Hepatitis C im Aargau: Ein Überblick

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Hepatitis C im Kanton Aargau – ein Überblick

Aarau, 11.04.2019 Andrea Bregenzer

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Epidemiologie – Hepatitis C

• HCV-Seroprävalenz in der Schweiz:

Allgemeinbevölkerung 0,7% (Zahnd et al. 2017)

Orale Opioidsubstitutionsbehandung 26-48% (Cominetti et al. 2015)

Heroingestützte Behandlung 60-80% (Cominetti et al. 2015)

• 22’000-27’000 Opiodabhängige in der Schweiz (BAG):

 18’000 in Methadon/Buprenorphin-Programmen

 1’600 in Heroin-Programmen

• Zeitpunkt HCV-Infektion: durchschnittlich innerhalb der ersten 2 Jahre nach Beginn des i.v.-Drogenkonsums (1. IDU = Surrogat für Ansteckungszeitpunkt)

• In 60% Substitutionsbehandlung durch Hausarzt

• Anteil OST-Patienten mit fortgesetztem i.v.-Drogenkonsum: ~27%

(SMW 2017;147:w14543)

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• 25% Spontane Clearance (negative HCV-RNA nach 4-6 Monaten bestätigen!)

→ in 75% Chronische Hepatitis C (HCV-RNA-Persistenz >6 Monate)

• Chronische Hepatitis C = «silent killer» (häufig lange asymptomatisch, aber …)

 ~20% innerhalb von 20 Jahren Leberzirrhose

 Bei Leberzirrhose: jährlich 1-5% HCC; jährlich 3-6% hepatische Dekompensation

 Im Folgejahr nach Dekompensation: 15-20% Mortalität

• 2017: Fall der Limitatio → DAA-Therapie unabhängig von Leberfibrosegrad und Genotyp von der Krankenkasse vergütet (weiterhin Verschreiber-Limitatio)

• Aktuelle HCV-Therapie = IFN- und i.d.R. auch RBV-frei, pangenotypisch wirksam, praktisch keine Nebenwirkungen, >95% Therapieerfolg

 A) 12 Wo 1x tgl. 1 Tbl. nahrungsunabhängig (Epclusa® (Sofosbuvir/Velpatasvir))

 B) 8 Wo 1x tgl. 3 Tbl. mit Nahrung (Maviret® (Glecaprevir/Pibrentasvir))

(Bedingung für 8 Wo: keine Zirrhose; Gt3 darf nicht vorbehandelt sein)

Hintergrund – Hepatitis C (1/2)

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• Durchgemachte Hepatitis C → keine bleibende Immunität

 sowohl nach spontaner Clearance (80% Chance auf erneute spontane Clearance) als auch nach erfolgreicher Therapie Reinfektionen möglich

 Bei Therapieende + SVR-Kontrolle thematisieren (Sekundärprävention)

 HCV-AK-Test bleibt i.d.R. lebenslang positiv → bei Frage nach Reinfektion HCV-RNA bestimmen! (Patient instruieren!)

Hintergrund – Hepatitis C (2/2)

• Unverändert Impfung gegen Hepatitis A und B, nicht aber gegen Hepatitis C möglich (bzgl. Impfstoffen zur Primär- und Sekundärprävention wird weiterhin geforscht) (Hoffmann, Suchtmedizin 2019)

• Bei Zirrhose bleibt das HCC-Risiko auch nach erfolgreicher Therapie erhöht

→ weiterhin 6monatlich HCC-Screening (Abdomen-Sono ± AFP) nötig

[Ösophagusvarizen-Screening bei kompensierter Zirrhose, Tc >150 G/l und

Fibroscan-Wert <20 kPa verzichtbar] (SASL-SSI Expert Opinion Statement, 08/2018)

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Epclusa®

Sofosbuvir Velpatasvir

Maviret®

Glecaprevir Pibrentasvir Einnahme 1x tgl. 1 Tbl.;

nahrungsunabhängig

1x tgl. 3 Tbl.;

mit der Nahrung Keine Zirrhose,

therapienaiv

12 Wochen 8 Wochen

Preis (pro Therapie) 30’952.20 CHF 30’706.20 CHF Nebenwirkungen Kopfschmerzen (29%)

Müdigkeit (21%) Übelkeit (13%)

Kopfschmerzen (13%)

Erschöpfung/Fatigue (11%) Übelkeit (8%)

SVR (keine Zirrhose) Gt1:

Gt2:

Gt3:

Gt4

98% (251/255) 100% (93/93) 97% (191/196) 100% (89/89)

99% (350/353) 98% (140/143)

95% (149/157) (naiv) 94% (43/46)

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Epclusa®

Sofosbuvir Velpatasvir

Maviret®

Glecaprevir Pibrentasvir

Einnahme 1x tgl. 1 Tbl.;

nahrungsunabhängig

1x tgl. 3 Tbl.;

mit der Nahrung Keine Zirrhose, therapienaiv 12 Wochen 8 Wochen

Preis (pro Therapie) 30’952.20 CHF 30’706.20 CHF Komp. Zirrhose, therapienaiv 12 Wo 12 Wo

Gt1,2,4,5,6; Vortherapie mit Peg- IFN/RBV±SOF oder SOF+RBV

±Zirrhose: 12 Wo -Zirrhose: 8 Wo +Zirrhose: 12 Wo Gt3; Vortherapie mit Peg-

IFN/RBV±SOF oder SOF+RBV

±Zirrhose: 12 Wo ±Zirrhose: 16 Wo Dekomp. Zirrhose 12 Wo + RBV Kontraindiziert

12 Wo unabhängig von Gt, Zirrhose + Vorther.

8 / 12 / 16 Wo je nach Gt, Zirrhose + Vorther.

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Argumente für eine Hepatitis C-Therapie

• Individueller Nutzen:

Vermeidung von Leberzirrhose, Dekompensation, HCC, extrahepatischen Manifestationen sowie Befreiung vom Stigma, ansteckend zu sein

• Gesellschaftlicher Nutzen: Vermeidung weiterer Ansteckungen

→ i.v.-Drogenkonsumierende = Hauptquelle neuer HCV-Infektionen

→ «Treatment as prevention (TasP)-Effekt» in dieser Population am grössten

• Ziel der WHO und der Schweizer Hepatitis Strategie:

bis 2030 Elimination der Hepatitis C (80% HCV-Treatment-Uptake nötig)

• Kosteneffizienz (Blach et al. SMW 2019)

• Kostenübernahme durch die Krankenkasse

(seit 2017 unabhängig von Leberfibrosegrad und Genotyp)

• BAG-Richtlinie «Hepatitis C bei Drogenkonsumierenden» (14.3.2019)

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Mögliche Argumente gegen ein HCV-Screening bzw.

eine Hepatitis C-Therapie

• «Nie i.v.-Drogenkonsum → kein Risiko → kein HCV-Screening nötig»

→ HCV-Übertragung nicht nur via Nadeln und Spritzen, sondern auch über Löffel, Wasser und Filter sowie Inhalationsröhrchen (intranasaler Konsum) möglich

• «Der Patient hat aufgrund seines langjährigen i.v.-Drogenkonsums sehr schlechte Venen.»

→ HIV/HCV-AK-Test und HCV-RNA auch mit Kapillarblut vom Finger möglich

• «Der Patient hat Angst vor der Leberbiopsie»

→ keine Leberbiopsie vor HCV-Therapie nötig

→ Nicht-invasive Alternativen zur Bestimmung des Leberfibrosegrades:

z.B. Fibroscan^® (Zentrum, mobile Geräte) und APRI-Score (beim HA möglich)

• «Aber der HCV-Genotyp kann nicht kapillär bestimmt werden.»

→ Genotypisierung bei Einsatz pangenotypischer DAA verzichtbar

(9)

APRI (AST to platelet ratio index)

Beispiel: (Link zur online-Berechnung Labor Limbach)

AST 90 U/L, obere Norm von AST 45 U/L, Thrombozyten 120 G/L

→ AST-Erhöhung = 90 / 45 = 2 → APRI = (2/120) x 100 = 1,67 Interpretation:

𝐴𝑃𝑅𝐼 =

𝐴𝑆𝑇 𝑜𝑏𝑒𝑟𝑒 𝑁𝑜𝑟𝑚 𝑣𝑜𝑛 𝐴𝑆𝑇

𝑇ℎ𝑟𝑜𝑚𝑏𝑜𝑧𝑦𝑡𝑒𝑛 (𝐺 𝐿 )

x 100

<0,5 Fibrose (≥F2) praktisch ausgeschlossen NPV: 80% bei 40% Prävalenz

<1,0 Zirrhose (F4) praktisch ausgeschlossen NPV: 94% bei 15% Prävalenz

>1,5 Fibrose (≥F2) sehr wahrscheinlich PPV: 70% bei 40% Prävalenz

>2,0 Zirrhose (F4) sehr wahrscheinlich PPV: 50% bei 15% Prävalenz (Hepatology 2007;46:912; Hepatology 2003;38:518)

(10)

Fibrosegrad-Verteilung gemäss Fibroscan

^®

bei HCV-Ersttherapie im jeweiligen Kalenderjahr

F4 (Zirrhose) >12,5 kPa F3 (Schwere

Fibrose)

>9,5 kPa und

≤12,5 kPa F2 (Signifkante

Fibrose)

>7,0 kPa und

≤9,5 kPa F0-1 (Keine/milde

Fibrose)

≤7,0 kPa

(n=189, SAMMSU-Kohorte)

≥F2 (Signifikante Fibrose):

100% (2015) → ~30% (2018) F4 (Zirrhose):

>50% (2015) → ~15% (2018)

(Suchtmedizin 2019; 21(2): 75-90)

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Mögliche Argumente gegen ein HCV-Screening bzw.

eine Hepatitis C-Therapie

• «Es ist zwar seit Jahren eine Hepatitis C bekannt, die Transaminasen sind aber immer normal gewesen → keine Therapie nötig»

→ normale Transaminasen schliessen eine Leberzirrhose nicht aus

• «Der Patient hat eine Chronische Hepatitis C und ist bereits einmal beim Spezialisten abgeklärt worden, wurde damals aber nicht behandelt.»

→ bis 2017 wurde die HCV-Therapie mit den neuen DAA (Direct-acting antivirals) nur bei fortgeschrittenen Leberfibrosestadien (≥F2, Fibroscan ≥7,5 kPa) von der Krankenkasse übernommen → Patient nochmals zuweisen

• «Patient beim Spezialisten nun schon zum 3. Mal nicht erschienen

→ wird nicht mehr aufgeboten»

→ Möglichkeit einer HCV-Therapie am Ort der Drogensubstitution (Heroinprogramm, Hausarzt/Apotheke)

→ unabhängig vom Leberfibrosegrad sollten alle Patienten mit Chronischer Hepatitis C behandelt werden

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Mögliche Argumente gegen ein HCV-Screening bzw.

eine Hepatitis C-Therapie

• «Adhärenz und Therapieerfolg sind bei Drogenkonsumierenden schlechter.»

→ bessere Verträglichkeit + kürzere Therapiedauer (8-12 statt 24-48 Wo) → Adhärenzprobleme + vorzzeitige Therapieabbrüche seltener

(13)

Anteil der IFN-basierten und IFN-freien HCV-Therapien mit vorzeitigem Therapieabbruch bzw. Adhärenzproblemen in der SAMMSU-Kohorte

(Suchtmedizin 2019; 21(2): 75-90)

18%

0% 9%

2%

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Mögliche Argumente gegen ein HCV-Screening bzw.

eine Hepatitis C-Therapie

• «Adhärenz und Therapieerfolg sind bei Drogenkonsumierenden schlechter.»

→ bessere Verträglichkeit + kürzere Therapiedauer (8-12 statt 24-48 Wo) → Adhärenzprobleme + vorzzeitige Therapieabbrüche seltener

→ Drogensubstitutionsprogramme = ideales Setting für DOT (directly observed therapy, d.h. Medikamenteneinnahme unter Aufsicht)

→ SIMPLIFY-Studie (Ecplusa, aktiver IDU): schlechte Adhärenz (<90%, bei 1/3)

→ Therapieerfolg nicht schlechter (ITT-SVR 94% vs. 94%) (Cunningham et al. 2018)

→ fortgesetzter Drogen- und Alkoholkonsum sowie Obdachlosigkeit per se = keine Kontraindikation

→ Deutsches HepC-Register: geringere ITT-SVR-Rate bei OST-Patienten (85% vs. 91%) durch höheres Loss-to-Follow-up zwischen Therapieende und SVR erklärt (10% versus 4%) → Per-protocol-SVR-Rate: 96% vs. 95%

(Christensen et al. 2018)

→ SAMMSU-Kohorte: SVR-Rate 97%, wenn SVR bekannt (Bregenzer et al. 2019)

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Anzahl HCV-Therapien/Jahr - SAMMSU-Kohorte

(Stand: 10/2018) (Schweizweit 8 Zentren: AG, BS, ZH, BE, SG, TI, GE, LS; 797 OST-Patienten)

• Bis und mit 2012 ausschliesslich IFN-basiert → maximal 18/Jahr

• Seit 2016 nur noch IFN-frei → maximal 84/Jahr (Bregenzer et al., 2019)

(16)

SVR-Rate nach IFN-basierter versus IFN-freier Therapie sowie

in Abhängigkeit von der Anzahl Vortherapien in der SAMMSU-Kohorte

*kombiniert mit Telaprevir bzw. Sofosbuvir (Bregenzer et al., 2019)

(17)

Mögliche Argumente gegen ein HCV-Screening bzw.

eine Hepatitis C-Therapie

• «Das Reinfektionsrisiko ist bei fortgesetztem i.v.-Drogenkonsum hoch.»

→ Reinfektionsrate gering (2-6/100 PY, selbst bei aktivem i.v.-Drogenkonsum)

(Aspinall et al. 2013)

→ gemäss Modellstudien vorübergehend vermehrt Reinfektionen zu erwarten, wenn mehr therapiert wird (Bruggmann et al., SMW 2017)

(18)

Modellrechnung für unterschiedliche jährliche Behandlungsraten HCV-RNA-positiver i.v.-Drogenkonsumenten in der Schweiz

(SMW 2017;147:w14543)

2015 (Baseline):

10’160 aktive PWID in der CH

• ~42% HCV-RNA-pos.

• jährlich 55 neue virämische HCV-Infektionen

HCV-Elimination bis 2030: Behandlungsrate von ≥10%/Jahr nötig

Je höher jährliche Behandlungsrate, desto früher und höher der Peak der Reinfektionen

(19)

Modellrechnung für unterschiedliche jährliche Behandlungsraten HCV-RNA-positiver i.v.-Drogenkonsumenten in der Schweiz

(SMW 2017;147:w14543)

• Je höher die jährliche Behandlungsrate, desto geringer die kumulative Anzahl sekundärer Infektionen (rasche Reduktion der HCV-RNA-Prävalenz)

• Kumulative Reinfektionsrate in Abhängigkeit von jährlicher Behandlungsrate:

1% → 25,8 Reinf./100 Therapierte, 5% → 14,4/100, 10% → 8,9/100, 15% → 6,6/100

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Mögliche Argumente gegen ein HCV-Screening bzw.

eine Hepatitis C-Therapie

• «Das Reinfektionsrisiko ist bei fortgesetztem i.v.-Drogenkonsum hoch.»

→ Reinfektionsrate gering (2-6/100 PY, selbst bei aktivem i.v.-Drogenkonsum)

(Aspinall et al. 2013)

→ gemäss Modellstudien vorübergehend vermehrt Reinfektionen zu erwarten, wenn mehr therapiert wird (Bruggmann et al., SMW 2017)

• «Wenn es nach erfolgreicher Therapie zur Reinfektion kommt, macht es keinen Sinn nochmals zu behandeln. Der Patient steckt sich ja ohnehin wieder an.»

→ bei Reinfektion ohne Stigma und Diskriminierung baldmöglichst erneute Behandlung, um weitere Ansteckungen zu verhindern (Grebely et al., 2017)

→ Wiederansteckung/Prävention bei Therapieende + SVR-Konktrolle thematisieren

→ spontaner HCV-RNA-Abfall um >2 log U/ml 4 Wochen nach Diagnose: PPV 88%

+ NPV 85% für spontane Clearance (Vogel et al. 2010; EACS 2018; Martinello et al. 2018)

→ wennimmer möglich, Infektionsquelle ausfindig machen und mitbehandeln

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Aktivitäten im Kanton Aargau

1) Seit 07/2013: Kantonale und Nationale Kohortenstudie

«Management von Hepatitis C in Drogensubstitutionsprogrammen – Kanton Aargau»

«SAMMSU = Swiss Association for the Medical Management in Substance Users»

→ >50% der ~630 Drogensubstitutionspatienten im Kanton Aargau eingeschlossen (HIV/HCV-Schnelltests, mobiler Fibroscan®, Zuweisung Weiterabklärung/Therapie)

4) Seit 10/2018: Zusatzformular bzgl. HCV-Management (vom Kantonsarzt für alle noch nicht in die HCV-Studie eingeschlossenen Patienten an den jeweiligen

Drogen-substituierenden Arzt (Hausarzt/Psychiater) verschickt)

→ Ziel: Kopplung des jährlichen HIV/HCV-Screenings an die jährliche Erneuerung der Drogensubstitutionsverschreibung

3) Seit 09/2018: HCV-Eliminationsprogramm in der Heroinabgabe in Brugg

→ 13 HCV-Therapien vor Ort gestartet (kapilläres HCV-RNA-Monitoring) 2) Seit 11/2016 Validierung kapilläre HCV-RNA-Messung (GeneXpert®)

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Zusatzformular zum HCV-Management (1/3)

(23)

Zusatzformular zum HCV-Management (2/3)

(24)

Zusatzformular zum HCV-Management (3/3)

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Anzahl Drogensubstitutionspatienten pro Arzt (631 OST-Patienten, 161 Opioid-substituierende Ärzte)

Anzahl Drogensubstitutionspatienten pro Arzt

Anzahl Ärzte

• ~50% (82/161) nur ein Patient, >90% (149/161) ≤10 Patienten

• 9 Ärzte mit 14-21 Patienten, 3 Ärzte mit 35-47 Patienten

(Bregenzer et al. 2017)

(26)

Diagnostische und Therapie-bezogene Lücken in der HCV-Kaskade

A

A) 24% (49/205) noch nie HCV-AK-Test

B

Wenn HCV-positiv:

B) 19% (18/95) nie HCV-RNA-Test

C

Wenn jemals Chronische Hepatitis C:

C) 20% (12/61) kein HCV-Genotyp

D

D) 52% (32/61) kein Leberfibrosegrad

E

E) 54% (33/61) noch nie behandelt F

Falls behandelt (IFN-basiert):

F) 25% (7/28) keine SVR

(27)

Weitere Lücken

ausserhalb der HCV-Kaskade G) 26% (53/205) noch nie HIV-AK-Test

H) Jährliches HIV-AK-Screening bei HIV-Negativen:

Bei nur 20% (37/187) letzter Test ≤1 Jahr alt

I) Jährliches HCV-AK-Screening bei HCV-Negativen:

J) Jährliches HCV-RNA-Screening bei HCV-AK-Positiven/HCV-RNA-Negativen:

L) If HAV/HBV-serostatus known:

46% (36/79) nicht immun gegen HAV 33% (33/100) nicht immun gegen HBV

K) Bei >50% unbekannter HAV/HBV-Serostatus

(28)

Total (n=205)

Dezentral (n=104)

Zentral (n=101)

p Noch nie HIV-AK-

Screening

25,9% (53) 34,6% (36) 16,8% (17) 0,004 Wenn HIV-neg.:

HIV-AK-Test vor ≤1 J 19,8% (37/187) 10,3% (10/97) 30,0% (27/90) <0,001 Noch nie HCV-AK-

Screening

23,9% (49) 33,7% (35) 13,9% (14) <0,001 Wenn HCV-neg.:

HCV-AK-Test vor ≤1 J 23,4% (22/94) 14,8% (8/54) 35,0% (14/40) 0,022 Falls HCV-AK-pos. u.

HCV-RNA-neg.:

HCV-RNA-Test vor ≤1 J 40,0% (16/40) 31,6% (6/19) 47,6% (10/21) 0,301

Versorgungslücken HIV/HCV-Screening

(dezentral versus zentral)

(29)

Total (n=205)

Zentral (n=101)

p Kein HCV-RNA-Test,

wenn HCV-positiv

22,0% (24/109) 31,3% (15/48) 14,8% (9/61) 0,039 Wenn jemals

chronische Hepatitis C:

Kein HCV-Genotyp Keine Leberbiopsie Keine HCV-Therapie

18,5% (12/65) 52,5% (32/61) 56,9% (37/65)

31,8% (7/22) 42,9% (9/21) 54,5% (12/22)

11,6% (5/43) 57,5% (23/40) 58,1% (25/43)

0,047 0,277 0,782 Wenn behandelt:

Keine SVR 25,0% (7/28) 20,0% (2/10) 27,8% (5/18) 0,649

Versorgungslücken HCV-Weiterabklärung/Therapie

(dezentral versus zentral)

(30)

Keine neuen HIV-Diagnosen (Letzte ED 2008) Effekt von kostenlosen HIV/HCV-

Schnelltests und mobilem Fibroscan^® G

A

D

(53/205) (5/205)

(49/205) (4/205)

(1/65) (32/61)

14 neue HCV-Diagnosen 10 falsch-neg. Resultate

(alle HCV-RNA-negativ)

Bessere Akzeptanz, wenn

in gleicher Sitzung (94% vs. 69%)

(31)

Total (n=205)

Zentral (n=101)

p HIV-AK-positiv 7,4% (15/202) 4,0% (4/101) 10,9% (11/101) 0,060 HCV-AK-positiv 53,7% (109/203) 47,1% (48/102) 60,4% (61/101) 0,057 Aktuell HCV-RNA-

positiv, wenn HCV- positiv und HCV- RNA-Test vorhanden

51,8%

(44/85)

39,4%

(13/33)

59,6%

(31/52)

0,069

HCV-RNA-Prävalenz 27,8% 18,6% 36,0%

HCV-mono-infiziert 46,0% (93/202) 42,6% (43/101) 49,5% (50/101) 0,323 HIV-HCV-koinfiziert 7,4% (15/202) 4,0% (4/101) 10,9% (11/101) 0,060 HIV-und-HCV-neg. 46,5% (94/202) 53,5% (54/101) 39,6% (40/101) 0,048

HIV-ED 1986-2008 1988-2002 1986-2008

HCV-ED 1990-2015 1990-2015 1990-2015

HIV/HCV-Prävalenz (07/2013-0/2015)

(32)

HCV-Treatment-Uptake und HCV-RNA-Prävalenz in 6 SAMMSU-Zentren

(Bregenzer et al., 2019)

2013-2015→2017→2018:

Tx-Uptake: 46→52→67%; RNA-Präv. HCV-pos.: 52→45→32%

(33)

Cobas^® (Goldstandard) (650µl venöses Plasma

Positiv Negativ Total Xpert^® HCV VL

(100µl kapilläres Vollblut)

Positiv (a) 96 (b) 5 101 Negativ (c) 3 (d) 90 93

Total 99 95 194

Prävalenz = (a+c)/(a+b+c+d) = 99/194 = 51,0% (95% CI: 44,1-58,0%)

Konkordante Resultate = (a+d)/(a+b+c+d) = 186/194 = 95,9% (95% CI: 92,1-97,9%) Sensitivität = a/(a+c) = 96/99 = 97,0% (95% CI: 91,5-99,0%)

Spezifität = d/(b+d) = 90/95 = 94,7% (95% CI: 88,3-97,7%)

PPV (Positiver prädiktiver Wert) = a/(a+b) = 96/101 = 95,0% (95% CI: 88,9-97,9%) NPV (Negativer prädiktiver Wert) = d/(c+d) = 90/93 = 96,8% (95% CI: 90,9-98,9%)

Qualitative Performance Xpert

^®

HCV VL

(105min; LOQ: 10 U/ml, LOD: 4 U/ml) (11/16-10/18)

(34)

Quantitative Performance Xpert

^®

HCV VL (105 min)

Bei Hkt 45%

enthalten 100 µl Vollblut 55 µl Plasma. 55 µl statt 1000 µl Plasma (~1/18) eingesetzt →

~1,3 log U/ml tiefere Werte.

(35)

Cobas^® (Goldstandard) (650µl venöses Plasma

Positiv Negativ Total Xpert^® HCV VL FS

(100µl kapilläres Vollblut)

Positiv (a) 12 (b) 1* 13 Negativ (c) 0 (d) 14 14

Total 12 15 27

Prävalenz = (a+c)/(a+b+c+d) = 12/27 = 44.4% (95% CI: 27,6-62,7%)

Konkordante Resultate = (a+d)/(a+b+c+d) = 26/27 = 96,3% (95% CI: 81,7-99,3%) Sensitivität = a/(a+c) = 12/12 = 100% (95% CI: 75,8-100%)

Spezifität = d/(b+d) = 14/15 = 93,3% (95% CI: 70,2-98,8%)

PPV (Positiver prädiktiver Wert) = a/(a+b) = 12/13 = 92,3% (95% CI: 66,7-98,6%) NPV (Negativer prädiktiver Wert) = d/(c+d) = 14/14 = 100% (95% CI: 78,5-100%)

Qualitative Performance Xpert^® HCV VL Fingerstick (60 min; LOQ: 100 U/ml, LOD: 40 U/ml)

*HCV-Therapiewoche 4 (Gt 1): Xpert^® HCV VL FS (100µl kapilläres Vollblut): detected <100 U/ml;

Cobas^®(650µl ven. Plasma): NNW (<15 U/ml); Xpert^® HCV VL (1ml ven. Plasma): not detected

(seit 11/18)

(36)

Quantitative Performance Xpert

^®

HCV VL Fingerstick (60 min)

Xpert® HCV VL FS (100µl Vollblut)

Cobas® (650µl ven. Plasma)

y = 0,8865x + 0,7164 R² = 0,9877

Range Cobas®: 2,83-6,55 log U/ml (678-3’558’156) U/ml n=11 (5x Gt 1, 1x Gt 2, 3x Gt 3, 1x Gt 4, 1x folgt)

HCV-Ther.-Wo. 2 (Gt 2):

Xpert^® HCV VL FS:

detected <100 U/ml;

Cobas^®:

61 U/ml; 1,79 log U/ml

(37)

• Für alle Patienten ist der Hepatitits A/B/C- und HIV-Serostatus bekannnt.

• Hepatitis A/B-Negative werden geimpft.

• HCV/HIV-Negative werden jährlich getestet

• HCV-Positive mit negativer HCV-RNA werden jährlich HCV-RNA-getestet.

(Monitoring bzgl. Reinfektion)

• HCV-RNA-Positive werden umgehend behandelt («Test-and-Treat»).

«HAG (Heroinabgabe Aargau)-Hepatitis-free» - Ziele

• HAG ist und bleibt Hepatitis-frei («Hepatitis-free» label, jährliche Bestätigung):

1) Alle Patienten mit chronischer Hepatitis C sind behandelt.

2) Alle Patienten sind gegen Hepatitis A und B immun.

(38)

Mit mobilem Team und mobiler Ausrüstung alle 4 Wochen vor Ort im HAG (seit 09/2018)

• Facharzt Infektiologie

• Study nurse

HCV/HIV-Antikörper- Schnelltests

Mobiler Fibroscan®

mit M- und XL-Sonde

GeneXpert® IV

(39)

Unser Angebot

• HCV/HIV-Antikörper-Test (20 min) Mit Kapillarblut vom Finger (Vollblut):

• Quantitative HCV-RNA-Messung (60 min):

→ Akute HCV-Infektion?

→ Differenzierung zwischen Spontaner Clearance und Chronischer Infektion

→ HCV-Therapie-Monitoring (Start, Woche 4, Therapieende (EOT), SVR12)

→ HCV-Reinfektions-Screening bei HCV-AK-Positiven, d.h. nach erfolgreicher Therapie oder spontaner Clearance

Gleichentags HCV-Therapie- Verschreibung vor Ort

→ mit pangenotypischen DAA

>95% Heilung nach 8-12 Wo

Nicht-invasive Fibrosegrad-Bestimmung (5-10min)

(40)

13 HCV-Therapien vor Ort im HAG, kap. Monitoring

• 85% (11/13) ♂, med. Alter: 44 J (IQR: 31-51 J), Range: 27-58 J, beide ♀ >45 J

• 92% (12/13) jemals IDU, 25% (3/12) fortgesetzter IDU (letzte 12 Monate)

• Med. Zeit IDU-Start → akt. HCV-Ther.: 17 J (IQR: 13-29.5 J), Range: 6-33 J

• Alle HIV-neg. + keine Zirrhose (F4), 92% (12/13) therapienaiv (1x NR IFN/RBV)

• 50% (6/12) Gt 1, 25% (3/12) Gt 3, 17% (2/12) Gt 4, 8% (1/12) folgt (1x unbekannt)

• 42% (5/12) F0-1, 33% (4/12) F2, 25% (3/12) F3 (1x unbekannt → APRI = 0,15)

• 92% (12/13) 12 Wo Epclusa^® (Sofosbuvir/Velpatasvir), 8% (1/13) 8 Wo Harvoni^® (Sofosbuvir/Ledipasvir)

• Start: 9x 09/2018, 1x 11/2018, 2x 12/2018, 1x 03/2019

• Abgabe mit OST: 46% (6/13) ≥5x/Wo, 31% (4/13) 2-3x/Wo, 23% (3/13) 1x/Wo

(41)

Hauptgrund für bisherige Nichttherapie

• Nichterscheinen (5)

• Warten auf neue Medikamente/Limitatio (4)

• Keine Weiterabklärung mittels HCV-RNA (2)

• Übermässiger Alkoholkonsum (1)

• Erstdiagnose 2018 (1)

(42)

13 HCV-Therapien vor Ort im HAG, kap. Monitoring

HCV-RNA (log U/ml)

% not detected Start 0% (0/13)

Wo 4 33% (4/12) EOT 100% (12/12) SVR12 100% (8/8)

Nebenwirkungen:

• Keine: 33% (4/12)

• Müdigkeit (4)

• Obstipation (3)

• Kopfweh (2)

• Schwitzen (2)

• Übelkeit (1)

• Erbrechen (1) Adhärenzprobleme:

• Keine: 67% (8/12)

• 1x vergessen, Ø nachgenommen (1)

• 2x vergessen → nachgenommen (1)

• 1x 4-5h verspätet eingenommen (1)

• Evtl. 1x vergessen (1)

(43)

HAV/HBV-Management begleitend zur HCV-Therapie

HAV-Management:

• 54% (7/13) bereits bei Start immun

• Twinrix^® (Start, Wo 4, SVR12) (3)

• Havrix^® (Start, SVR12) (1)

• Havrix^® empfohlen → abgelehnt (1)

• BE (anti-HAV-IgG) (1)

HBV-Management:

• 62% (8/13) bereits bei Start immun

 5 geimpft

 3 Hep. B durchgemacht (anti-HBc pos.)

• Twinrix^® (Start, Wo 4, SVR12) (3)

• Engerix^® (Start, Wo 4, SVR12) (1)

• BE (anti-HBs, HBs-Ag, anti-HBc) (1)

 Nach Hepatitis A-Impfung keine serologische Kontrolle nötig

 4 Wochen nach 3. Hepatitis B-Impfung (Twinrix^® oder Engerix^®) anti-HBs-Titer-Kontrolle (Ziel: >100 U/l = lebenslanger Schutz)

(44)

HCV-Therapien

Monatliche Anzahl + Verschreiber der HCV-Therapien in Australien 03/16-03/18

Behandlungsrate rückläufig,

v.a. bei Spezialisten

03/16-05/17 Anstieg des Anteils der von GPs verschriebenen DAA-

Therapien von 8% → 40%, seitdem stabil

The Kirby Institute (07/2018)

(45)

HCV-Therapien

Monatliche Anzahl und Art der HCV-Therapien in Australien 03/16-03/18

08/17 Zulassung SOF/VEL (Sofosbuvir/Velpatasvir) (Epclusa^®) in Australien 08/17-03/18 mit 64%

häufigstes DAA-Regime 60% der SOF/VEL-

Verschreibungen durch Nicht-Spezialisten

(30% durch GPs)

The Kirby Institute (07/2018) Glecaprevir/Pibrentasvir

(Maviret^®) in Australien noch nicht zugelassen

(46)

Monatliche Anzahl HCV-Behandlungen in der Schweiz 2015-2018

(47)

Anzahl Therapien

(n=3100) (n=330) (n=3100) (n=330)

Anzahl und Art der HCV-Therapien in der Schweiz 2018-02/2019

Quelle: Jörg Indermitte (BAG, Sektion Arzneimittelaufnahmen), IQVIA IMS

58% 53%

27% 41%

15% 6%

(48)

Zusammenfassung

• Frühzeitige Diagnose und Therapie der Hepatitis C:

 Vermeidung HCV-Folgeschäden (Leberzirrhose, Dekompensation, HCC, extrahepatische Manifestationen) (individueller Nutzen)

 Vermeidung weiterer Ansteckungen (gesellschaftlicher Nutzen)

• Ziel: HCV-Elimination bis ins Jahr 2030 (80% Treatment-Uptake nötig)

• HIV/HCV-Negative: jährlich Antikörper-Screening (Schnelltest mit Kapillarblut, 20min)

• HCV-AK-pos./HCV-RNA-neg.: jährliches RNA-Screening (kapillär möglich, 60min)

• HCV-RNA-pos.: Evaluation Therapie mit pangenotypischen DAA (1x tgl. 1-3 Tbl.

für 8-12 Wo, praktisch keine UAW, >95% SVR, seit 2017 unabhängig von Genotyp + Leberfibrosegrad von KK übernommen, aber weiterhin Verschreiber-Limitatio;

Interaktionen?; Zirrhose-Ausschluss (Fibroscan^®/APRI); DOT?, via HA?)

• Bei Zirrhose alle 6 Mo HCC-Screening (Abdomen-Sono ± AFP) - auch nach SVR

• Bei Reinfektion erneute HCV-Therapie (2 log U/ml↓ nach 4 Wo?; Therapie Quelle)

• HAV/HBV-Serologie: bei fehlender Immunität Impfung (ggf. parallel zur HCV-Ther.)

(49)

Nützliche Links

Treatment of Chronic Hepatitis C - August 2018 Update (SASL – SSI Expert Opinion Statement): http://www.sginf.ch/files/sasl-ssi_eos_aug2018.pdf

Interaktionen-Check mit HCV-Therapie: https://www.hep-druginteractions.org/

Zusatzformular des Kantonsarztes betreffend Hepatitis C-Management:

https://www.ag.ch/media/kanton_aargau/dgs/dokumente_4/gesundheit_1/admin/fach aerzte/opiatsubstitution/DGSGSH_Drogensubstitutionspatienten-prod-V2.pdf

HCV-Therapie beim Hausarzt:

www.hepcare.ch

Hepatitis C bei Drogenkonsumierenden: BAG-Richtlinien mit settingspezifischen Factsheets:

https://www.bag.admin.ch/dam/bag/de/dokumente/mt/infektionskrankheiten/hepatitis- c/richtlinien-hepatitis-c-drogen.pdf.download.pdf/richtlinien-hepatitis-c-drogen-de.pdf

(50)

(51)

BAG-Richtlinie (am 14.3.19 publiziert)

«Hepatitis C bei Drogenkonsumierenden»

• Jährliches HIV- und HCV-Antikörper (AK)-Screening, wenn seronegativ

• Weiterabklärung mittels HCV-RNA (+ HCV-Genotyp), wenn HCV-AK-positiv

• HCV-Therapieevaluation, wenn HCV-RNA-positiv (Fibrose?, HCC?, DOT?, IA?)

• Jährliches HCV-RNA-Screening bei HCV-AK-Positiven mit negativer HCV-RNA

• HIV/HCV-Koinfizierte: HIV-Therapie unabhängig von der CD4-Zellzahl

• HAV/HBV-Serologie → Impfung gegen Hepatitis A/B, falls nicht immun

• Nach Exposition mit hohem Risiko sofortiges HIV/HCV-Screening (negative Antikörper-Tests nach 3 Monaten wiederholen!)

(52)

(Hepatology 2011;53:726

→ Metaanalyse von 40 Studien)

Fibrose (≥F2)-Ausschluss Fibrose (≥F2)-Nachweis

Zirrhose (F4)-Ausschluss Zirrhose (F4)-Nachweis

Cut-Off↓ → Sensitivität↑, Spezifität↓

Cut-Off↑ → Sensitivität↓, Spezifität↑

(53)

(Hepatology 2007;46:912; Hepatology 2003;38:518) Signifikante Fibrose (≥F2):

bei 40% Prävalenz

APRI <0,5 → NPV: 80%

APRI >1,5 → PPV: 70%

Sensitivität/Spezifität

= Prävalenz-unabhängig NPV/PPV

= Prävalenz-abhängig:

Prävalenz↑ → PPV↑

Prävalenz↓ → NPV↑

Cut-Off↑ → PPV↑

Cut-Off↓ → NPV↑

(54)

(Hepatology 2007;46:912; Hepatology 2003;38:518) Zirrhose:

bei 15% Prävalenz

APRI <1,0 → NPV: 94%

APRI >2,0 → PPV: 50%

Sensitivität/Spezifität

= Prävalenz-unabhängig NPV/PPV

= Prävalenz-abhängig:

Prävalenz↑ → PPV↑

Prävalenz↓ → NPV↑

Cut-Off↑ → PPV↑

Cut-Off↓ → NPV↑

(55)

SIMPLIFY - Studie

• 103 Patienten mit i.v.-Drogenkonsum in den letzten 6 Monaten (9% Zirrhose;

35% Gt1, 58% Gt3; 59% OST) für 12 Wo mit Sofosbuvir/Velpatasvir (Epclusa^®) behandelt

(Cunningham et al. 2018)

• Schlechte Adhärenz (<90%) bei 32% (n=33) war mit kürzlicher oder fortgesetzter Injektion von Stimulanzien (Kokain und/oder andere Amphetamine) assoziiert

(Grebely et al. 2018)

• 100 komplettierten Therapie (2x lost to FUP, 1x Tod durch Überdosis)

 alle HCV-RNA neg. bei Therapieende

 97/103 (94%) SVR12 (Heilung) (2x lost to FUP nach EOT, 1x Reinfektion)

• Kein negativer Effekt schlechter Adhärenz auf die SVR-Rate (94% versus 94%, p=0.944)

• Mediane Adhärenz (94%)

(56)

Patientenrekrutierung für die SAMMSU-Kohorte (Stand: 10/2018)

(57)

Management von Hepatitis C in Drogensubstitutions- programmen – Kanton Aargau - Patientenrekrutierung

• 07/2013-07/2015 Einschluss von 205 (32.5%) der 631 Drogensubstitutionspatienten, welche sowohl im Kanton Aargau wohnen als auch ihre OST dort erhalten

Total (n=205)

07/13-06/14 (n=117)

07/14-07/15 (n=88) Hausarztpraxis 49,3% (101) 71,8% (84) 19,3% (17)

Apotheke 1,5% (3) 0 3,4% (3)

Dezentral 50,7% (104) 71,8% (84) 22,7% (20) Infektiologisches Ambulatorium

des KSAs

10,2% (21) 9,4% (11) 11,4% (10) Heroinsubstitutionsprogramm 24,9% (51) 15,4% (18) 37,5% (33)

Suchtkliniken 14,1% (29) 3,4% (4) 28,4% (25)

Zentral 49,3% (101) 28,2% (33) 77,3% (68)

(58)

Total (n=205) Dezentral (n=104)

Zentral (n=101)

p

Männlich 79,5% (163) 72,1% (75) 87,1% (88) 0,008 Alter (J) (Med, IQR) 38,5 (32,4-44,7) 39,5 (33,8-45,4) 37,9 (31,2-44,6) 0,110 Erscheinen:

• Täglich (5-7x/Wo)

• ≤1x/Wo

54,0% (108/200) 32,5% (65/200)

35,3% (36/102) 49,0% (50/102)

73,5% (72/98) 15,3% (15/98)

<0,001

<0,001 Opioidsubstitution:

• Methadon

• Heroin

• Methadon+Heroin

• Buprenorphin

• Retard. Morphin

63,9% (131) 8,3% (17) 4,4% (9) 18,0% (37) 5,4% (11)

82,7% (86) 0% (0)

0% (0)

16,4% (17) 1,0% (1)

44,6% (45) 16,8% (17) 8,9% (9) 19,8% (20) 9,9% (10)

<0,001

Zeit im Programm (J) (Med, IQR)

3 (0,5-8,2) (n=191)

5,9 (2,9-12) (n=92)

0,6 (0,2-4) (n=99)

<0,001

Patientencharakteristika (1/2)

(59)

Total (n=205) Dezentr. (n=104) Zentr. (n=101) p

Jemals IDU 77,8% (158/203) 70,6% (72/102) 85,2% (86/101) 0,013 Alter 1. IDU (J)

(Med, IQR)

20 (17-24) (n=148)

20 (17-25) (n=63)

19 (17-23) (n=85)

0,658 Jemals intranasaler

Drogenkonsum

89,5% (179/200) 85,2% (86/101) 93,9% (93/99) 0,043 Jemals Konsum:

• Heroin

• Cocain

• Benzodiazepine

• Cannabis

98,5% (201/204) 91,6% (186/203) 71,1% (140/197) 90,5% (181/200)

99,0% (102/103) 87,3% (89/102) 59,8% (58/97) 90,0% (90/100)

98,0% (99/101) 96,0% (97/101) 82,0% (82/100) 91,0% (91/100)

0,549 0,024 0,001 0,809 Akt. Alkohol >40g/d 24,9% (50/201) 27,5% (28/102) 22,2% (22/99) 0,391 Depression 46,0% (93/202) 42,2% (43/102) 50,0% (50/100) 0,263 Jem. Suizidversuch 22,6% (45/199) 17,8% (18/101) 27,6% (27/98) 0,101

Patientencharakteristika (2/2)

(60)

Quantitative Performance Xpert

^®

HCV VL (105 min)

Bei Hkt 45%

enthalten 100 µl Vollblut 55 µl Plasma. 55 µl statt 1000 µl Plasma (~1/18) eingesetzt →

~1,3 log U/ml tiefere Werte.

(61)

50%

Lücken in der HCV-Kaskade HAG (Brugg) (04/2018)

Anzahl Patienten

Noch nie HCV-AK-Test:

17% (22)

Noch nie

HCV-RNA-Test:

11% (6/53)

74%

Noch nie behandelt 40% (14/35)

Weitere Lücken:

• 21% (27/128) noch nie HIV-AK-Test

• Jährl. Screening überfällig:

→ HIV-AK: 81

→ HCV-AK: 47

→ HCV-RNA: 16

• <20% immun gegen HAV/HBV

• >50% benötigen HAV/HBV-Serologie

(62)

Lücken in der HCV-Kaskade HAG (Brugg) (04/2018 → 04/2019)

Anzahl Patienten

Noch nie HCV-AK-Test:

17% (22) → 7% (9)

50%

48%

Noch nie HCV-RNA-Test:

11% (6/53) → 5% (3/57)

74%

70%

Noch nie behandelt

40% (14/35) → 13% (5/38) Weitere Lücken:

Noch nie HIV-AK-Test:

21% (27) → 9% (11)

(63)

Cobas^® (650µl ven.

Plasma)

Xpert^®

(100µl kap. Vollblut;

~55µl Plasma)

Xpert^®

(1ml ven. Plasma) 3 «falsch-negative» Resultate:

Ther.-Wo. 1 (Gt 4) 68 U/ml Not detected 21 U/ml Ther.-Wo. 1 (Gt 4) NW <15 U/ml Not detected 22 U/ml

Ther.-Wo. 1 (Gt 3) NW <15 U/ml Not detected Detected <10 U/ml 5 «falsch-positive» Resultate:

Ther.-Wo. 2 (Gt 1) NNW <15 U/ml Detected <10 U/ml Detected <10 U/ml Ther.-Wo. 4 (Gt 3) NNW <15 U/ml Detected <10 U/ml Detected <10 U/ml Ther.-Wo. 4 (Gt 4) NNW <15 U/ml Detected <10 U/ml Detected <10 U/ml Ther.-Wo. 4 (Gt 1) NNW <15 U/ml Detected <10 U/ml Detected <10 U/ml Ther.-Wo. 12 (Gt 4) NNW <15 U/ml Detected <10 U/ml 18 U/ml

Qualitative Performance Xpert

^®