eit der Entdeckung des Hepa- titis-C-Virus 1989 als wichtig- ster Erreger der Non-A-non-B- Posttransfusionshepatitis ist die Zahl der transfusionsassoziierten Neuin- fektionen durch konsequente Elimi- nation HCV-positiver Blutprodukte in den USA von 180 000/Jahr Mitte der achtziger Jahre auf 28 000/Jahr Mitte der neunziger Jahre zurückgegangen (3). Nachdem heute die Neuinfektion durch Bluttransfusion nur noch einen untergeordneten Stellenwert besitzt, beschränken sich die verbleibenden Infektionsquellen im wesentlichen auf intravenösen Drogenmißbrauch und die sogenannte community acquired oder auch sporadische Hepatitis C.
Eine Impfung gegen Hepatitis C ist derzeit nicht verfügbar und man muß damit rechnen, daß die Zahl der Neuinfektionen noch für längere Zeit nicht wesentlich gesenkt werden kann.
Die Primärinfektion mit HCV verläuft in zirka 75 Prozent der Fälle inappa- rent und die Mehrzahl der Infizierten
gelangt erst nach Jahren im Stadium der chronischen Hepatitis C in ärztli- che Behandlung. Die Patienten mit akuter, symptomatisch verlaufender Hepatitis C dagegen suchen aufgrund der Krankheitssymptome wie Müdig- keit, Oberbauchschmerzen und/oder Ikterus frühzeitig ärztliche Hilfe.
Diagnose einer akuten Hepatitis C
Zur Diagnose einer akuten Hepa- titis C existiert kein eindeutiger sero- logischer Marker. Der Nachweis für
die akute Infektion ist nur durch eine dokumentierte Serokonversion zu an- ti-HCV-Antikörpern oder dem isolier- ten Nachweis von HCV-RNA noch ohne anti-HCV-Antikörper möglich.
Postinfektionsverlauf
Große Studien an Patienten mit posttransfusioneller Hepatitis C er- gaben eine Chronifizierungsrate von bis zu 85 Prozent (2, 3, 6). Es muß al- lerdings beachtet werden, daß in die- sen Studien auch das Gros der asym- ptomatischen Patienten eingeschlos- sen war.
Im Vergleich mit den Untersu- chungen an posttransfusionell infi- zierten Patienten zeigte sich je nach Infektionsmodus und Virusmenge bei symptomatisch erkrankten Pati- enten eine ähnliche Inkubationsperi- ode von ein bis acht Wochen bis zum Auftreten von HCV-RNA im Serum.
Die Werte der Transaminasen stie- A-3103
M E D I Z I N KURZBERICHT
Deutsches Ärzteblatt 96,Heft 48, 3. Dezember 1999 (39)
Akute Hepatitis C
J. Tilman Gerlach
1, 2, Helmut M. Diepolder
1, 2, Maria-Christina Jung
1, 2,
Norbert H. Grüner
2, Reinhart Zachoval
1, Carl-Albrecht Schirren
1, 2, Robert Hoffmann
1, 2, Winfried W. Schraut
2, Martin Waechtler
3, Dieter Eichenlaub
3, Gerd R. Pape
1, 2Seit dem Rückgang der transfusionsassoziierten Hepatitis C aufgrund regelmäßiger Tests aller Blutprodukte stellen der intravenöse Drogenmißbrauch und die sporadische Infekti- on die häufigsten Infektionsquellen mit dem Hepatitis-C-Vi- rus dar. Wir haben den natürlichen Verlauf der sympto- matischen akuten Hepatitis C an 38 Patienten untersucht.
Die Diagnose der akuten Hepatitis C beruhte auf dem Vor- liegen einer Serokonversion zu anti-HCV und dem klini- schen Verlauf. Im Gegensatz zur transfusionsbedingten He- patitis erfolgte bei der symptomatischen akuten Hepatitis C bei mehr als 50 Prozent der Patienten innerhalb von zehn
Wochen nach dem Beginn der Er- krankung eine spontane und dauer-
hafte Viruselimination. Etwa 73 Prozent der Patienten mit chronischem Verlauf sprachen auf die antivirale Therapie an. Angesichts des hohen Prozentsatzes spontaner Viruseli- minationen könnte die antivirale Soforttherapie im Gegen- satz zu einem um 12 Wochen verzögerten Therapiebeginn mit Interferon aplus Ribavirin zu einer unnötigen Behand- lung von über 50 Prozent dieser Patienten führen.
Schlüsselwörter: Akute Hepatitis C, natürlicher Verlauf, Interferon, Viruselimination
ZUSAMMENFASSUNG
Acute Hepatitis C
After the decline of transfusion associated hepatitis C, the main cause of acute hepatitis C (aHCV) today is intra- venous drug abuse and community acquired sporadic infec- tion. We studied the natural course of 38 patients present- ing with symptomatic aHCV. Diagnosis was based on the history of acute hepatitis and seroconversion to anti-HCV.
Symptomatic acute hepatitis C in contrast to transfusion associated infection took a selflimited course in more than 50 per cent of patients within ten weeks after onset of dis-
ease. Approximately 73 per cent of patients with evolving chronic hepatitis responded to
antiviral therapy. Instead of immediate antiviral treatment of patients that spontaneously clear the viral infection in more than 50 per cent a delayed start of combination thera- py with interferon a and ribavirin 12 weeks after onset of disease in those who fail to clear infection seems to be more appropriate.
Key words: Acute hepatitis C, natural course, interferon, viral clearance
SUMMARY
S
1II. Medizinische Klinik (Kommissarischer Lei- ter: Prof. Dr. med. Peter Schwandt) der Lud- wig-Maximilians-Universität, München
2Institut für Immunologie (Vorstand: Prof. Dr.
med. Gert Riethmüller) der Ludwig-Maximi- lians-Universität, München
3 IV. Medizinische Abteilung (Chefarzt: Prof.
Dr. med. Dieter Eichenlaub) des Krankenhauses München-Schwabing
gen erst nach sechs bis zwölf Wochen an. Anti-HCV-Antikörper waren et- wa acht Wochen nach der Infektion nachweisbar. Bei zirka 50 Prozent der akut infizierten Patienten fanden sich beim Auftreten von Symptomen bereits HCV-spezifische Antikörper mittels ELISA der zweiten Genera- tion (6).
Therapie der akuten Hepatitis C mit Interferon aa
Die meisten Studien zur Inter- feron-Therapie der akuten Hepatitis C wurden ebenfalls an Patienten mit posttransfusioneller akuter Hepati- tis C durchgeführt. Sie zeigten ins- gesamt einen signifikanten Vorteil der Interferon-Therapie in der aku-
ten Phase der Hepatitis C (4, 9). Die posttransfusionelle akute Hepatitis C macht heute nur noch einen gerin- gen Anteil (kleiner als fünf Prozent) an den HCV-Neuinfektionen aus.
Bei Vorliegen einer akuten Hepatitis suchen hauptsächlich Patienten mit symptomatischer Erkrankung, wie zum Beispiel Ikterus und Ober- bauchschmerzen, den Arzt auf. Bei diesem veränderten Patientenkol- lektiv mit symptomatischer akuter HCV-Infektion stellt sich die Frage nach der Therapie und dem geeigneten Therapiezeitpunkt. Stu- dien zum natürlichen Verlauf der nicht transfusionellen Hepatitis C liegen bisher lediglich als retrospek- tive Analysen vor (1), bei denen noch nicht die heute verfügbaren diagnostischen Standards eingesetzt werden konnten.
Eine genaue Kenntnis des natürlichen Verlaufs der symptoma- tischen akuten Hepatitis C, wie sie sich heute dem Kliniker präsentiert, ist jedoch entscheidend für eine ra- tionale und kosteneffiziente Be- handlung dieser Patientengruppe.
An unserer Klinik wurden im Rah- men einer prospektiven Studie zum natürlichen Verlauf der akuten He- patitis C in Zusammenarbeit mit dem Krankenhaus Schwabing 38 Pa- tienten mit symptomatischer akuter Hepatitis C untersucht.
Klinisches
Erscheinungsbild
Alle eingeschlossenen Patienten (w/m 22/16) wurden mit akut aufge- tretenen Transaminasen-Erhöhun- gen mit und ohne Ikterus sowie un- spezifischen Beschwerden wie Mü- digkeit, Oberbauchschmerzen und Übelkeit mit Erbrechen stationär aufgenommen (Tabelle).
Die Diagnose der akuten HCV- Infektion basierte auf einer Er- höhung der Transaminasen auf min- destens das Zwanzigfache der Norm, einer Serokonversion von anti-HCV- negativ zu -positiv und dem Nach- weis von HCV-RNA sowie dem Aus- schluß anderer Ursachen für eine Hepatitis. Die Serokonversion konn- te bei 25 Patienten dokumentiert werden und umfaßte entweder das Auftreten HCV-spezifischer Anti- körper im ELISA oder die Kon- version zu anti-HCV-core-positiv im Immunoblot. Bei allen Patienten war mindestens in der ersten Serumpro- be HCV-RNA nachweisbar. Anam- nestisch wurde, sofern vorhanden, die wahrscheinlichste Infektions- quelle in den vorausgegangenen sechs Monaten erfragt (beispielswei- se neuer intravenöser Drogenkon- sum, medizinische Eingriffe und an- deres). Während alle Patienten hohe Transaminasen (Mittelwert 820U/l) aufwiesen, präsentierten sich nur 61 Prozent der Patienten mit Ikterus (Mittelwert 5,6 mg/dl).
Ein Abfall des Quickwertes fand sich nur in seltenen Einzelfäl- len. Ein akutes Leberversagen wur- de bei keinem Patienten beobachtet.
Wir verfolgten den klinischen Ver- A-3104
M E D I Z I N KURZBERICHT
(40) Deutsches Ärzteblatt 96,Heft 48, 3. Dezember 1999 Tabelle
Klinische, biochemische und virologische Patientendaten
Chronifizierende spontan selbstlimitierte
aHCV aHCV
Genotyp n. Simmonds (%)
1a 24 10
1b 53 35
3 18 15
4 5 5
unbekannt – 35
Infektionsquelle bzw.
Risikofaktor (%)
unbekannt 22 35
iv-Drogenmißbrauch 22 30
medizinische Behandlung 33 35
sexuell 11 –
parenteral 6 –
beruflich 6 –
Geschlechterverhältnis (%)
weiblich/männlich 39/61 75/25
Zeit bis zur Transaminasen- normalisierung
(Mittelwert in Monaten) – 2,52
ALT max (Mittelwert in U/l) 708 920
Bilirubin max
(Mittelwert in mg/dl) 5,1 6,1
aHCV = akute Hepatitis-C-Virusinfektion ALT = Alanin-Amino-Transferase
lauf bis zu 41 Monate (Mittelwert 16 Monate) unter Kontrolle der Trans- aminasen, des Bilirubins und der HCV-spezifischen Serummarker.
Bei 53 Prozent (n = 20) der Pati- enten kam es durchschnittlich inner- halb von zehn Wochen nach sympto- matischem Erkrankungsbeginn zu einer spontanen Normalisierung der Serumtransaminasen (Bereich 4 bis 24 Wochen) und einer nicht mehr nachweisbaren HCV-RNA im Se- rum (Bereich 4 bis 20 Wochen; Gra- fik A). Nach mehr als 20 Wochen fand sich bei keinem Patienten mehr eine spontane Ausheilung.
Bei 18 Patienten, die erhöhte Transaminasen bei gleichzeitigem Nachweis von HCV-RNA aufwie- sen, nahm die Infektion einen chro- nischen Verlauf; elf Patienten wur- den mit dreimal 5 bis 6 Millionen IE Interferon a pro Woche oder mit ei- ner Kombination aus Interferon a plus Ribavirin über sechs bis zwölf Monate therapiert.
Bislang konnte bei fünf Patien- ten eine dauerhafte (länger als sechs Monate nach Therapieende) Virus- elimination erreicht werden (Grafik B), während bei einem Patienten kein Ansprechen auf die Therapie zu verzeichnen war. Ein Patient zeigte nur eine passagere Viruselimination, und eine Patientin brach die Thera- pie erfolglos ab. Drei weitere Patien- ten befinden sich in Therapie und zeigen bislang ein biochemisches An- sprechen.
Nach wie vor muß von einer großen Anzahl inapparent verlau- fender HCV-Primärinfektionen aus- gegangen werden, die nach dem der- zeitigen Kenntnisstand zu einem ho- hen Prozentsatz einen chronischen Verlauf nehmen. Üblicherweise wer- den diese chronisch erkrankten Pati- enten nach Monaten bis Jahren bei Routinekontrollen aufgrund erhöh- ter Werte der Serumtransaminasen diagnostiziert und schließlich thera- piert.
Die Chance einer Viruselimina- tion während der Therapie beträgt im chronischen Stadium in Abhän- gigkeit vom Alter des Patienten, Ge- notyp des Virus, der Virusmenge im Blut, der Dauer der Erkrankung und Art der Behandlung im Mittel 40 Prozent. Richtlinien für die Behand-
lung der akuten Hepatitis C favori- sieren bisher eine frühzeitige antivi- rale Therapie. Die Behandlung von Patienten mit akuter, überwiegend transfusionsassoziierter Hepatitis C in den ersten sechs Monaten nach In- fektion sprach mit einer Virus- elimination von 34 Prozent gegen- über einer spontanen Ausheilungs- rate von zehn Prozent gut an. Be- merkenswerter Weise konnten wir in dem hier vorgestellten Patientenkol- lektiv von Patienten mit nicht trans- fusionsassoziierter symptomatischer
akuter Hepatitis C in 53 Prozent eine Spontanelimination des Virus nach- weisen.
Ähnlich hohe spontane Elimi- nationsraten (57 Prozent und 59 Pro- zent) wurden in neueren Studien an- derer Arbeitsgruppen an kleineren Patientenkollektiven, bestehend aus 17 und 21 Patienten, mit symptoma- tischer akuter Hepatitis C gefunden (5, 8, 11).
Der wesentliche Unterschied zu den früheren Studien besteht im kli- nischen Erscheinungsbild, nämlich der symptomatischen Erkrankung, während in anderen Studien meist inapparente Infektionen untersucht wurden. Nachdem in dem vorgestell- ten Kollektiv 19 von 20 Patienten mit selbstlimitierter Infektion bereits nach vier Monaten normale Trans- aminasen bei negativer HCV-RNA
aufwiesen, wurde bei Patienten mit konstant erhöhten Transaminasen und positiver HCV-RNA ab dem vierten Monat nach Erkrankungsbe- ginn eine antivirale Therapie emp- fohlen.
Die präliminären Behandlungs- ergebnisse weisen auf ein sehr gutes Primäransprechen hin (neun von elf Patienten). Unter Berücksichtigung der neuesten Erkenntnisse zur The- rapie der chronischen Hepatitis C mit Therapieschemata bestehend aus IFN/Ribavirin (7, 10) sollte der Pro-
zentsatz der erfolgreich therapierten Patienten mit dauerhafter Viruseli- mination nach akuter Hepatitis C ebenso hoch liegen. Prospektive kon- trollierte Studien mit entsprechen- den Kombinationstherapien müssen zeigen, ob das Konzept einer Be- handlung von ausschließlich chro- nisch verlaufender symptomatischer akuter Hepatitis C drei bis vier Mo- nate nach Erkrankungsbeginn einer Soforttherapie aller Patienten mit diesem Krankheitsbild überlegen ist.
In der Gruppe der akut symptoma- tisch erkrankten Patienten würde die Therapie aller ein unnötiges, teures und nebenwirkungsreiches Vorgehen bei über fünfzig Prozent dieser Pati- enten bedeuten.
Dagegen gilt für die posttrans- fusionelle und für die asymptomati- sche Form der akuten Hepatitis C A-3105
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Deutsches Ärzteblatt 96,Heft 48, 3. Dezember 1999 (41) 600
500 400 300 200 100 0
1 000 800 600 400 200 0
Alanin-Amino-Transferase Alanin-Amino-Transferase
HCV-RNA HCV-RNA
0 2 4 6 8 10 12 14 0 2 4 6 8 10 12 14
A B
Interferon α
Monate nach Erkrankungsbeginn Monate nach Erkrankungsbeginn
Grafik
Grafik (A) Verlauf einer akuten selbstlimitierten Hepatitis C mit raschem Abfall der Serumtransaminasen und dauerhaftem Verlust der HCV-RNA. (B) Akute Hepatitis C mit chronifizierendem Verlauf und Wiederanstieg der Serumtransaminasen nach drei Monaten Krankheitsverlauf. Rascher und dauerhafter RNA-Verlust nach Beginn einer Interferontherapie.
die in den Konsensuskonferenzen empfohlene Soforttherapie. Zukünf- tige Untersuchungen sollten im In- teresse der Patienten zu einem diffe- renzierten therapeutischen Vorge- hen bei Patienten mit akuter Hepati- tis C führen.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1999; 96: A-3103–3106 [Heft 48]
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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Gerd R. Pape Medizinische Klinik II Klinikum Großhadern
Ludwig-Maximilians-Universität Marchioninistraße 15
81366 München A-3106
M E D I Z I N KURZBERICHT/FÜR SIE REFERIERT
(42) Deutsches Ärzteblatt 96,Heft 48, 3. Dezember 1999
Eine nordamerikanische Multi- centerstudie untersuchte randomisiert- kontrolliert den Nutzen einer frühen Revaskularisation für Patienten mit Myokardinfarkt, der durch einen kar- diogenen Schock kompliziert wurde.
302 Patienten wurden in die Studie ein- gebracht, 152 Patienten wurden entwe- der mittels Notfall-Koronarangiopla- stie oder Notfall-Bypassoperation re- vaskularisiert, 150 Patienten erhielten eine konservative Therapie einschließ- lich systemischer Thrombolyse. Bei beiden Gruppen wurden zusätzlich Ka- techolamine sowie die intraaortale Bal- lonpumpe zur Kreislaufstabilisierung eingesetzt. Nach 30 Tagen zeigte sich nur ein statistischer Trend zugunsten
der revaskularisierten Patienten (Mor- talität 46,7 versus 56 Prozent). Erst nach sechs Monaten war in der revas- kularisierten Gruppe mit 50,3 Prozent versus der konservativen Gruppe mit 63,1 Prozent die Mortalität signifikant gesenkt. Aufgrund dieser Ergebnisse empfehlen die Autoren, bei Patienten mit akutem Herzinfarkt und kardioge- nem Schock frühzeitig eine Revaskula- risierung einzusetzen. acc Hochmann JS et al.: Early revasculariza- tion in acute myocardial infarction compli- cated by cardiogenic shock. N Eng J Med 1999; 341: 625–634.
Dr. Hochmann, St. Luke’s-Roosevelt Hos- pital Center, 1111 Amsterdam Ave., New York, NY 10025, USA.
Revaskularisation bei Myokardinfarkt
Während die Mechanismen der häufigeren obstruktiven Schlafapnoe mit konsekutiver pulmonal-arterieller Hypertonie und Rechtsherzinsuffizi- enz weitgehend erforscht sind, ist über die Ursache der weitaus selteneren zentralen Schlafapnoe wenig bekannt.
Sie tritt meist bei Patienten mit Herzin- suffizienz auf und wird auf eine Störung des Atemantriebs zurückgeführt. Un- tersuchungen im Schlaflabor bei Pati- enten mit Herzinsuffizienz zeigten, daß bei den Patienten mit zentraler Schlaf- apnoe eine erhöhte Sensitivität für CO2 besteht (nachweisbar durch gesteiger- tes Atemminutenvolumen in Antwort auf CO2-Abfall im Blut). Dies führt zu einem übersteigerten Rückkopplungs-
mechanismus: Die bei Tage sinnvol- le Sensitivitätssteigerung gegenüber schwankenden CO2-Spiegeln bei Herz- insuffizienz führt während des Schlafs, wenn normalerweise stärkere Schwan- kungen im CO2-Spiegel toleriert wer- den sollten, zu einer überschießenden Gegenregulation. Dann werden stei- gende CO2-Spiegel mit Hyperventilati- on beantwortet und der daraufhin ein- tretende starke CO2-Abfall mit lang- anhaltenden Apnoe-Phasen. acc Javaheri S: A mechanism of central sleep apnea in patients with heart failure. N Eng J Med 1999; 341: 949–954.
Dr. Javaheri, Pulmonary Section, VA Medical Center, 3200 Vine Street, Cincin- nati, OH 45220, USA.
Schlafapnoe bei Herzinsuffizienz
Die Autoren berichten über eine randomisierte Doppelblindstudie an 120 Patienten mit florider Colitis ul- cerosa, bei denen entweder der E.-coli- Stamm Nissle 1917 (Mutaflor) oder dreimal 800 mg 5-ASA (Asacol) zum Einsatz kamen. Alle Patienten beka- men zunächst eine Woche lang oral dreimal 80 mg Gentamycin. Unter Me- salazin konnte in 75 Prozent eine Re- mission erreicht werden, unter Mu- taflor in 68 Prozent. Eine Remission war im Durchschnitt nach 44 Tagen zu erzielen. Die Rezidivrate lag unter 5-
ASA bei 73 Prozent, in der Mutaflor- gruppe bei 67 Prozent. Die Remissions- dauer lag bei 204 beziehungsweise 221 Tagen. Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß die Gabe nicht pathogener Kolibakterien in etwa den gleichen Ef- fekt zeigt wie die Gabe von 5-ASA. w Rembacken BJ, Snelling AM, Hawkey PM et al.: Non-pathogenic Escherichia co- li versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: a randomized trial. Lan- cet 1999; 354: 635–639.
Centre for Digestive Diseases, The Gen- eral Infirmary at Leeds, Great Shore Street, Leeds LS1 3EX, United Kingdom.
