Toxikologische Bewertung von Phenol und Kresolen
in der Raumluft bei inhalativer Exposition
Abschlussarbeit
Postgradualstudium Toxikologie der Universität Leipzig,
11. Matrikel
Dipl. Biologe Herbert Grams
Hannover, 15.Juli 2010
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Danksagung
Ich bedanke mich für die umfangreiche Unterstützung meines Studiums beim Niedersächsischen Landesgesundheitsamt und bei
Herrn Dr. Helmut Sagunski von der Behörde für Soziales, Familie, Gesundheit und Verbraucherschutz für seine fachliche Beratung bei der Erstellung dieser Arbeit.
Inhaltsverzeichnis:
Teil I: Phenol ... 5
1. Stoffidentifizierung:... 7
1.1 Physikalische und chemische Eigenschaften:... 7
1.2 Stoffeigenschaften, Produktion und technische Anwendung ... 7
2 Hintergrundkonzentration... 8
2.1. Innenraumluft ... 8
2.2 Lebensmittel und weitere Quellen ... 9
2.3 Arbeitsplatzbezogene Exposition ... 9
2.4 Interne Exposition ... 9
3. Toxikokinetik... 11
3.1. Aufnahme + Verteilung ... 11
3.2. Metabolismus ... 11
4. Wirkungen ... 14
4.1 Irritative Wirkungen ... 14
4.2. Hämatologische und systemische Effekte ... 15
4.3 Neurotoxizität ... 16
4.4 Kanzerogenität/Mutagenität ... 16
4.5 Reprotoxizität ... 17
4.6 Geruchswahrnehmung ... 17
4.7 Unterschiede zwischen Erwachsenen und Kindern... 17
5. Bewertung ... 18
5.1. Bestehende Regelungen... 18
5.2. Ableitung von Richtwerten für die Innenraumluft ... 19
5.3. Alternative Ableitungsmethoden ... 20
5.3.1 Ableitung eines bevölkerungsbezogenen DNEL gemäß ECHA-Guidance .. 20
Literatur... 21
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Teil II: Kresole... 23
1. Stoffidentifizierung:... 24
1.1 Physikalische und chemische Eigenschaften:... 24
1.2 Stoffeigenschaften, Produktion und technische Anwendung ... 25
2 Hintergrundkonzentration... 26
2.1. Innenraumluft ... 26
2.2 Lebensmittel und weitere Quellen ... 26
2.3 Arbeitsplatzbezogene Exposition ... 27
2.4 Interne Exposition ... 27
3. Toxikokinetik... 28
3.1. Aufnahme + Verteilung ... 28
3.2. Metabolismus ... 29
4. Überschrift ... 30
4.1 Reizwirkungen... 30
4.2. Toxische Effekte auf innere Organe... 31
4.3 Neurotoxizität ... 32
4.4 Kanzerogenität/Mutagenität ... 32
4.5 Reprotoxizität ... 33
4.6 Geruchswahrnehmung ... 33
5. Bewertung ... 34
5.1. Bestehende Regelungen... 34
5.2. Ableitung von Richtwerten für die Innenraumluft ... 35
5.3. Alternative Ableitungsmethoden ... 36
5.3.1 Ableitung eines eines bevölkerungsbezogenen DNEL gemäß ECHA- Guidance... 36
Literatur... 37
Teil I: Phenol
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Vorbemerkungen
Die chemische Zusammensetzung der Innenraumluft nicht gewerblich genutzter Räume wird in hohem Maße durch die Emissionen der Materialien bestimmt, die in Innenräumen angewendet werden. Die Konzentration der emittierten Stoffe ergibt sich wiederum aus der Emissionsstärke der jeweiligen Produkte sowie dem Luftaustausch mit der Umgebung.
Regelwerke, die Einfluss auf die stoffliche Zusammensetzung der Innenraumluft bzw.
die Konzentration einzelner Stoffe nehmen gibt es nur in sehr beschränktem Maße. Zu diesen Ausnahmen zählen baurechtliche Regelungen in verschiedenen Bundesländern (PCB-, PCP-, Asbestverordnung), die 2. Bundesimmissionsschutzverordnung (BimSchV) zur Regelung der Emission leichtflüchtiger Halogenkohlenwasserstoffe sowie in allgemeiner Form die gesundheitlichen Forderungen der Bauordnungen der Länder oder die Arbeitsstättenverordnung.
Zur Ausfüllung der allgemeinen, in den Bauordnungen geforderten gesundheitlichen Forderungen sowie der Empfehlungen, die in der „Konzeption der Bundesregierung zur Verbesserung der Luftqualität in Innenräumen“ formuliert wurden (Bundesminister für Umwelt, 1992) wurde eine Bund-Länder-Arbeitsgruppe geschaffen, die Richtwerte für die Innenraumluft festsetzen sollte. Diese AG wurde 1993 als Ad-hoc-Arbeitsgruppe mit dem Ziel der Erarbeitung von Richtwerten ins Leben gerufen. Als Innenräume werden hierbei die vom Rat der Sachverständigen für Umweltfragen definierten Räume in Wohnungen (Wohn-, Schlaf-, Bastel-, Sport- und Kellerräumen, Küchen und Badezimmern; Arbeitsräume bzw. Arbeitsplätze) und in Gebäuden verstanden, die nicht im Hinblick auf Luftschadstoffe arbeitsschutzrechtlichen Kontrollen unterliegen (z.B. Büros, Verkaufsräume) sowie Räume in öffentlichen Gebäuden (Krankenhäuser, Schulen, Kindergärten, Sporthallen, Bibliotheken, Gaststätten, Theater, Kinos und andere Veranstaltungsräume) und die Fahrgasträume von Kraftfahrzeugen und allen öffentlichen Verkehrsmitteln (Rat der Sachverständigen für Umweltfragen, 1987).
Die Ableitung von Richtwerten für Phenol in der Innenraumluft folgt dem von der Ad- hoc-Arbeitsgruppe Innenraumrichtwerte erarbeiteten und publizierten Basisschema (Ad hoc AG, 1996). Dieses Schema ist jedoch nicht für die Erarbeitung von Richtwerten für Krebs erzeugende Stoffe gedacht (EU-Kategorie 1+2; CLP-Einstufung 1A+1B). Bei Stoffen der EU-Kategorie 3 (CLP: Kategorie 2) kann es jedoch erforderlich sein, Aussagen auch für Stoffe zu machen, die über ein tierexperimentell vermutetes kanzerogenes Potenzial verfügen. Voraussetzung ist in diesem Fall das Vorliegen eines Schwellenwertes unterhalb dessen Wirkungen nicht zu erwarten sind. In der Vergangenheit wurde auf dieser Grundlage zum Beispiel ein Richtwert für Naphthalin abgeleitet (ad hoc AG, 2004).
Eine solche Voraussetzung liegt auch für Phenol vor. Phenol ist von der Deutschen Forschungsgemeinschaft als Kat 3B-Stoff (DFG, 2008) eingestuft; belastbare Hinweise für eine kanzerogene Wirkung von Phenol beim Menschen liegen nicht vor. Eine schwach kanzerogene Wirkung von Phenol war bei dermalen Tests mit Mäusen festzustellen, bei denen eine 10%igen Phenol-Lösung, die das kanzerogen wirksame Benzol in unbekannter Konzentration enthielt, zum Einsatz kam (ECB, 2006). Tests mit Säugetierzellen zeigten bei hohen Konzentrationen eine schwache mutagene Wirkung.
Insgesamt werden aber auch beim gewerbsmäßigen Umgang mit Phenol keine substantiellen mutagenen Risiken erwartet (ECB, 2006).
Ziel dieser Arbeit ist die Durchführung einer toxikologischen Bewertung der inhalativen Aufnahme von Phenol und Kresolen, die sich primär an dem Ableitungsschema der Adhoc AG orientiert.
In diesem Papier werden wiederholt Studien aus Übersichten, vor allem des ECB (ECB, 2006) und des ATSDR (ATSDR, 2008) zitiert. Die hierbei genannten Originalstudien lagen bei der Erstellung dieser Stoffauswertungen nicht vor.
1. Stoffidentifizierung:
Stoffname: Phenol
Synonyme : Monohydroxybenzol, Phenylalkohol, Carbolsäure, Steinkohlenteercreosot, Phenylhydrat, Monohydroxybenzol
CAS-Nr.: 108-95-2 EINECS-Nr: 203-632-7
Kennzeichnung: Muta.Cat.3; R 23/24/25, R 34, R 48/20/21/22, R 68 Summenformel: C6-H6-O
Strukturformel:
1.1 Physikalische und chemische Eigenschaften:
Molekulargewicht: 94,11 g/mol
Schmelzpunkt: 41°C
Siedepunkt: 182°C
Dichte: 1,071 g/cm3 bei 20°C Dampfdruck: 0,2 mbar bei 20°C Wasserlöslichkeit: 2g/l bei 20°C Verteilungskoeffizient: logKOW 1,5
Umrechnung: 1 ml/m3 = 3,91 mg/m3 bei 1013 mbar und 20 Grad C; 1 mg/m3∼ 0,256 ml/m3
1.2 Stoffeigenschaften, Produktion und technische Anwendung
Phenole sind organische Verbindungen, bei denen mindestens eine Hydroxylgruppe direkt an einen aromatischen Ring gebunden ist. Phenol hat einen Geruch, der als durchdringend (BGIA, Gestis) aber auch als süßlich beschrieben wird (NIS, 2009).
Die weltweite Phenolproduktion betrug 1994 ca. 5.200 Mio. Tonnen. Hiervon entfielen 1.967 Mio. Tonnen auf die EU und ca. 800 Mio. Tonnen auf Japan; die Produktionsmenge in den USA betrug 1993 1.544.222 Tonnen (IARC, 1999). Die Phenolproduktion erfolgt in der EU in 12 Unternehmen, der EU-Phenolverbrauch beträgt gemäß BAUA (2002) ca. 1.642.500 t/Jahr.
In der EU wird Phenol hauptsächlich als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Bisphenol A, Phenolharzen, Alkylphenolen, Caprolactam, Salicylsäure, Nitrophenolen, Diphenylethern, halogenierten Phenolverbindungen und anderen Chemikalien verwendet wird (BAUA, 2002). Anwendung findet Phenol in Desinfektionsmitteln z.B.
für die Verwendung in Toiletten, Ställen, Jauchegruben, Fußböden oder Abflüssen, in 2-Komponenten-Klebern, in Farben und Druckertinte, in Wachsen und Polituren, in Grundierungen aber auch in medizinischen Präparaten wie Lutschbonbons oder Mundspülmitteln (ATSDR, 2008; ECB, 2006).
Weitere nicht genauer quantifizierte Quellen sind Autoabgase und andere Verbrennungsprozesse, die Herstellung von Papiermasse sowie Emissionen aus Deponien (ECB, 2006). Natürlicherweise kommt Phenol in Form von Polyphenolen als Produkt des sekundären Stoffwechsels von Pflanzen zum Beispiel in Kiefernholz und – nadeln vor (NIS, 2009). Größere Phenolmengen könnten durch biologischen Abbau oder durch Waldbrände in die Atmosphäre gelangen, der entsprechende Beitrag ist aber nicht quantifiziert (BAUA, 2002).
Phenol hat in der Atmosphäre eine Halbwertszeit von ca. 14 Stunden (ECB, 2006, ATSDR, 2008).
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2 Hintergrundkonzentration
Messungen in Gladbeck nahe der Phenolchemie GmbH ergaben Messwerte < 2 µg/m3 (RWTÜV, 1987) Messungen von Deimel und Gableske (1973), die zwischen 1967 und 1970 in Köln durchgeführt worden waren, lieferten Luftkonzentrationen von < 20 bis 289 µg/m3. In Rom wurden bei Messungen im März 1991 Phenol-Konzentrationen von 0,59 µg/m3 ermittelt (Ciccioli et al., 1992). Messungen, die im Januar 1977 in Paris durchgeführt wurden ergaben bei sonnigem Wetter Konzentrationen von 2,1 bis 5,1 µg/m3 Phenol, bei wolkigem Wetter wurden Konzentrationen von 0,7 to 8,2 µg/m3 und bei Regenwetter Konzentrationen von 5,4 µg/m3 bestimmt (Hageman et al., 1978).
Untersuchungen in 8 Städten der USA während der Zeit von 1974 bis 1978 ergaben Phenolkonzentrationen (Mittelwerte) von 0,1 to 305 µg/m3 (Brodzinsky and Singh, 1983; alle Angaben in BAUA, 2002).
Bei Messungen am Rand der Flughäfen Berlin-Tempelhof und Frankfurt/Main wurden 1973/74 bzw. 1975 Jahresmittelwerte von 6,5 µg/m3 bzw. 4,7 µg/m3 mit 1-Stunden- Spitzenwerten bis zu 36 bzw. 21 µg/m3 gemessen (Lahmann E, Prescher, K.E., 1979 in Handbuch der Umweltmedizin). Bei Messungen mit spezifischeren Messverfahren wurden im Winterhalbjahr 1989 in Berlin 0,36 µg/m3 Phenol als Mittelwert ermittelt (Berliner Institut für Analytik und Umweltforschung e.V., 1990).
In neuerer Literatur wird eine (berechnete) regionale Hintergrundkonzentration von 0,026 µg/m3 genannt (ECB, 2006).
2.1. Innenraumluft
Aus n=98 Phenolmessungen des Niedersächsischen Landesgesundheitsamtes (NLGA) in Innenräumen wurden folgende statistische Maßzahlen berechnet:
Mittelwert/Median/90.Perzentil/95.Perzentil/Maximum. Die dazugehörigen Konzentrationen betrugen 4,2/3/5,4/9,2/21 µg/m3 (Niedersächsisches Landesgesundheitsamt, unveröffentlicht).
In einem alten Kasernengebäude das nach Umbau Teil eines neu gebauten Bürokomplexes geworden war, wurden aufgrund von geruchlichen Auffälligkeiten Messungen durchgeführt. In dem Gebäude, in dem Wände von Sanitärräumen mit Teeranstrichen versehen worden waren wurden in Räumen mit Teeraltlasten Phenolwerte bis maximal 83 µg/m3 gemessen. Nach Sanierung lagen die Messwerte zwischen 19-15 µg/m3. In Räumen „ohne Teer“ lagen die Kresolwerte zwischen 2-15 µg/m3 (Zenke, 2003).
Auf der Grundlage von 1507 Phenol-Messungen der Labore der Arbeitsgemeinschaft ökologischer Forschungsinstitut, die in Wohnungen und anderen Innenräumen durchgeführt wurden, wurde ein 50./90. Perzentil von 0,5/3,0 µg/m3 ermittelt (AGÖF, 2008).
Bei Innenraummessungen in 50 Wohnungen bzw. Appartements in Finnland wurde eine mittlere Phenol-Konzentrationen von 0,23 ppb [ca. 0,9 µg/m3] mit einem Toleranzbereich von 0–0,77 ppb [ca. 0 – 3 µg/m3] bestimmt (Kostiainen 1995 in ATSDR, 2008).
Durch den Einsatz von Bodenwachs und –poliermittel bzw. durch die Verwendung von Desinfektionsmitteln können Kinder durchschnittlichen Phenol-Konzentrationen von über 4 mg/m3 und weibliche Anwender von 12,7 mg/m3 (bei Verwendung von Bodenwachs) bzw. 10,2 mg/m3 (bei Verwendung von Desinfektionsmitteln) bis ca. 15 Minuten ausgesetzt sein. Die durchschnittliche Phenolkonzentration nach dem Gebrauch von Bodenwachs wurde mit 1,1 mg/m3 berechnet. Die Gesamtaufnahme durch chronische Inhalation aufgrund der Verwendung von Haushaltsprodukten beträgt vermutlich bis zu 0,48 mg/kg Körpergewicht/Tag und 0,7 mg/kg Körpergewicht/Tag jeweils bezogen auf weibliche Erwachsene bzw. 10 Jahre alte Kinder (ECB, 2006).
2.2 Lebensmittel und weitere Quellen
Phenol ist in Lebensmitteln wie geräucherte Würstchen, geräuchertem Schweinebauch, Bergkäse, gebratenem Schinken, Huhn oder schwarzem Tee nachweisbar (ATSDR, 2008).
Orale Phenolaufnahme ist zum Beispiel durch die Verwendung von Rachenspray, Lutschtabletten und ähnlichen Produkte möglich. Die Phenolkonzentration in Rachensprays liegt zwischen 0,5-1,4 %. Lutschbonbons können bis zu 29 mg Phenol/Lutschbonbon enthalten. Die maximale bestimmungsgemäße Verwendung von 18 Lutschbonbons kann zu einer Aufnahme von 270-520 mg Phenol/Tag führen (Darisimall, 2006 in ATSDR, 2008).
Phenol wurde in der Asche abgebrannter Kiefern-, Eichen- und Eukalyptushölzer in Konzentrationen von 524, 300, and 434 mg/kg (Schauer et al. 2001 in ATSDR, 2008) sowie im Rauchgas von Holzfeuer bestimmt. Bei Messungen von Schubert und Keller (Schubert und Keller, 1987 in BAUA, 2002) wurden Phenolkonzentration von 8 – 26 mg/m3 gemessen. Rauchgasmessungen beim Abbrand von Holzbriketts, luftgetrockneter und feuchten Holzes in offenen bzw. geschlossenen Herden ergaben Phenolkonzentrationen von 1,4 – 85,6 mg/m3 (Hoffmann et al, 1994 in BAUA, 2002). In drei unabhängigen Messkampagnen wurde 1991 die Phenol-Emission im Rauchgas eines einzeln stehenden Wohnhauses, das mit Braunkohle beheizt wurde, gemessen.
Der mittlere Emissionsfaktor betrug 29,05 mg Phenol/kg Brikett. (Engewald et al 1993 in BAUA, 2002).
Der Rauch von 10 Zigaretten können in einem nicht ventilierten Raum von 50m3 Phenolkonzentrationen von 0,06-0,08 mg/m³ verursachen. Bei einem Atemvolumen von 19 m3 in 20 Stunden ergeben sich hieraus Aufnahmemengen von ca. 0,02 mg/kg Körpergewicht/Tag (Kuwata et al., 1980 in ECB, 2006).
Die perkutane Phenolresorption wurde bei in-vitro-Untersuchungen mit menschlicher Haut mit 19% ermittelt (BfR, 2009).
2.3 Arbeitsplatzbezogene Exposition
Phenolexpositionen sind am Arbeitsplatz vor allem bei der Handhabung von reinem Phenol bzw. beim Umgang mit Phenolharzen zu erwarten. An Arbeitsplätzen mit Phenolexposition stehen die inhalatorische Expositionen durch Phenoldämpfe (vor allem beim Aushärten des Phenolharzes) sowie die dermale Belastungen durch Hautkontakt im Vordergrund.
Die durchschnittliche Phenol-Konzentration von Arbeitern an 3 Orten, davon 2 Fabriken, die Holzschutzmittel produzierten (wood creosot impregnation) betrug zwischen 0,1 – 2 mg/m3 (Heikkila et al, 1987). Durchschnittlich 2 mg/m3 Phenol wurde in den Arbeitsräumen einer Gießerei in Osaka, Japan, gemessen (Kuwata et al, 1980) bzw. Höchstwerte von 12,5 mg/m3 wurden in einer japanischen Bakelit-Fabrik ermittelt (Ohtsuji und Ikeda, 1972, alle Angaben in ATSDR, 2008).
Effekte nach inhalatorischer Einwirkung konnten in der Studie von Shamy ermittelt werrden(Shamy et al., 1994 in ECB, 2006). Bei Phenolkonzentrationen über 21 mg/m3 wurden Veränderungen im Blutbild und klinischer Parameter festgestellt, von denen einige auf hepatotoxische Wirkungen hinwiesen.
2.4 Interne Exposition
Bei Untersuchungen an 8 Versuchspersonen, die einer Luftkonzentrationen zwischen 6,3 – 20,3 mg/m3 für 8 h ausgesetzt waren (Phenolzufuhr über eine Atemmaske) wurde die Phenol-Aufnahme mit ca. 60-88% bestimmt. Die Ausscheidung von Phenol und Phenolmetaboliten über den Urin ca. 24 h nach Erstaufnahme betrug 99+/- 8%
(Piotrowski, 1971). In einer weiteren Untersuchung an Bakelit-produzierenden Arbeitskräften, die Luftkonzentrationen von 0,6 – 125 mg/m3 ausgesetzt waren, wurde
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festgestellt, das die aufgenommenen Phenol-Mengen nach ca. 24 h zu ca. 99% über den Urin ausgeschieden worden waren (Ohtsuji and Ikeda 1972, alle Angaben in ATSDR, 2008).Piotrowski (1971) berichtete, das bei Personen ohne bekannte Phenolexposition eine tägliche Exkretionsrate von 8,7 +/- 2 mg Phenol/Tag zu bestimmen war. 1994 wurde von Bieniek bei einer Studie in einer Fabrik, in der Phenol aus Teer destilliert wurde, bei 26 männlichen, nicht gegenüber Phenol exponierten Arbeitern eine mittlere Konzentration von 13,8 mg/l bzw. von 67,8 mg/l bei 89 exponierten Arbeitern gefunden.
In einer Untersuchung ermittelte Bieniek (1994) bei 26 nicht-exponierten und 105 exponierten Personen den Phenolspiegel im Urin nach 4 Stunden während der Arbeit und bei 16 Arbeitern alle 2 Stunden für 24 Stunden nach einer 8 Stunden – Schicht.
Der mittlere Phenol-Level lag bei den exponierten Personen bei 87,3 mg/l, bei nicht nicht-exponierten bei 11,7 mg/l. Die höchste Phenol-Konzentrationen waren nach 8 bzw. 10 Stunden nach Arbeitsbeginn messbar. Bei einer Studie von Ling und Hanninen (1991) wurden die Phenol-Spiegel von Probanden bestimmt, die von einer „normalen“
zu einer Veganer-Ernährung übergingen. Die Phenolbestimmung erfolgte im Serum und Urin vor, während und nach der Veganer-Ernährung. Die Spiegel waren ernährungsabhängig hoch und sanken 2 Wochen nach Ernährungsumstellung von 0,75 mg/l auf 0,5 mg/l im Serum bzw. von 7 mg/l auf 3 mg/l im Urin (alle Angaben in ATSDR, 2008).
Die Verwendung von phenolhaltigen, wasserbasierten Wachsen kann bei direktem Kontakt mit der ungeschützten Hand eine abgeschätzte Exposition von 26,25 mg/Ereignis bzw. 0,44 mg/kg*Ereignis nach sich ziehen (ECB, 2006).
3. Toxikokinetik
3.1. Aufnahme + Verteilung
Die Toxikokinetik von Phenol ist durch Untersuchungen bei Menschen und mit Tieren relativ gut untersucht. Phenol wird schnell über die Lunge, den Darm und die Haut absorbiert, wobei Kleidung keine wirksame Barriere darstellt (Piotrowski 1971, in ATSDR, 2008). Die dermale Aufnahme spielt die wesentliche Rolle bei der Aufnahme von Dampf, Flüssigkeit oder festem Phenol (ACGIH 2001 in ATSDR, 2008).
Die Hauptentgiftungswege für Phenol sind die Konjugation mit Glucuronsäure und Sulfat. Die Konjugation erfolgt hauptsächlich in den Lungen, im Darm, der Leber und den Nieren, in geringem Maße in der Haut. Die Glucuronidierungskapazitäten von Menschen sind größer als die von Schweinen und Katzen; somit stellen diese ein ungenügendes Modell für die Metabolisierung von Phenol in Menschen dar (ATSDR, 2008).
Die Halbwertszeit von Phenolkonjugaten liegt im Menschen zwischen 1 – 4,5 Stunden (Leikin & Paloucek, 1996), wobei ein Biomonitoring aufgrund des natürlichen Vorkommens von Phenol im Körper nicht möglich sei (Reynolds, 1993;
Ellenhorn&Barceloux, 1988, alle Angaben in IPCS Inchem, 1999).
Phenol wird bei Mensch und Tieren gut über den Atem- und Verdauungstrakt absorbiert. Freiwillige, die Phenol-Konzentrationen von 6-20 mg/m3 inhalierten, absorbierten 60 – 88% der Substanz (Piotrowski, 1971). Nach oraler Gabe von 25 mg/kg Körpergewicht Phenol an Ratten/Schafen/Schweinen wurden innerhalb von 8 Stunden 90%/85%/84% der verabreichten Dosis absorbiert (Kao et al, 1979). Nach dermaler Exposition wurden bei Ratten nach 4 Stunden/12 Stunden/24 Stunden 40%/70%/75% der verabreichten Dosis über den Urin ausgeschieden (Hughes und Hall, 1995; alle Angaben in ECB, 2006).
3.2. Metabolismus
In einer Studie von Hiser (1994) wurden Ratten 6 h/Tag über einen Zeitraum von 1-8 Tagen mit einer Konzentration von 98 mg/m3 14C-Phenol (inhalatorisch) exponiert. Bei 1-tägiger Inhalation betrug bei männlichen/weiblichen Ratten die Ausscheidung 94,5%/90,2%, bei 8-tägiger Exposition betrug sie bei männlichen Ratten 97,4%
(ATSDR, 2008).
Nach oraler Dosisverabreichung von 0,01 mg/kg 14C-markiertem Phenol bei 3 männlichen Personen waren ca. 90% des eingebrachten Phenols innerhalb von 14 Stunden mit dem Urin wieder ausgeschieden. 77% des 14C-Urins bestand aus Phenylsulfat, 16% aus Phenylglucuronid und < 1% waren Sulfat- und Glucuronidkonjugate des Hydrochinon (Capel et al, 1972). Phenol in freier bzw.
konjugierter Form ist normaler Bestandteil des menschlichen Urins. Die Angaben über die normale Phenolkonzentration des Urins schwankt in Abhängigkeit von den publizierten Ergebnissen. Piotrowski (1971) publizierte eine tägliche Phenol-Exkretion bei Menschen über den Urin von 8,7±2,0 mg/Tag. Bei Tierversuchen wurde 72 Stunden nach intratrachealer Gabe von radioaktiv markiertem Phenol noch 1-5% des eingesetzten Phenols gefunden. Gefunden wurde 0,13% jeweils in Lunge und Haut, 0,07% im Blut, 0,3 % im Muskelgewebe und 0,02% in der Leber (Hughes und Hall, 1995). Zur Frage des Plazentadurchtritts liegen keine Informationen vor (alle Angaben in ATSDR, 2008).
Symptome und Zeichen akuter Phenolvergiftungen ähneln sich bei Menschen und den zu Untersuchungen verwendeten Tieren, unabhängig vom Aufnahmepfad. Akute Phenoldosen können innerhalb von Minuten toxische Symptome erzeugen. Die orale Aufnahme von Phenol mit Todesfolge ist für Menschen bei Konzentrationen von 140 – 290 mg/kg Körpergewicht beschrieben (Bruce et al, 1987). Die Absorption infolge Kontaktes mit überlaufenden Phenollösungen erfolgt rasch und kann innerhalb von 30
12
Minuten bis einigen Stunden zum Tode führen (Kania, 1981). Die orale LD50 für Tiere für Ratten/Mäuse/Kaninchen mit 340 mg/kg Körpergewicht (Ratten)/ca. 300 mg/kg Körpergewicht (Mäuse)/ca. 620 mg/kg Körpergewicht (Kaninchen) angegeben (Deichmann and Witherup, 1944, Oettingen and Sharpless, 1946; alle Angaben in ECB, 2006).Phenolmetabolismus
Abbildung 1: Phenolmetabolismus (ATSDR, 2008)
14
4. Wirkungen
Bei chronisch-inhalativer Exposition gegenüber niedrigen Phenolkonzentrationen stehen Veränderungen im Bereich des Blutbildes sowie reizende und irritative Wirkungen im Vordergrund. Erst bei höheren Konzentrationen treten neurologische sowie atemreflektorische Beschwerden auf.
4.1 Irritative Wirkungen Humanstudien
Beschäftigte an Büroarbeitsplätzen (18 Frauen und 4 Männer), bei denen eine chronische inhalative Exposition über ca. Monate gegen das Holzschutzmittel
„Ksylamit“ vorlag (Inhaltsstoffe: Phenol, Formaldehyd, Pentachlorphenol, Kerosin, Naphthalin und Chlorparaffin), gaben eine Vielzahl von Symptomen wie Reizwirkung an den Atemwegen (Husten, Halsreizungen), Kopfschmerzen und Müdigkeit an. Die Erkrankungshäufigkeit gegenüber einer 29-köpfigen Kontrollgruppe war weder in der 6- monatigen Expositionszeit noch während einer 3-jährigen Follow-up Studie auffällig erhöht. Die gegen Ende der 6-monatigen Untersuchungsphase gemessene Phenolkonzentration in der Büroluft betrug 1,3 mg/m3. Die Beschwerden wurden von den Autoren allerdings primär dem Einfluss von Formaldehyd zugeordnet (Bay et al, (1994) in ATSDR, 2008).
In einer retrospektiven Studie wurden 158 Personen untersucht, die über „mehrere Wochen“ Phenol mit dem Trinkwasser aufgenommen hatten. Bei 17 Personen aus der Gruppe der am höchsten exponierten Personen (39 Personen mit > 0,1 mg/l Phenol im Trinkwasser) mit einer Phenol-Aufnahme von 10 – 240 mg/Person und Tag (0,14 – 3,4 mg/kg und Tag bei einer 70 kg schweren Person) traten folgende Symptome auf:
Bläschenbildung im Mund, Übelkeit, Durchfall. Bei 61 Personen, bei denen eine geringere Exposition als 0,1 mg/l Phenol im Trinkwasser vorlag, wurde keine Symptomhäufung beobachtet (Baker et al., 1978 in ATSDR, 2008).
In einer Untersuchung an 344 englischen Haushalten, bei denen eine Trinkwasserkontamination mit Phenol auftrat, wurden bei einer hoch-exponierten Gruppe von 250 Haushalten geschätzt ca. 10 µg/l und in der niedriger-exponierten Gruppe von 94 Haushalten 4,7 µg/l Phenol im Trinkwasser bestimmt. Nach einem Tag lag die Phenolkonzentration in beiden Gruppen bei 4,7 µg/l und nach weiteren zwei Tagen bei 0,9 µg/l. Neben Phenol wurde auch Chlorphenol in höheren Konzentrationen als Phenol bestimmt. Die exponierten Personen zeigten signifikant erhöhtes Auftreten von gastrointestinalen Beschwerden (Durchfall, Übelkeit und anderes) als eine nicht exponierte Kontrollgruppe von weiteren 250 Haushalten. Eine eindeutige Zuordnung der Beschwerden zum Phenol war allerdings nicht möglich (Jarvis et al, 1985 in ATSDR, 2008).
Tierexperimentelle Studien
In einem Kurzzeittest an männlichen Swiss OF1-Mäusen, die für jeweils 5 Minuten einer kopfbezogenen Phenolexposition ausgesetzt wurden, wurde eine dosisabhängige reflektorische Apnoe ermittelt. Eine respiratorische Reduktion der Atemrate um 50 % (RD50) wurde bei 649 µg/m3 ermittelt (De Ceaurriz et al, 1981; in ATSDR, 2008).
Weibliche Wistar-Ratten, die eine Stunde einer Phenolkonzentration von 915 mg/m3 ausgesetzt waren, zeigten Reizungen im Nasenbereich (Flickinger 1976 in ATSDR, 2008).
Bei einer 90-Tage-Studie mit Rhesusaffen, Ratten und Mäusen, bei denen die Tiere kontinuierlich einer Phenolkonzentration von 520 mg/m3 ausgesetzt waren, zeigten sich keine histologischen Veränderungen in der Lunge (U.S. Air Force 1961, in ATSDR, 2008).
Eine 2-wöchige Inhalatationsstudie (5 Tage/Woche, 6 Stunden/Tag), die speziell zur Untersuchung inhalativer Wirkungen von Phenol konzipiert worden war, wurde mit F344 Ratten auf der Grundlage der OECD-Guideline TG 412 durchgeführt (20 Tiere/Geschlecht und Gruppe). Es wurde Phenol in den Konzentrationen 0 [Kontrolle], 2,20, und 96 mg/m3 verabreicht. Es erfolgten makroskopische sowie mikroskopische Untersuchungen von Gewebe aus den Bereichen Leber, Niere und Atemwege/Lunge, hämatologische und blutchemische Untersuchungen sowie Gewichtskontrolle. Bis zu einer Konzentration von 98 mg/m3 waren keine adversen Effekte im respiratorischen System oder an anderen Organen erkennbar (CMA, 1998a in ECB, 2006).
4.2. Hämatologische und systemische Effekte
HumanstudienHumanstudien Humanstudien Humanstudien
Zur Untersuchung der hämatologischen Wirkung von Phenol wurden Beschäftigte einer Fabrik, die Aromate aus Ölen und Wachsen destilliert, in 3 Gruppen eingeteilt. 20 Arbeiter waren bei einer mittleren Expositionsdauer von ca. 13 Jahren durchschnittlich einer Phenolkonzentration von 21 mg/m3 ausgesetzt. Eine zweite Gruppe von Arbeitern waren gegenüber einem Stoffgemisch von Phenol, Benzol, Toluol und Butanon exponiert. Die Kontrollgruppe bestand aus 30 nicht-exponierten Beschäftigten. Die Exposition wurde zusätzlich anhand von Nüchternblutproben am Ende der Schicht des letzten Arbeitstages der Woche sowie mit Urinuntersuchungen auf Phenol, Hippursäure und Butanon bestimmt. Bei der Untersuchung klinisch-chemischer und hämatologischer Parameter fielen im Vergleich zur Kontrollgruppe ein erhöhter Spiegel von Hämoglobin, Hämatokrit, basophilen und neutrophilen Leukozyten, ein geringerer Monozytenspiegel sowie eine Zunahme der Gerinnungszeit und der Transaminasekonzentration (ASAT und ALAT) auf. Die Phenolkonzention im Urin war signifikant erhöht (68.60 ± 47.06 mg Phenol/g Kreatinin) im Vergleich zur nicht- exponierten Personengruppe (11.54 ± 4.7 mg Phenol/g Kreatinin). Die Art der Expositionsmessung (Arbeitsplatz oder personengebunden) war nicht dokumentiert und es fehlten Angaben zur zeitlichen Verteilung der Exposition (Angabe von Expositionsspitzen). Bei dieser Studie konnte allerdings die Zunahme der Phenolkonzentration im Urin mit Zunahme der Phenolbelastung gezeigt werden (Shamy et al, 1994 in ECB, 2006).
Tierexperimentelle Studien
Eine dosisabhängige Abnahme roter Blutzellen wurde bei Mäusen nach Phenolgabe im Trinkwasser beobachtet. Nach Phenolgabe von 1,8/6,2/33,6 mg/kg und Tag über 28 Tage sank die Zahl roter Blutzellen von 7,17 (Kontrolle) auf 4,9/4,64/3,23 Millionen/mm3 beobachtet. Der Hämatokrit nahm nur bei der höchsten Konzentration ab, die Zahl der Leukozyten blieb unverändert (Hsieh et al, 1992 in ATSDR, 2008).
Hämatologische Untersuchungen inklusive roter und weißer Blutzellen, Retikulozyten, Hämoglobin und andere hämatologische Parameter zeigten keine Veränderungen bei Rhesusaffen, Ratten oder Mäusen nach einer 90-Tage-Studie, bei der die Tiere einer Phenolkonzentration von 20 mg/m3 ausgesetzt wurden (U.S. Air Force 1961, in ATSDR, 2008).
Ratten bzw. Mäuse, die 13 Wochen eine Phenolgabe von 1.694/2.642 mg/kg und Tag über Trinkwasser erhielten zeigten keine histopathologischen Veränderungen im gastrointestinalen Bereich, im Bereich der Leber oder im Bereich des endokrinen Systems (NCI, 1990 in ATSDR, 2008).
Eitrige Pneumonien, Bronchitis, inflammatorische Effekte, Zellinfiltrationen im Myokardgewebe, diffuse Schwellungen im Bereich der Nierentubuli und Thrombosen wurden an Guinea-Schweinen beobachtet, die für die Dauer von 41 Tagen Konzentrationen von 102-203 mg/m3 ausgesetzt waren. Kaninchen, die für die Dauer von 88 Tagen den gleichen Phenolkonzentrationen ausgesetzt waren zeigten ähnliche
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Effekte aber weniger ausgeprägt. Exponierte Ratten zeigten keine Veränderungen. Die Studie wurde als wenig zuverlässig angesehen, da keine Kontrollen mitgeführt wurden und genauere Angaben zur Phenolexponierung nicht genannt wurden (Deichmann et al 1944 in ECB, 2006; ATSDR, 2008).4.3 Neurotoxizität
Histopathologische Untersuchungen am Hirn von Rhesusaffen, Ratten und Mäusen, die jeweils über 90 Tage kontinuierlich mit 20 mg/m3 Phenol exponiert worden waren, zeigten keine Veränderungen (U.S. Air Force, 1961 in ATSDR, 2008).
Männliche Ratten, die einer oralen Phenolexposition für den Zeitraum von 13 Wochen und bis zu 309 mg Phenol/kg und Tag ausgesetzt wurden, zeigten keine neurologischen Auffälligkeiten. Weibliche Sprague-Dawley-Ratten, die eine orale Phenoldosis bis zu 360 mg Phenol/kg und Tag erhielten, zeigten in der vierten Woche eine signifikante Abnahme motorischer Aktivitäten, die bei einer Konzentration von 107 mg/kg und Tag nicht zu beobachten war (Beyrouty, 1998 in ATSDR, 2008).
Weiße Ratten, die für die Dauer von 14 Tagen kontinuierlich einer Konzentration von 102 mg/m3 Phenol ausgesetzt waren, zeigten neurologische Auffälligkeiten wie Tremor, Muskelzuckungen und in den ersten 3-5 Tagen Störungen im Bewegungsrhythmus und in der Körperhaltung. Der Tremor trat nicht bis zum Ende der Untersuchung auf und die Effekte wurden insgesamt als nicht schwerwiegend eingestuft. Histopathologische Untersuchungen wurden nicht durchgeführt (Dalin und Kristoffersson, 1974 in ATSDR, 2008).
Weibliche Wistar-Ratten, die bis zu 8 Stunden einer Phenolkonzentration von 915 mg/m3 ausgesetzt waren, zeigten nach einer Stunde Exposition keine, nach 4 Stunden leichte und nach 8 Stunden schwere neurologische Störungen wie Tremor und Koordinationsstörungen (Flickinger 1976 in ATSDR, 2008).
CD-1 Mäuse, die für die Dauer von 28 Tagen einer oralen Phenolexposition über das Trinkwasser ausgesetzt waren, zeigten bereits bei der kleinsten Phenoldosis von 1,8 mg/kg und Tag Veränderungen des Dopaminspiegels im Corpus striatum (Hsieh et al, 1992 in ATSDR, 2008).
4.4 Kanzerogenität/Mutagenität
Eine Fall-Kontroll-Studie von Wilcosky et al. (1984) bei Arbeitern in Gummifabriken konnte ein leicht erhöhtes Magenkrebsrisiko aufgezeigt werden (Odds-Ratio 1,4; n=6).
Die Arbeiter waren neben Phenol gegenüber weiteren nicht genannten Arbeitsstoffen exponiert (IARC, 1999).
Eine Fall-Kontroll-Studie an Arbeitskräften der Holzindustrie fand eine signifikante Erhöhung des Krebsrisikos im respiratorischen Bereich assoziert mit der Exposition gegenüber Phenol bzw. phenolhaltigen Holzstäuben (Odds-Ratio 4,94). Nach Berücksichtigung des Raucherstatus und der Einwirkung gegen Pestizide am Arbeitsplatz sank das Odds-Ratio auf < 3 und war nicht mehr signifikant (Kauppinen et al (1986) in ATSDR 2008).
In einer Kohortenstudie von Dosemeci (1991 in IARC, 1999) wurden 14861 Arbeiter aus 5 Fabriken in den USA in der Zeit von 1966 – 1980 untersucht und ihre Arbeitshistorie dokumentiert. In den Fabriken wurde sowohl Phenol als auch Formaldehyd produziert. Bei den exponierten Arbeitskräfte konnten keine Krebserhöhungen bei folgenden Krebsarten festgestellt werden: Mundhöhlen-, Speiseröhren-, Magen-, Darm-, Leber-, Pankreas-, Haut-, Prostata-, Hoden-, Hirnkrebs oder Leukämie.
In einer Fall-Kontroll-Studie von Kauppinen et al. (1993 in IARC, 1999) wurden 7307 männliche Arbeiter in Finnland, beschäftigt in 35 Fabriken, untersucht. Jeder bestätigte Fall wurde mit 3 Kontrollen aus dem gleichen Geburtsjahr gematcht, ein Job-Interview
geführt und es wurde eine Zuordnung zu einer Liste von 12 Substanzen durchgeführt, denen die Mitarbeiter ausgesetzt waren. Bei Betrachtung aller Fälle wurde ein Odds- Ratio von 3,2 ermittelt, der nach Adjustierung des Raucherstatus immer noch 2,5 betrug. Langzeitbeschäftigte (> 5 Jahre) zeigten ein geringeres Odd-Ratio (1,4) als Personen, die kürzere Zeit beschäftigt waren (Odds-Ratio 3,3). Bei den exponierten Arbeitskräften lagen in der Regel Mehrfachbelastungen vor, wobei keine dieser Substanzen eine so starke Assoziation zu Krebs der Atemwege zeigte wie Phenol.
Das IARC bewertet die vorliegenden Studien als nicht ausreichend belastbar ein und klassifiziert Phenol als Kat. 3 Stoff (IARC, 1999).
Tierexperimentelle Inhalationsstudien zur Einstufung des karzinogenen Potentials von Phenol liegen offenbar nicht vor.
4.5 Reprotoxizität Humanstudien
In einer retrospektiven Studie von Axelsson et al (1984) wurden 576 gegen Lösemittel exponierte schwangere universitäre Labormitarbeiterinnen im Vergleich zu 576 nicht- exponierten Schwangeren untersucht. Bei dieser Untersuchung wurde keine signifikante Erhöhung der Missbildungsrate bei Neugeborenen gefunden (ATSDR, 2008).
Tierexperimentelle Studien
Im Rahmen einer 2-Generationen-Studie an Ratten wurde die Wirkung von Phenol nach Trinkwasseraufnahme untersucht. Adverse Effekte waren nicht feststellbar, auch nicht in den höchsten Konzentrationen (19.550 mg/m3 bzw. 300/320 mg/kg Körpergewicht/Tag bei männlichen/weiblichen Tieren). Effekte auf Sperma oder den Östrogenzyklus wurden nicht beobachtet. Die beobachten Effekte beschränkten sich in dieser Studie auf die Beeinträchtigung der Lebensfähigkeit und Wachstum der Nachkommen in der Stillzeit bei Verabreichung der höchsten Konzentration. Keine embryotoxischen oder teratogenen Effekte waren nach oraler Gabe (Gavage) bei Mäusen oder Ratten nachweisbar. Eine reproduktive Wirkung für Phenol wurde nicht identifiziert (ECB, 2006).
4.6 Geruchswahrnehmung
Die Geruchswahrnehmungsschwelle stellt konventionsgemäß die Konzentration dar, bei der von einem Untersuchungskollektiv die Hälfte der angebotenen Geruchsproben wahrgenommen wird (50. Perzentil der Geruchswahrnehmung).
Folgende Angaben zu Geruchsschwellenwerten fanden sich in der Literatur für Phenol:
20 µg/m3 definiert als Geruchsschwellenwert für empfindliche Personen bzw. 180 µg/m3 definiert als allgemein wahrnehmbare Konzentration (IRIS, 2002). Aehlig, 2003 in Bremer Umweltinstitut, 2003 gibt einen Geruchsschwellenwert von 200 µg/m3 an.
4.7 Unterschiede zwischen Erwachsenen und Kindern
Informationen zu möglichen Unterschieden in der Empfindlichkeit zwischen Erwachsenen und Kindern liegen nicht vor.
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5. Bewertung
Zur gesundheitlichen Bewertung von inhalativ oder oral aufgenommenem Phenol liegen eine Reihe epidemiologischer und tierexperimenteller Arbeiten vor, deren Ergebnisse jeweils für sich allein genommen nicht voll befriedigen.
Trotz Mängel in der Dokumentation der Expositionsbestimmung und unter Berücksichtigung, das eine Exposition gegenüber anderen Stoffen nicht sicher auszuschließen ist, kann aus einer Arbeitsplatzstudie ein LOAEL von 21 mg Phenol/m3 abgeschätzt werden (Shamy et al, 1994 in ECB, 2006). Grundlage dieses LOAEL sind systemische Veränderungen im Bereich des Blutbildes sowie Veränderungen bei Leberenzymen.
Aufgrund der Güte der Daten könnte alternativ zu der Studie von Shamy et al. (1994) auch eine tierexperimentelle Arbeite mit Ratten herangezogen werden. Bei einer 2- wöchigen Inhalationsstudie auf der Grundlage der OECD-Guideline 412 wurde auch in der höchsten verwendeten Phenolkonzentration kein histologischer, hämatologischer oder blutchemischer Effekt gefunden und dieser Wert (96 mg/m3) als NOAEL eingestuft (CMA 1998a in ECB, 2006).
Bei inhalativer Mischexposition gegen ein phenolhaltige Holzschutzmittel konnten an einem Büroarbeitsplatz bei einer Phenolkonzentration von 1,3 mg/m3 Reizwirkung (Husten, Halsreizungen) an den Atemwegen festgestellt werden, die aber primär nicht dem Einfluss von Phenol zugeordnet wurden (Bay et al, 1994). Deshalb wird diese Untersuchung nicht bei der weiteren Ableitung berücksichtigt. Ebenfalls nicht berücksichtigt wird die Arbeit von Deichmann, bei der Pneumonien, Bronchitis, inflammatorische Effekte, Zellinfiltrationen, Hyperplasien und Thrombosen im Tierexperiment bei Phenol-Konzentrationen zwischen 26-52 ppm am Guinea-Schwein festgestellt worden waren, da ein Zweifel daran besteht, das die durchgeführten Tierversuche heutigen Qualitätsanforderungen ausreichend gerecht würden (Deichmann et al. 1944; beide Angaben in ATSDR, 2008).
5.1. Bestehende Regelungen
Für Phenol besteht in Deutschland ein Arbeitsplatzgrenzwert von 7,8 mg/m3 (Kurzzeitüberschreitungen um den Faktor 2 gelten als akzeptabel (BGIA-Report 1/2009).
Die Occupational exposure limit values (OEL) und short term exposure levels (STEL) bewegen sich im europäischen Raum zwischen: OEL 4-20 mg/m3 und STEL 8-39 mg/m3 (ECB, 2006). In einer neuen Publikation der EU-Kommission werden Arbeitsplatzgrenzwerte für Phenol festgelegt: 8 mg/m3 als 8 Stunden-Mittelwert sowie 16 mg/m3 als Kurzzeitwert für eine Dauer von maximal 15 Minuten (EU-Richtlinie 2009). Die US-amerikanische Arbeitsschutzbehörde OSHA hat einen Arbeitsplatzgrenzwert von 20 mg/m3 Phenol als 8-Stunden-Schichtmittelwert festgelegt (ATSDR, 2008).
Die 3-gliedrig gestuften AEGL-Werte (Acute exposure guideline levels) der US-EPA dienen als Planungswerte für die sicherheitstechnische Auslegung von störfallrelevanten Anlagen. Kategorie I beschreibt Wirkungen an der Grenze zum spürbaren Unwohlsein und betragen 19 ppm (10 Minuten Zeitbezug) bzw. 6,3 ppm (8 Stunden Zeitbezug).
5.2. Ableitung von Richtwerten für die Innenraumluft
Bei der Auswahl aus den vorliegenden, verwertbaren Studien wurde trotz methodischer Mängel den Humandaten Vorzug vor den tierexperimentell erzeugten Daten gegeben.
Angesichts der Datenlage stellen somit hämatologische Effekte, die im Rahmen einer Arbeitsplatzuntersuchung ermittelt wurden, die relevanten Endpunkte dar (Shamy et al, 1994).
Zur vergleichenden Betrachtung wird nachfolgend an die Richtwertberechnung eine toxikologische Ableitung auf der Grundlage eines DNEL durchgeführt.
Richtwert II (RW II)
Die ad-hoc AG empfiehlt für die Ableitung von Richtwerten nach dem Papier
„Richtwerte für die Innenraumluft: Basisschema“ von einem LOAEL auszugehen (Ad- hoc-AG IRK/AGLMB, 1996). Ergänzend werden Zeitextrapolationsfaktoren auf der Grundlage der AGS-Kriterien für die Ableitung von Arbeitsplatzgrenzwerten herangezogen (AGS, 2010).
Zur Festlegung von Richtwerten für Phenol in der Innenraumluft dient die Arbeitsplatzstudie von Shamy et al (1994). In dieser Studie ergab sich nach chronischer Exposition ein LOAEL von 21 mg/m3 für den Endpunkt hämatologische Effekte.
Zur Extrapolation der Arbeitszeit auf eine kontinuierliche Exposition wird wie folgt umgerechnet: 24 Stunden/8 Stunden * 7 Tage/5 Tage Hieraus ergibt sich gerundet ein Faktor „4“. Insgesamt ergeben sich folgende Faktoren:
- ein Faktor von 1 da ein LOAELMensch als Ausgangspunkt genommen wird
- ein Faktor 10 für Intraspezies-Unterschiede,
- ein Faktor 4 für den zeitlichen Unterschied Arbeitsplatz-Wohnbereich sowie
- ein Kinderfaktor 2.
Gesamtfaktor: 80
Somit ergibt 21 mg/m3:(80) = 0,26 mg/m3, gerundet einen RW II 0,3 mg/m3. Richtwert I (RW I)
Der Richtwert I ergibt sich konventionsgemäß durch Verwendung eines Faktors von 10 und beträgt somit 0,03 mg/m3. Bei dieser Konzentration ist auch ein ausreichender Schutz vor Gerüchen gewährleistet.
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5.3. Alternative Ableitungsmethoden
5.3.1 Ableitung eines bevölkerungsbezogenen DNEL gemäß ECHA- Guidance
Die Umsetzung von REACH verlangt, zukünftig die Ableitung von DNEL-Werten (Derived no Effect Level-Werte) für verschiedene Nutzungsszenarien und Anwendungsbereiche abzuleiten. Es ist zu vermuten, das dies im Bereich des Arbeitsschutzes aber auch im Bereich der Bewertung von Innenraumluftfragen in nicht- gewerblichen Objekten zu Diskussionen führen wird. Zur Einschätzung des Übereinstimmungsgrades der Ableitungsverfahren der adhoc-AG sowie der Ableitung von DNEL-Werten nach ECHA wird der Versuch unternommen, bevölkerungsbezogene DNEL-Werte abzuleiten.
Als Grundlage zur Ableitung von DNEL-Werten wurde von der ECHA die ECHA- Guidance, Chapter R8 erstellt (2008) auf dessen Grundlage ein bevölkerungsbezogener DNEL-Wert für Kresol abgeleitet wird.
Zur Ableitung eines DNEL ist gemäß ECHA-Guidance nach Möglichkeit von einem NOAEL auszugehen: “When it is not possible to identify the NOAEL in a repeated dose study, the “lowest observed adverse effect level” (LOAEL) should be used in the risk characterisation. If a NOAEL becomes available subsequently, from another test, the risk characterisation should be re-addressed and revised, if necessary, in the light of the new information.” Hier ergibt sich eine Bewertungsunschärfe, da ein LOAEL naturgemäß höher als ein NOAEL liegt, dieser Unterschied aber nicht durch einen Default-Wert korrigiert wird.
Die von einem Stoff ausgehenden Risiken gelten als kontrolliert, wenn DNEL-Werte nicht überschritten werden: “The risk to humans can be considered to be controlled if the exposure levels estimated do not exceed the appropriate DNEL.” (ECHA-Guidance, 2008). Dies ist eine unscharfe Formulierung aus der nicht hervorgeht, ob die Zielstellung die Vermeidung einer Gefährdung sein soll oder ob der Vorsorge Rechnung getragen werden soll.
Als Ausgangsstudie für die Ableitung eines DNEL für Phenol wird die Untersuchung von Shamy von et al. 1994 (ECB 2006) verwendet, in der im Rahmen einer Arbeitsplatzstudie ein LOAEL von 21 mg/m3 aufgrund hämatologischer Effekte ermittelt wurde. Für die Zeitextrapolation wird ein Faktor von „4“ verwendet (s.
Richtwertableitung). Das Atemvolumen eines Arbeiters bzw. eines nicht arbeitenden Erwachsenen wird mit 10 m3/8 Stunden [30 m3/24 Stunden] bzw. 20 m3/24 Stunden angegeben. Hieraus ergibt sich ein „Atemfaktor“ von 0,7.
Ausgangswert:
LOAELinhalativ:
21 mg/m3 Umrechungsfaktoren:
Intraspezies (Bevölkerung): Faktor 10
Zeitbezug Arbeit-Bevölkerung: Faktor 4
Atemvolumen Arbeiter-Bevölkerung Faktor 0,7
Umrechnung LOAEL-NOAEL: kein Umrechnungsfaktor vorgesehen Empfindlichkeit von Kindern: wird nicht separat berücksichtigt
Gesamtfaktor: 28
DNELBevölkerung: 21 mg/m3 : 28 = 0,75 mg/m3
Literatur
Ad-hoc-AG IRK/AGLMB (1996) Richtwerte für die Innenraumluft: Basisschema.
Bundesgesundheitsblatt 39:422–426
Ad-hoc-AG IRK/AGLMB (2004) Richtwerte für die Innenraumluft: Naphthalin.
Bundesgesundheitsbl Gesundheitsforsch Gesundheitsschutz 2004 - 47; 705-712 Arbeitsgemeinschaft ökologischer Forschungsinstitute (AGÖF), AGÖF- Orientierungswerte für flüchtige organische Verbindungen in der Raumluft (Fassung vom 10.10.2008)
Ausschuss für Gefahrstoffe (AGS), Kriterien für die Ableitung von Arbeitsplatzgrenzwerten, BekGS 901, April 2010
Berliner Institut für Analytik und Umweltforschung e.V., pp, 1-126, 1990 im Auftrag der Senatsverwaltung für Stadtentwicklung und Umweltschutz in: Wichmann – Schlipköter – Fülgraff, Handbuch der Umweltmedizin
Bremer Umweltinstitut „Grundlage der Einsatzmöglichkeiten und –hemmnisse einer Lüftungsampel“, Bundesministerium für Wirtschaft und Arbeit, 2003
Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin (BAUA), Risk Assessment Phenol, Draft 12.11.2002
Bundesinstitut für Risikobewertung (2009) Grenzwerte für Phenol in Lebensmittelbedarfsgegenständen und Spielzeug sollen aktualisiert werden, Stellungnahme Nr. 038/2009 des BfR vom 18. August 2009
Bundesminister für Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit, 1992 „Konzeption der Bundesregierung zur Verbesserung der Luftqualität in Innenräumen“
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, 2008), MAK- und BAT-Wert-Liste 2008, Mitteilung 44
Deutsche Gesetzliche Unfallversicherung (DGUV), „Gefahrstoffliste 2009“, BGIA- Report 1/2009
EU, Amtsblatt der EU, 2008/C 34/01, 7.2.2008
EU-Richtlinie 2009/161/EU vom 17.Dezember 2009 zur Festlegung einer dritten Liste von Arbeitsplatz-Richtgrenzwerten in Durchführung der Richtlinie 98/24/EG des Rates und zur Änderung der Richtlinie 2000/39/EG
European Chemicals Bureau (ECB 2006), „Phenol. European Union Risk Assessment Report“, Revised Edition. European Commission. Joint Research Center, Vol. 64 European Chemicals Bureau (ECB), „Guidance on information requirements and chemical safety assessment Chapter R8 Characterisation of dose [concentration]- response for human health”, 5/2008
IARC-Monographs On the Evaluation of Carcinogenic Risks To Humans, Vol. 71, S.749-768, 1999
Institut für Arbeitsschutz der deutschen gesetzlichen Unfallversicherung (BGIA), Gestis, Stoffdatenbank, http://www.gefahrstoff-info.de/gdl_gestis/gdl_gestis.htm
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Lahmann, E, Prescher, K.E., 1979 „Luftverunreinigungen im Bereich von Verkehrsflughäfen“, Forum Städte Hygiene 30:248-252 in: Wichmann – Schlipköter – Fülgraff, Handbuch der Umweltmedizin
22
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Rat der Sachverständigen für Umweltfragen, „Luftverunreinigungen in Innenräumen, Sondergutachten des Rates der Sachverständigen für Umweltfragen, Wiesbaden, 1987 Umweltbundesamt (UBA), Evaluation von Standards und Modellen zur probabilistischen Expositionsabschätzung, Datenbank RefXP v. 28.2.2007, Auswahl Breathing rate --> ICRP leichte Aktivität,
U.S. Department of Health and Human Services Public Health Service Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR), Toxicological Profile For Phenol, 2008
U.S. Environmental Protection Agency (EPA), Toxicological Review of Phenol, Integrated Risk Information System (IRIS), 2002
Zenke, R “Vorgehen bei innenraumluftbedingten Beschwerden und hygienische Bewertung der Effektivität von Sanierungsmaßnahmen”, Dissertation an der Medizinischen Fakultät der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
Teil II: Kresole
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Vorbemerkungen
Die Ableitung von Richtwerten für Kresol in der Innenraumluft folgt dem von der Ad- hoc-Arbeitsgruppe Innenraumrichtwerte erarbeiteten und publizierten Basisschema (Ad hoc AG, 1996). Dieses Schema ist jedoch nicht für die Erarbeitung von Richtwerten für Krebs erzeugende Stoffe gedacht (EU-Kategorie 1+2; CLP-Einstufung 1A+1B). Bei Stoffen der EU-Kategorie 3 (CLP: Kategorie 2) kann es jedoch erforderlich sein, Aussagen auch für Stoffe zu machen, die über ein tierexperimentell vermutetes kanzerogenes Potenzial verfügen. Voraussetzung ist in diesem Fall das Vorliegen eines Schwellenwertes unterhalb dessen Wirkungen nicht zu erwarten sind. In der Vergangenheit wurde auf dieser Grundlage zum Beispiel ein Richtwert für Naphthalin abgeleitet (ad hoc AG, 2004).
Eine solche Voraussetzung liegt auch für die Kresole vor. Kresole sind von der Deutschen Forschungsgemeinschaft als Kat 3A-Stoff (DFG, 2008) eingestuft;
belastbare Hinweise für eine kanzerogene Wirkung von Kresol beim Menschen liegen nicht vor.
In den Stoffbewertungen werden wiederholt Studien, vor allem aus einer Übersicht des ATSDR (ATSDR, 2008) angeführt. Die jeweils genannten Originalstudien lagen bei der Erstellung dieser Stoffauswertungen nicht vor.
1. Stoffidentifizierung:
Stoffname: Kresol
Synonyme : o-/m-/p-Kresol, 2/3/4-Hydroxytoluol, 2/3/4-Methylphenol;
Methylhydroxybenzol
CAS-Nr. (o,m,p; Gemisch): 95-48-7, 108-39-4, 106-44-5; 1319-77-3 EINECS-Nummer (o,m,p; Gemisch):202-423-8, 203-577-9, 203-398-6; 215-293-2 Kennzeichnung: R 24/25, R 34, S (1/2), S 36/37/39, S45
Summenformel: C7-H8-O
Strukturformeln (o,m,p):
1.1 Physikalische und chemische Eigenschaften:
o-Kresol m-Kresol para-Kresol
Molekulargewicht: 108,14 108,14 108,14 g/mol
Schmelzpunkt: 31 10,9 34,8 °C
Siedepunkt: 191 203 202 °C
Dichte: 1,05 1,03 1,03 g/cm3
Dampfdruck: 0,24 0,12 0,06 mbar
(20°C)
Wasserlöslichkeit: 26 (25°C) 31 20 g/l
(20°C)
Verteilungskoeffizient: 1,98 1,98 1,97 logKOW
Umrechnung: 4,49 mg/m3 bei 1013 mbar und 20 Grad C; 1 mg/m3∼ 0,22 ml/m3
1.2 Stoffeigenschaften, Produktion und technische Anwendung
Kresole bilden eine Stoffgruppe aromatischer Verbindungen, die aufgrund der Hydroxy- Gruppe Ähnlichkeit mit Phenol und aufgrund der Methylgruppe Ähnlichkeit mit Toluol hat. Durch die unterschiedliche Anordnung der Methylgruppe ergeben sich drei Isomere mit der Summenformel C7H8O. Halogenierte Kresolderivate werden ebenfalls als „Kresole“ bezeichnet sind aber nicht Gegenstand dieser Arbeit. Der Geruch von Kresol wird als stechend teerartig angegeben (Gestis).
Für die USA wird in der Literatur ein Produktionsvolumen von 38.300 Tonnen angegeben (INCHEM WHO, 1996), für die weltweite Produktion von o-Kresol finden sich Angaben von 37.000 – 38.000 Tonnen/Jahr (OECD SIDS, ohne Datum). Die weltweite Jahresproduktion von m-Kresol wird mit 28.500 Tonnen, von p-Kresol mit 59.500 Tonnen und von m/p-Kresol Gemisch mit 128.000 Tonnen angegeben (OECD- SIDS, 2003).
Kresole werden als Lösemittel, Desinfektionsmittel (Bakterizide, Fungizide) oder Zwischenprodukte bei der Herstellung zahlreicher Produkte verwendet, zum Beispiel bei der Duftstoff- bzw. Parfümherstellung, als Antioxidantien, Färbemittel, Pestizide oder bei Harzherstellung. p-Kresol wird benutzt bei der Herstellung von Schmieröl und Motorölen sowie bei der Polymerisation von Gummi. m-Kresol findet unter anderem Anwendung bei der Herstellung von Explosivstoffen (INCHEM WHO, 1996, OECD SIDS, 2003, ATSDR, 2008). Ähnlich wie Phenol wirken auch die Kresole stark desinfizierend; sie werden daher in Form von wäßrigen Seifenlösungen (Lysol) oder wäßrigen Salzlösungen zu Desinfektionszwecken verwendet. Die Flüssigkeit wird zu Desinfektionszwecken aller Art sowie zur Bekämpfung von Blatt- und Schildläusen eingesetzt. Kresole werden zur Herstellung von Kresol-Harzen, als Lösemittel für Drahtüberzüge, in Form ihrer Phosphorsäureester als Hydraulikflüssigkeiten usw.
sowie zur Herstellung von Kresyl-Verbindungen verwendet. o-Kresol wird zu einem großen Teil zur Herstellung von Herbiziden und Insektiziden, wie z. B. nach Nitrierung zum 2-Methyl-4,6-dinitrophenol ("4,6-Dinitro-o-kresol"), vor allem aber nach Chlorierung zum 4-Chlor-2-methylphenol und weiterer Umsetzung zu Selektivherbiziden, eingesetzt. p-Kresol dient nach Alkylierung mit Isobuten zur Herstellung von Butylhydroxytoluol (BHT), das als Antioxidans und Alterungsschutzmittel für Kunststoffe, Schmieröle und Nahrungsmittel verwendet wird.
(RÖMPP, 2010).
Kresole kommen unter anderem in Pflanzenölen, Petroleum oder Kohleteer vor und werden durch vulkanische Aktivitäten freigesetzt. Kresole werden emittiert von Abfallverbrennungsanlagen, infolge Kohle- und Holzverbrennung, durch Kraftfahrzeuge und Zigarettenrauch. p-Kresol ist ein Metabolit der Aminosäure Tyrosin im menschlichen Organismus und bei Warmblütern. (OECD-SIDS, 2003).
Kresole werden in Anwesenheit von Hydroxyl- oder Nitratradikalen rasch abgebaut.
Ausgehend von einer Hydroxylkonzentration von 5x105 Molekülen/cm3 beträgt die errechnete Halbwertszeit für o-,m-,p-Kresol 9,63, 6,76 bzw. 8,75 Stunden.
Kresolmoleküle absorbieren Sonnenlicht bei ca. 290 nm und können durch Licht photolytisch gespalten werden. Diese Reaktion ist allerdings langsam im Vergleich zum Abbau durch Einwirkung von Radikal-Molekülen (ATSDR, 2008).
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2 Hintergrundkonzentration
Bei Messungen wurden im Winterhalbjahr 1989 in Berlin m/p-Kresol-Konzentrationen von 0,21 µg/m3 und o-Kresol-Konzentrationen von 0,13 µg/m3 als Mittelwert von 5 Messstellen und 26 Probennahmen/Stelle ermittelt (Berliner Institut für Analytik und Umweltforschung e.V., pp, 1-126, 1990 im Auftrag der Senatsverwaltung für Stadtentwicklung und Umweltschutz in Wichmann – Schlipköter – Fülgraff, Handbuch der Umweltmedizin).
In einer nationalen Emissionsstudie wurde in der Zeit von 1990 bis 1998 eine Durchschnittskonzentration von 31,7 ng/m3 Kresol bestimmt (EPA 2000d in ATSDR, 2008). In Luftuntersuchungen im Süden Kaliforniens wurden im August 1987 Hintergrundkonzentrationen für p-Kresol von 0,09-0,3 ng/m3 und für o-Kresol von 0,4- 1,3 ng/m3 gefunden (Harley und Cass, 1994 in ATSDR, 2008).
2.1. Innenraumluft
In einem alten Kasernengebäude das nach Umbau Teil eines neu gebauten Bürokomplexes geworden war, wurden aufgrund von geruchlichen Auffälligkeiten Messungen durchgeführt. In dem Gebäude, in dem Wände von Sanitärräumen mit Teeranstrichen versehen worden waren, wurden in Räumen mit Teeraltlasten Kresolwerte bis maximal 11 µg/m3 gemessen. Nach Sanierung lagen die Messwerte zwischen 1-3 µg/m3. In Räumen „ohne Teer“ lagen die Kresolwerte zwischen 0-1 µg/m3 (Zenke, 2003).
Bei Messungen in Mecklenburg-Vorpommern wurden in einem Musikraum in einer Schule eine Kresol-Konzentration (o-,m-,p-Kresol) von 27 µg/m3 gemessen (persönliche Mitteilung, Christoph Baudisch, 2010).
2.2 Lebensmittel und weitere Quellen
Kresole kommen als natürlicher Bestandteil von Pflanzen und als Produkt mikrobieller Aktivitäten vor. Kresole wurden in Nahrungsmitteln wie Tomaten, gekochtem Spargel, Käse, Butter, Rotwein, rohem und geröstetem Kaffee, schwarzem Tee, Tabak und Tabakrauch gefunden (Fiege and Bayer, 1987). p-Kresol wurde in fermentierten Sojaprodukten in Konzentrationen zwischen 52,0 – 67,3 µg/kg (Chung, 1999) und o- Kresol in Großaugenhering in mittleren Konzentrationen von 18,6 µg/kg (Cha und Cadwallader, 1995) gefunden. In verschiedenen schottischen und anderen Whiskeysorten, Kognak, Armagnac, Brandy und weißem und braunen Rum wurden Kresolkonzentrationen von 0,01 – 0,2 ppm gefunden (Lehtonen, 1983). Kresole werden mit dem Zigarettenrauch emittiert. Die Gesamtkonzentration von o-,m-,p-Kresol wurde mit 14-26 µg/Zigarette bzw. 41-82 µg/Zigarette angegeben (Wynder und Hoffmann, 1967). Die Durchschnitts-Kresolkonzentration in einem 45 m3-Raum nach dem Rauchen von 6 Zigaretten bewegt sich zwischen 0,17 – 3,9 µg/m3 in Abhängigkeit von der Zigarette (Nelson et al, 1998; alle Angaben in ATSDR, 2008).
Eine Kresolexposition kann durch die Verwendung von kresolhaltigen Reinigungsprodukten und infolge von Injektionen entstehen. Produkte zur Oberflächenbehandlung können bis zu 2% Kresol enthalten (Danish Product Register, 2002) und Insulinlösungen zwischen 1,6-3 mg/ml (Rote Liste 2002, beide Angaben in OECD, m-,p-Kresol, 2003).
Bei der Untersuchung von Luftemissionen nach dem Brand von Pinien-, Eichen- und Eukalyptusholz wurde in der Gasphase eine Konzentration von 89,6, 47,7, and 37,8 mg/kg verbranntem Holz gefunden. Eine Mischung aus p- und m-Kresol wurde in der Gasphase von verbrannter Pinie, Eiche und Eukalyptus in Konzentrationen von 380, 179, and 110 mg/kg Holz gefunden (Schauer et al, 2001 in ATSDR, 2008).
2.3 Arbeitsplatzbezogene Exposition
Im Zusammenhang mit der Imprägnierung von Holz wurden Arbeiter einer Kresolkonzentration von < 0,1 mg/m3 ausgesetzt (Heikkila et al, 1987). Arbeiter, die an einer Anlage tätig waren, die im Labormaßstab Umwandlungsprozesse von Kohle durchführte, waren 1981 und 1982 einer Kresolkonzentration von < 0,1 ppm ausgesetzt (Dreibelbis et al, 1985 beide Angaben in ATSDR, 2008).
Kresolmessungen wurden in finnischen Einrichtungen durchgeführt die Kreosot zur Holzimprägnierung nutzten. Die höchste, mittlere Kresolkonzentration war nach dem Öffnen der entsprechenden Behälter mit 0,6 mg/m3 bestimmt worden. Die mittlere Kresolkonzentration nach Verschließen der Behälter betrug 0,2 mg/m3 (Heikkila et al., 1987 in IPCS, WHO 1995).
2.4 Interne Exposition
Kresole werden nach inhalativer Aufnahme mit dem Urin ausgeschieden. Arbeiter, die mit der Destillation von Phenolfraktionen aus Teer beschäftigt waren, schieden p- und o-Kresolmengen von 2,4 bzw. 3,3 mg/Stunde mit dem Urin aus (Bieniek, 1994). Die höchste Urinkonzentration fand sich 2 Stunden nach Schichtende. Bei Untersuchungen an 76 Arbeitern des produzierenden Gewerbes fanden sich o-,m- und p- Kresolkonzentrationen in der Atemluft von 0,09, 0,13 und 0,13 mg/m3; die korrespondierenden Konzentrationen im Urin waren 16,74, 16,74 und 0,53 mg/g Kreatinin (Bieniek, 1997 beide Angaben in ATSDR, 2008).
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3. Toxikokinetik
3.1. Aufnahme + Verteilung
Kresole können inhalativ, dermal oder oral aufgenommen werden. Die meisten Humandaten stammen aus Unfällen oder Vergiftungen durch inhalative oder orale Aufnahme. Informationen zur Verteilung von Kresol im Körper nach Aufnahme sind nur beschränkt vorhanden. Nach einer tödlich verlaufenden Kresolexposition fand sich Kresol im Gehirn und der Leber. Tierstudien mit einmaliger oraler Gavagegabe von m- oder p-Kresol zeigte eine rasche Verbreitung in verschiedene Organe und Gewebe.
Kresole werden in der Leber oxidativen Prozessen unterworfen und rasch über den Urin ausgeschieden. Kresole zeigen sowohl bei Mensch als auch beim Tier Reizwirkungen und neurologische Effekte. Für p-Kresol wurden vergleichbare mikrosomale Abbauwege in der menschlichen wie tierischen (Ratte) Leber gefunden.
(Thompson et al, 1995 ; Yan, et al, 2005). In anderen Fällen ist die Übertragung tiertoxikologischer Daten für die Einschätzung toxikokinetischer Prozesse im Menschen spekulativ (Angaben in ATSDR, 2008, Hinweis zur dermalen Aufnahme in OECD, 2003).
Humandaten zur Wirkung inhalativer oder oraler Kresolaufnahme liegen nicht vor (ATSDR, 2008). Nach Gavage-Gabe an Kaninchen, die zuvor gefastet hatten, fand sich 65-84% der verabreichten Dosis innerhalb von 24 Stunden im Urin. Wenn die Kaninchen zuvor gefüttert worden waren zeigten die Kaninchen geringere toxische Effekte, was mit einer verzögerten Aufnahme erklärt wurde (Bray et al, 1950). m- Kresol-Sulfat war in allen Geweben höher als p-Kresol-Sulfat, was einen leicht unterschiedlichen Metabolismus nahelegt (Morinaga et al, 2004; alle Angaben in ATSDR, 2008).
Alle Kresolisomere werden über die Atemwege, den Gastrointestinaltrakt und die Haut absorbiert (Pereima 1977, Bray et al. 1950, Mandel 1971, DeBruin 1976, Roberts et al.
1977, IPCS 1995). Auf der Grundlage beschränkter Daten kann zumindest eingeschätzt werden, das Kresole im Körper weit verbreitet werden (IPCS, 1995).
Kresole werden im wesentlichen mit Glucuronsäure oder anorganischen Sulfaten konjugiert und mit dem Urin ausgeschieden (Bray et al, 1950). In geringerem Maße kommt es zur Hydrolisierung des Benzolringes und bei p-Kresol zur Oxidation zu p- Hydroxybenzolsäure (Bray et al 1950). In Ergänzung zur Urinausscheidung erfolgt die Kresolausscheidung über Gallenflüssigkeit, wobei der größere Teil der enterohepatischen Zirkulation unterliegt (IPCS 1995, Deichmann und Keplinger, 1981, Scheline, 1973). Es sind Unterschiede bei der Konjugationsreaktion von Kresol in Abhängigkeit sowohl der untersuchten Spezie als auch der eingesetzten Dosis bekannt (Mandel, 1971, Scheline, 1973, IPCS, 1995). p-Kresol ist ein Produkt des Abbaus der Aminosäure Tyrosin im Ileum des Menschen (Bone et al, 1976) und ein normaler Bestandteil des menschlichen Urins mit einem Konzentrationsbereich von 16 – 74 mg/24 Stunden (Bone et al, 1976, Renwick et al, 1988, Schaltenbrand und Coburn, 1985; alle Angabe in OECD, m-,p-Kresol, 2003).
3.2. Metabolismus
In tierexperimentellen Studien wurden Kresole primär als Sulfat- und Glucuronidkonjugate im Urin gefunden. Im Urin von Kaninchen wurden nach oraler Verarbreichung 60-72% der Dosis als Glucuronide and 10-15% als Sulfatester gefunden (Bray et al 1950 in ATSDR, 2008).
Kresolmetabolismus
Abbildung 1: Kresolmetabolismus (ATSDR, 2008)
