In- fektion stabilisiert ist. Die Entschei- dung zur Therapie muß mögliche Arz- neimittelinteraktionen zwischen HIV- und Hepatitis-C-Medikamenten be- rücksichtigen.
Patienten mit kompensierter Zir- rhose können behandelt werden.
Mögliche günstige Effekte wie Hem- mung der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms und Ver- zögerung einer Dekompensation sind bisher nicht wissenschaftlich erwie- sen.
HCV-RNA-positive Patienten mit konstant normalem Transamina- sen-Spiegel haben generell eine milde Erkrankung und einen schwer vorher- sehbaren Verlauf unter Therapie.
Zum jetzigen Zeitpunkt wird eine Therapie dieser Patienten nicht emp- fohlen. Sie sollten sich alle vier bis sechs Monate einer Kontrolluntersu- chung unterziehen oder bei Therapie- wunsch an klinischen Studien beteili- gen.
Vor allem bei HCV-bedingten ex- trahepatischen Manifestationen, wie symptomatischer Kryoglobulinämie, Glomerulonephritis oder Vaskulitis, erscheint eine Therapie sinnvoll. Eine Langzeitremission, auch nach Ende einer zeitlich befristeten Interferon- Therapie, ist selten. Eine Dauerthera- pie mit Interferon mag erforderlich sein. Die Effektivität einer Kombina- tionstherapie mit Interferon und Ri- bavirin ist bisher nicht überprüft.
Die Mehrzahl der Experten be- fürwortet eine Behandlung der aku- ten Hepatitis C. Zeitpunkt und Dauer der Behandlung sind nicht wissen- schaftlich festgelegt. Patienten mit akuter Hepatitis C sollten informiert werden, daß sie in 15 Prozent eine Spontanheilung erleben, bis zu 85 Prozent das Risiko einer chronischen Hepatitis C besteht und daß die Ne- benwirkungen der Therapie signifi- kant sind. Die Entscheidung zur The- rapie soll individuell getroffen wer- den. Ideal wäre der Einschluß solcher Patienten in klinische Studien. Eine Kombinationstherapie ist bisher nicht evaluiert. Wegen der noch begrenzten Wirksamkeit und deutlichen Neben- wirkungen der Therapie muß eine sorgfältige Nutzen-/Risikoabwägung erfolgen. Vor allem Patienten mit gleichzeitig starkem Alkoholkonsum sowie aktivem intravenösen Drogen- abusus sollten nicht behandelt wer- den.
Unterschiedliche Behandlungskonzepte beachten
Bei unbehandelten Patienten, ist die Kombination von Interferon und Ribavirin bei fehlenden Kontra- indikationen heute die Therapie der Wahl. Die Dauer der Therapie hängt vom Genotyp und dem Level der Virämie ab. Patienten mit Genotyp 2 und 3 sollten unabhängig vom Level der Virämie für sechs Monate behan- delt werden, Patienten mit Genotyp 1 und einer Virämie unter zwei Mil- lionen Kopien/ml sollten sechs, Pati- enten mit Genotyp 1 und Virämie über zwei Millionen Kopien/ml soll- ten zwölf Monate behandelt werden.
Da fünf bis zehn Prozent der Patien- ten mit noch nachweisbarer Hepati- tis-C-RNA nach dreimonatiger The- rapie in den weiteren drei Monaten HCV-RNA verlieren und eine Hei- lung entwickeln, sollte die Entschei- dung über einen Therapieabbruch bei Non-Response erst nach sechs Monaten erfolgen.
Patienten mit Kontraindikatio- nen für Ribavirin sollten einer Inter- feron-Monotherapie zugeführt wer- den. 3 MU (drei Millionen Einheiten) rekombinantes Interferon alpha 2a oder 9 µg Konsensusinterferon soll- ten dreimal pro Woche subkutan für zwölf Monate verabreicht werden.
Bei HCV-RNA-Nachweis drei Mo- nate nach Therapiebeginn sollte die Therapie wegen fehlendem Erfolg abgebrochen werden. Bisher ist nicht erwiesen, daß höhere Inter- feron-Dosen, tägliche Administrati- on oder hohe Dosen für die Thera- pieinduktion die Langzeiterfolgsrate erhöhen.
Kontraindikationen für die medikamentöse Behandlung
Absolute Kontraindikationen für eine Therapie mit Interferon be- stehen bei: jetzigen oder zurücklie- genden Psychosen oder schweren Depressionen, Neutropenie oder Thrombopenie, Organtransplanta- tionen außer Leber, symptomati- schen Herzerkrankungen, dekom- Abbildung: Leberzirrhose auf dem Boden einer Hepatitis C
pensierter Zirrhose und unkontrol- lierten zerebralen Krampfanfällen.
Relative Kontraindikationen für eine Interferon-Therapie sind: unkon- trollierter Diabetes mellitus, Auto- immunerkrankungen und besonders Thyreoiditis.
Absolute Kontraindikationen für eine Ribavirin-Therapie bestehen bei:
terminaler Niereninsuffizienz, Anä- mie, Hämoglobinopathien, schweren Herzerkrankungen, Schwangerschaft und unzuverlässiger Kontrazeption.
Relative Kontraindikationen für Ribavirin sind: unkontrollierte arte- rielle Hypertension und hohes Alter.
Patienten mit Rückfall (Relapse) nach Interferon-Monotherapie ha- ben zwei Optionen: Die Behandlung mit der Kombination aus Interferon und Ribavirin für sechs Monate, falls keine Kontraindikationen für Riba- virin bestehen, oder die Behandlung mit einer hohen Dosis von Inter- feron (mehr als dreimal drei Millio- nen Einheiten pro Woche) für zwölf Monate. Bei beiden Optionen sollte die HCV-RNA nach drei Monaten bestimmt werden. Bei positivem Be- fund ist die Therapie abzubrechen.
Eine erneute Behandlung ist in ihrem Nutzen nicht erwiesen für Pa- tienten, die Therapieversager unter Interferon Mono- oder Kombina- tionstherapie sind.
Bei Patienten mit lebensbedroh- licher Zirrhose und hepatozellulä- rem Karzinom in Zirrhose (weniger als drei Knoten von jeweils nicht mehr als 3 cm Durchmesser) ist eine Lebertransplantation indiziert. Zir- rhosepatienten sollten für eine Le- bertransplantation evaluiert werden, falls sie Komplikationen der Zirrho- se entwickeln und die Lebenserwar- tung ohne Transplantation zwischen ein und zwei Jahren liegt. Dies schließt Patienten mit rekurrieren- dem oder therapierefraktärem As- zites, Child-Pugh-C-Zirrhose, unkon- trollierbarer gastrointestinaler Blu- tung nach medikamentöser, endosko- pischer und TIPSS-Therapie, schwe- rer Enzephalopathie und spontan bakterieller Peritonitis ein.
Patienten mit hepatozellulärem Karzinom in Zirrhose können für ei- ne Lebertransplantation berücksich- tigt werden, falls sie weniger als drei Knoten von 3 cm Durchmesser ha-
ben und falls keine extrahepatischen Manifestationen nachgewiesen wer- den unter Einschluß eines Tumor- einbruchs in das Pfortadersystem.
Nach Lebertransplantation ist die HCV-Re-Infektion konstant nachweisbar. Nach drei Jahren haben 50 Prozent der Patienten eine norma- le Organfunktion oder nur milde Lä- sionen, 45 Prozent der Patienten ent- wickeln eine chronische Hepatitis und fünf Prozent schwere Leberschä- den. Die Fünf-Jahres-Rate einer Le- berzirrhose auf dem Boden einer HCV-Re-Infektion nach Lebertrans- plantation beträgt zehn Prozent. Die Fünf- und Zehn-Jahres-Überlebens- raten in Europa für Lebertransplan-
tation nach Hepatitis C liegen bei 70 beziehungsweise 60 Prozent. Dies ist vergleichbar mit der von Patienten mit anderen, nicht malignen Lebe- rerkrankungen. Die Patienten sollen über das Risiko der Re-Infektion und die möglichen Konsequenzen für das Spenderorgan informiert werden.
Überwachung des Krankheitsverlaufs
Labortests sind ungeeignet, die Progression der Lebererkrankung verläßlich zu erfassen. Trotzdem soll- ten alle sechs Monate Transaminasen und Blutbild unter Einschluß der Thrombozyten untersucht werden. Eine Leberbiopsie ist erforderlich, um den Pro- greß der Fibrose und eine Zirrhoseentwicklung zu er- fassen. Patienten, bei denen wegen milder Lebererkran- kung zunächst auf eine The- rapie verzichtet wurde, soll- ten eine erneute Leberbiop- sie im Intervall von vier bis fünf Jahren erhalten.
Patienten mit normalen Transaminasen-Werten bei Erstbesuch sollten alle sechs Monate kontrolliert werden.
Eine Leberbiopsie bei Pati- enten mit wiederholt norma- len Transaminasen wird nicht allgemein empfohlen, obwohl 20 Prozent dieser Patienten histologisch eine signifikante Lebererkran- kung haben.
Bei Patienten mit ver- muteter oder nachgewiese- ner Leberzirrhose sollte ein Screening-Programm zur Erfassung eines Leberzell- karzinoms mittels Ultra- schall und Alpha-1-Feto- protein-Bestimmung erfol- gen, obwohl bisher eine Ko- sten-/Nutzenrelation für die- ses Screening-Programm nicht erwiesen ist.
Vor Beginn der Thera- pie sollten die Patienten eine Leberbiopsie sowie eine Be- stimmung des HCV-Geno- typs erhalten. Quantitative Tests für die Bestimmung Zukünftige Forschungsgebiete
Diagnostik
cSurrogat-Marker für die Leberfibrose cVerläßliche Marker für das Screening auf
hepatozelluläres Karzinom
cStandardisierung der HCV-Testung Natürlicher Verlauf der Hepatitis C cKenntnisse über den Langzeitverlauf
von Hepatitis-C-Patienten mit konstant normalen Transaminasen
cVoraussage der Leberfibrose
cVoraussage für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms
Virologie
cEntwicklung von In-vitro-Modellen, um die Replikation studieren zu können, und so die Effektivität neuer Arzneimittel zu evaluieren
cEntwicklung alternativer Tiermodelle, um neue antivirale Substanzen und prophylaktische sowie therapeutische Vakzinen zu erproben
Therapie
cEvaluation der Therapieeffizienz bei speziellen Patientengruppen:
a) akute Hepatitis
b) Patienten mit normalen Transaminasen
c) Patienten mit milder Erkrankung d) Patienten mit extrahepatischen
Syndromen
e) Patienten mit kompensierter Zirrhose f) Patienten, die auf eine jetzt verfügbare
Therapie nicht ansprechen
f) Nutzen einer Langzeittherapie bei Non-Respondern
g) Patienten mit HIV-Koinfektion
des HCV-RNA-Spiegels sind sinn- voll, um die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf eine Therapie abzu- schätzen und den Therapieerfolg vor allem bei Patienten mit Genotyp 1 zu verfolgen. Bei allen Patienten soll- te die Schilddrüsenfunktion getestet werden. Bei älteren Patienten und solchen mit Risikofaktoren sollte vor Therapiebeginn ein kardiovaskulärer Status erhoben werden. Wegen des möglichen Risikos einer teratoge- nen Nebenwirkung des Ribavirins sollten Frauen im gebährfähigen Al- ter vor Therapiebeginn einen negati- ven Schwangerschaftstest vorlegen.
Unter Therapie sollte ein kom- plettes Blutbild unter Einschluß der Thrombozyten regelmäßig durchge- führt werden. Dies sollte alle vier Wo- chen bei Patienten mit Ribavirin-The- rapie erfolgen, weil ein Abfall des Hä- moglobins von 30 bis 40 g/l beobachtet werden kann. Zusätzlich sollten alle drei bis sechs Monate und sechs Mo- nate nach Ende der Therapie Unter- suchungen der Schilddrüsenfunktion erfolgen. Ebenso muß der emotionale Status überprüft werden, um vor al- lem eine Depression auszuschließen, da Selbstmordversuche und erfolgrei- che Selbstmorde unter Therapie be- obachtet wurden. Männer und Frauen im entsprechenden Alter sollten unter und bis sechs Monate nach Therapie eine strikte Kontrazeption durch- führen.
Der Therapieerfolg unter Inter- feron-Monotherapie sollte durch Be- stimmung der HCV-RNA drei Mona- te nach Therapiebeginn kontrolliert werden. Sollte der Test positiv sein, ist ein Abbruch sinnvoll. Demgegenüber sollte der Therapieerfolg unter Kom- binationstherapie mit HCV-RNA- Test erst sechs Monate nach Thera- piebeginn bei Patienten mit Genotyp 1 und hoher Virämie erfolgen. Ist die HCV-RNA positiv wird die Therapie abgebrochen, ist sie negativ wird die Therapie um sechs Monate auf insge- samt zwölf Monate verlängert. Der Therapieerfolg bei Mono- oder Kom- binationstherapie sollte durch Be- stimmung der Transaminasen und der HCV-RNA kurz vor Therapieende kontrolliert werden. Der Langzeitthe- rapieerfolg, in den überwiegenden Fällen einer Heilung entsprechend, sollte durch Bestimmung der Trans-
aminasen und einer qualitativen Be- stimmung der HCV-RNA sechs Mo- nate nach Ende der Therapie kontrol- liert werden. Eine erneute Leberbiop- sie ist nicht notwendig, um den Thera- pieerfolg festzulegen. Patienten mit einer langanhaltenden virologischen Response sollten in größeren Abstän- den weiter beobachtet werden, da die Langzeiterfolgsrate bisher noch nicht vorausbestimmt werden kann.
Offene Fragen zur Behandlung und Prophylaxe
Die Hepatitis C stellt ein enor- mes Gesundheitsproblem weltweit jetzt und in Zukunft dar. Im Jahr 2010, wenn die Prävalenz neuer In- fektionen weitgehend zurückgegan- gen ist, werden immer noch zahlrei- che Patienten mit lange zurücklie- gender Infektion an einer Zirrhose oder einem hepatozellulären Karzi- nom erkranken. Die Behandlung all dieser Patienten wäre mit enormen Kosten verbunden.
Der Fortschritt auf dem Gebiet der HCV-Infektion war abhängig von der Unterstützung durch die pharma- zeutische Industrie, vor allem in der Ausbildung von behandelnden Ärz- ten und in der Evaluation neuer The- rapieformen durch große klinische Studien. Trotzdem werden die Ko- sten der jetzigen Kombinationsthera- pie als zu hoch erachtet. Auch müssen die Kosten der Therapieüberwa- chung berücksichtigt werden. Die Be- stimmung der HCV-RNA mit PCR ist der Goldstandard und wurde zum Therapiemonitoring empfohlen. Die Bestimmung des Hepatitis-C-Geno- typs und der quantitativen Virämie ist nützlich, aber teuer. Diese Tests müs- sen kostengünstiger und allgemein verfügbar werden. Kombinationen der etablierten mit anderen Arznei- mitteln werden wahrscheinlich die jetzt verfügbare Kombinationsthera- pie von Interferon und Ribavirin nicht wesentlich verbessern. Antisen- se Oligonukleotide, die sich gegen die Ribosomen-Bindungsstelle auf der - 5´nicht-translatierten Region des He- patitis-C-Virusgenoms richten, wer- den zur Zeit untersucht. Ein neuer Ansatz zur Behandlung der Hepatitis
C mit Ribosomen ist ebenfalls Ge- genstand der Forschung. Helicase- und Proteasen-Inhibitoren werden entwickelt, sind jedoch für klinische Studien noch nicht verfügbar.
Eine traditionelle prophylakti- sche Vakzine wird wahrscheinlich in absehbarer Zukunft nicht verfügbar sein. Selten induziert Hepatitis C eine effektive protektive Immunantwort.
Neutralisierende Antikörper sowie CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten werden bei natürlicher Infektion nur schwach stimuliert.
Die Schwierigkeiten für die Herstellung eines prophylaktischen Hepatitis-C-Impfstoffes können wie folgt zusammengefaßt werden:
c Nur der Mensch und Schim- pansen werden mit dem Hepatitis-C- Virus infiziert, bessere Tiermodelle sind erforderlich.
c HCV repliziert nur sehr schwach in vitro.
c Die viralen Hüllproteine E1/
E2 haben hohe Mutationsraten, ge- gen diese Hüllproteine gerichtete Antikörper können keine Langzeit- immunprotektion vermitteln.
Die Experten und Mitglieder der Konsensuskonferenz haben wesentli- che zukünftige Forschungsgebiete für den weiteren Fortschritt auf dem Ge- biet der Hepatitis C definiert (Textka- sten Zukünftige Forschungsgebiete).
Kombinationstherapie ist neuer Standard
Die Einführung der Kom- binationstherapie mit Interferon und Ribavirin sowie neue Erkenntnisse in der Diagnostik, Pathophysiologie, Epidemiologie und zum natürlichen Verlauf haben die Ergebnisse der er- sten Konsensuskonferenz in den USA weitgehend überholt. Deshalb war die Internationale Konsensus- konferenz zur Hepatitis C auf eu- ropäischem Boden, veranstaltet von der European Association for the Stu- dy of the Liver, unbedingt erforder- lich, nicht zuletzt auch, um die wichti- gen Fragen zur Hepatitis C bezogen auf die Besonderheiten in Europa zu klären. Diese Konsensuskonferenz gibt wesentliche Richtlinien für die Diagnostik, die Prophylaxe und die Übertragungswege an die Hand.
Auch werden noch bestehende Pro- blemfelder klar definiert. Die Diagno- stik und die Therapie dieser Erkran- kung sind noch zu teuer. 60 Prozent der Patienten können durch die ver- fügbaren Therapiemethoden nicht ge- heilt werden. Große Unsicherheit be- steht bei der Behandlung der Hepati- tis C im Kindesalter. Die Testverfah- ren, vor allem zum quantitativen He- patitis-C-RNA-Spiegel im Serum sind teuer und der Test des National Geno- mics Institute (NGI), welcher in den großen internationalen Studien ver- wendet wurde, kann nicht ganz mit den in Europa routinemäßig einge- setzten Tests der Firmen Chiron und Roche Diagnostics verglichen wer- den. In 40 Prozent der Fälle sind die Übertragungswege der Hepatitis C immer noch unklar.
Epidemiologie und Krankheitsverlauf
Die Epidemiologie der Hepatitis C in Deutschland ist weitgehend uner- forscht. Im Einzelfall kann die Ent- wicklung eines Leberzellkarzinoms noch nicht verläßlich vorausgesagt werden. Wahrscheinlich entwickelt etwa 25 Prozent der HCV-infizierten Patienten einen chronischen Verlauf mit Fortschreiten in Zirrhose und Karzinom. Trotzdem stellen aber heu- te Patienten mit Hepatitis-C-beding- ter Leberzirrhose die Hauptindikati- on einer Lebertransplantation in allen großen Zentren dar. Die Hepatitis C ist die häufigste Ursache für ein Le- berzellkarzinom in Deutschland, oft bei gleichzeitigem Alkoholkonsum.
Aber Alkohol alleine ist in Deutsch- land nicht mehr die Hauptursache für ein Leberzellkarzinom. Die akute He- patitis C nimmt in der Prävalenz ab, vor allem, da die Übertragung durch Blut- und Blutprodukte sehr unwahr- scheinlich geworden ist. Generell wird eine Therapie der akuten Hepatitis C mit Interferon empfohlen. Diese Pati- enten sollten Zentren für Studien zu- geführt werden, um die Therapiever- fahren zu standardisieren. Offensicht- lich ist die Chronifizierungsrate der sporadischen akuten Hepatitis gerin- ger als nach Übertragung durch Blut- und Blutprodukte, die ja bei 80 Pro- zent angegeben wird.
Ausblick
In den nächsten Jahren werden sicherlich weitere signifikante Fort- schritte erreicht werden. So konnte kürzlich ein Zellkultursystem ent- wickelt werden, mit dem die Repli- kation des Hepatitis-C-Virus stu- diert werden kann (Science 1999;
285: 110–113). Dies ist eine Voraus- setzung für die Testung neuer Medi- kamente, beispielsweise für die Hemmung der Helicase, Protease und Polymerase des Hepatitis-C-Vi- rus.
Eine weitere wichtige Entdek- kung der letzten Wochen ist die mo- lekulare Erklärung, warum Inter- feron bei einigen Patienten nicht wirkt (Science 1999; 285: 107-110).
Hier werden unter anderem einzelne Teile des Virus wie das E2-Hüllpro- tein dafür verantwortlich gemacht, daß die antiviralen Mechanismen des Interferons vom Virus selbst blockiert werden können.
In Zukunft müssen Verfahren entwickelt werden, die eine Re-In- fektion nach Lebertransplantation verhindern oder eine erfolgreiche Behandlung der Re-Infektion er- möglichen. Ganz dringend wird ein Durchbruch bei der Entwicklung ei- nes prophylaktischen Impfstoffes er- wartet. Hier werden aber ganz neue Wege der Impfstoffentwicklung zu gehen sein, wie dies auch die Proble- me der AIDS-Infektion aufgezeigt haben.
Prof. Dr. med. Michael Manns Zentrum Innere Medizin Abteilung Gastroenterologie und Hepatologie
Medizinische Hochschule Hannover 30623 Hannover
Die Vorstellung, daß belastende Lebensumstände und Streß die Ent- stehung von Brustkrebs begünstigen, ist mehrere hundert Jahre alt und of- fenbar immer noch aktuell. Bei einer Befragung im Süden Australiens An- fang der 90er Jahre gaben 40 Prozent der Teilnehmerinnen an, sie glaub- ten, Streß könne eine Ursache von Brustkrebs sein.
Eine Fall-Kontroll-Studie im Einzugsgebiet von drei Kliniken in Leeds mit 332 Teilnehmerinnen konnte diese Zusammenhänge je- doch nicht bestätigen. In dieser Un- tersuchung wurde die Mehrzahl der Frauen, bei denen ein verdächtiger Knoten in einer Brust festgestellt wurde, befragt, bevor die endgültige histologische Diagnose feststand.
Bei dem Interview wurden sie nach wichtigen Ereignissen und Schwie- rigkeiten innerhalb der vergangenen fünf Jahre vor der Diagnose gefragt, inklusive eigener Krankheiten und Erkrankungen von Familienmitglie- dern. Auch andere bekannte Risiko- faktoren für Brustkrebs, wie etwa ei- ne positive Familienanamnese, wur- den erhoben.
Bei der Auswertung der Inter- views zeigte sich, daß sich die Anga- ben über Schicksalsschläge, Streß und Gesundheitsbelastungen der 106 Frauen, bei denen ein Mamma- karzinom diagnostiziert wurde, nicht von denen der 226 Teilnehmerinnen mit benignen Gewebeveränderun- gen unterschieden. Ebenfalls keine Unterschiede zeigten sich, als die Antworten der 46 Frauen ausgewer- tet wurden, die bereits bei dem In- terview von ihrer Diagnose wußten oder die anderen Teilnehmerinnen gebeten wurden, die Diagnose vor- herzusagen. Daher können Ärzte, so schließen die Autoren, Brustkrebs- patientinnen mitteilen, daß Streß keine wichtige Ursache ihrer Er-
krankung ist. silk
Protheroe D et al.: Stressful life events and difficulties and onset of breast can- cer: a case-control-study. Br Med J 1999;
319: 1027–1030.
David Protheroe, Northern Hospital, Epping, Victoria, 3076 Australia.
Streß als Ursache von Brustkrebs
Consensus Panel
Jean-Pierre Benhamou (Paris, Chairman), Juan Rodes (Vice Chairman, Barcelona), Harvey Alter (Bethesda), Henry Bismuth (Pa- ris), Valeer Desmet (Leuven), Jaime Guardia (Barcelona), Jenny Heathcote (Toronto), An- na Lok (Ann Arbor), Willis C. Maddrey (Dal- las), Karl-Hermann Meyer zum Büschenfelde (Mainz), Luigi Pagliaro (Palermo), Gustav Paumgartner (München), Sheila Sherlock (London)
