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uckreiz (lat.: Pruritus) wird als eine unangenehme Hautempfindung defi- niert, die das Verlangen nach Kratzen oder Reiben auslöst. Je nach Schwere- grad kann Pruritus zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität und zu psychovegetativen Störungen bis hin zu reaktiver Depression und Sui- zidgedanken führen. Zur übersichtlichen klinischen Darstellung erscheint eine Unterscheidung in Pruritus als dem häufigsten Symptom von Hautkrankheiten (Pruritus cum materia) und Pruritus bei systemischen Erkrankungen ohne initi- al sichtbare Hautveränderungen (Pruritus sine materia) sinnvoll. In dieser Ar- beit wird ein Überblick über die wichtigsten Formen des mit systemischen Er- krankungen einhergehenden Pruritus (Pruritus sine materia) und ihre Behand- lungsmöglichkeiten vermittelt.Pathophysiologie des Pruritus
Die pathophysiologischen Mechanismen, die zur Entstehung des Pruritus führen, sind noch nicht ausreichend geklärt. Es wird angenommen, dass Pruritus durch mechanische, thermische und insbesondere chemische Stimulation poly- modaler C-Nervenfasern in der Haut ausgelöst wird. Die freien Nervenendigun- gen dieser marklosen Nervenfasern an der Epidermis-/Dermisgrenze und in der
Zertifizierte medizinische Fortbildung
Leitsymptom Juckreiz
Thomas Pusl, Ulrich Beuers
Zusammenfassung
Der Juckreiz (Pruritus) ist eine Begleiterscheinung vieler Dermatosen, aber auch zahlreicher Sy- stemerkrankungen. Hierzu zählen insbesondere der Pruritus bei cholestatischen Leberkrankhei- ten, der renale Pruritus bei chronischer Niereninsuffizienz und der Pruritus bei hämatologischen Krankheitsbildern wie Morbus Hodgkin oder Polycythaemia rubra vera. Auch Eisenmangelanä- mie, Stoffwechselerkrankungen wie der Diabetes mellitus, Infektionskrankheiten und solide Malignome können mit Pruritus einhergehen. Die Klärung der Ursache eines Pruritus erfordert eine genaue Anamnese und körperliche Untersuchung sowie laborchemische Befunde. Zu- satzuntersuchungen wie Röntgenthorax, Abdomen-Sonographie oder Abdomen-Computerto- mographie sollten in Abhängigkeit von den erhobenen Befunden und der Verdachtsdiagnose durchgeführt werden. Die vielfältigen Entstehungsursachen und die komplexen und unvoll- ständig geklärten pathophysiologischen Mechanismen des Pruritus machen die Schwierigkeit verständlich, effektive Therapiemaßnahmen zu etablieren. Diagnostik und Therapie des Pruritus erfordern deshalb häufig eine interdisziplinäre Zusammenarbeit.
Schlüsselwörter: Juckreiz, Pruritus, Systemerkrankungen, Cholestase, terminale Niereninsuffizienz
Summary
Leading symptom Pruritus
Pruritus is a major symptom of dermatologic diseases, but can also signal underlying systemic disease, such as cholestasis, renal insufficiency, hemopoietic disorders such as Hodgkin's disease or polycythemia, iron deficiency, endocrine disorders, infection and malignancy. A thorough history and physical examination as well as biochemical tests are central to the evaluation of pruritus. If the prior probability of systemic disease is high based on the history and physical examination, a more vigorous search including chest X-ray, ultrasound or CT scanning of the abdomen may be indicated. Diagnostic work-up and therapy in pruritus often require interdisci- plinary cooperation, while its treatment has been largely empirical, with varying efficacy.
Key words: itch, pruritus, systemic disorders, cholestasis, end-stage renal disease
Medizinische Klinik und Poliklinik II – Großhadern (Direk- tor: Prof. Dr. med. Burkhard Göke), Klinikum der Ludwig- Maximilians-Universität München
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Juckreiz bei systemischen
Erkrankungen ohne initial sichtbare Hautveränderungen wird als Pruritus sine materia bezeichnet.
Häufigstes Symptom von Hautkrankheiten ist der Pruritus cum materia.
Epidermis dienen als Nozizeptoren und werden entweder direkt (mechanisch, thermisch) oder indirekt durch Kontakt mit verschiedenen Mediatoren erregt.
Zu diesen Pruritogenen gehören die biogenen Amine Histamin und Serotonin sowie Proteasen und Kinine (Trypsin, Chymotrypsin, Bradykinin, Kallikrein), Prostaglandine (PGE2, PGD2) und auch Neuropeptide wie Substanz P und Neurokinin A.
Erst kürzlich gelang der Nachweis von µ- und ␦-Opioidrezeptoren sowie des Cannabinoidrezeptors CB2 auf sensorischen Nervenfasern. Die Auslöser des Pruritus sine materia bei cholestatischen Leberkrankheiten, chronischer Nieren- insuffizienz oder hämatologischen Krankheitsbildern sind bis heute unbe- kannt. Die Reizfortleitung des Pruritus erfolgt über eine Subpopulation unmy- elinisierter, polymodaler C-Fasern ins Hinterhorn des Rückenmarks und nach Kreuzung zur kontralateralen Seite zum Thalamus als Tractus spinothalamicus.
Hier findet die Umschaltung auf das dritte Neuron zur sensomotorischen Rinde des Gyrus postcentralis des Parietallappens statt (Grafik). Neuere neuropatho- physiologische Untersuchungen lassen eine zentrale Sensibilisierung für Pruri- tus durch periphere C-Nozizeptoren annehmen. Die zentrale Vernetzung der Schmerz- mit der Prurituswahrnehmung ist aus pathophysiologischer und thera- peutischer Sicht von besonderer Bedeutung, zumal Patienten mit cholestati- schen Leberkrankheiten einen erhöhten endogenen opioidergen Tonus zeigen.
Therapeutische Strategien zielen daher auf eine Senkung sowohl der peripheren Pruritogenbelastung als auch des zentralen opioidergen Tonus mit der Folge der Hemmung der zentralen Prurituswahrnehmung (1–4).
Pruritus sine materia
Pruritus sine materia ist in der Regel ein Symptom einer Systemerkrankung (Kasten 1). Zu bedenken ist aber, dass Pruritus Initialsymptom einer Dermatose wie der Dermatitis herpetiformis oder des bullösen Pemphigoids ohne anfangs typische Hauteffloreszenzen sein kann. Aktuelle Vorstellungen zur Pathophy- siologie und Therapie des Pruritus im Rahmen eines cholestatischen Syndroms, einer chronischen Niereninsuffizienz oder hämatopoetischer Erkrankungen werden im Folgenden dargelegt.
Cholestatische Leberkrankheiten
Die primär biliäre Zirrhose (PBC) und die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) sind die häufigsten chronischen, langsam progredient verlaufenden cho- lestatischen Leberkrankheiten des Erwachsenen, die bei bis zu 70 Prozent der Patienten mit Pruritus einhergehen können. Eine Vielzahl weiterer cholestati- scher Krankheitsbilder wie die intrahepatische Schwangerschaftscholestase, mit auftretendem Pruritus als Leitsymptom im zweiten bis dritten Trimenon, me- chanisch oder medikamentös induzierte Cholestasen und verschiedene pädiatri- sche cholestatische Syndrome gehen ebenfalls mit teils unstillbarem Juckreiz einher. Der Juckreiz beginnt oft an Handflächen und Fußsohlen, kann am ge- samten Körper auftreten und wird vor allem in den Abend- und Nachtstunden als teils quälend und unerträglich wahrgenommen. Der Juckreiz ist mit keinen spezifischen Hauteffloreszenzen mit Ausnahme der durch das Kratzen induzier- ten Hautläsionen assoziiert. Die Intensität des Pruritus korreliert nicht mit dem Schweregrad der Cholestase.
Die Ursache des Cholestase-induzierten Pruritus ist nicht geklärt. Eine pa- thogenetische Rolle von Gallensäuren konnte nicht überzeugend belegt wer- den. Gallensäurenspiegel in Serum und Haut korrelieren nicht mit der Pruritus- intensität, und im Spätstadium einer cholestatischen Hepatopathie lässt der Juckreiz bei steigenden Gallensäurenspiegeln in Serum und Geweben oft nach.
Histamin scheint kein Auslöser des Cholestase-induzierten Pruritus zu sein: Ty- pische durch Histamin ausgelöste Hautveränderungen werden nicht beobachtet;
Beispielhafte Krankheitsbilder (und Arz- neimittel), die mit Pruritus sine materia einhergehen können
Cholestatische Leberkrankheiten – primär biliäre Zirrhose
– primär sklerosierende Cholangitis – Schwangerschaftscholestase – extrahepatische Cholestase – medikamentös induzierte Cholestase – benigne rekurrierende intrahepatische
Cholestase – Hepatitis C
(auch nicht-cholestatischer Verlauf) – alkoholtoxische Hepatopathie Chronische Niereninsuffizienz
Hämatologische Krankheiten – Morbus Hodgkin – Non-Hodgkin-Lymphom – Polycythaemia vera – Mycosis fungoides – Mastozytose – Multiples Myelom – Eisenmangel
Endokrine Krankheitsbilder – Hyperthyreose – Hypothyreose – Hyperparathyreoidismus – Karzinoidsyndrom – Diabetes mellitus
Infektionskrankheiten – HIV
– Parvovirus B19
– Parasitosen (Filariose, Schistosomiasis, Onchozerkose, Trichinose)
Neurologische und psychiatrische Krankheiten – Zerebralinfarkt
– Multiple Sklerose – Notalgia parästhetica – Dermatozoenwahn – Schizophrenie – Zwangsstörung
Solide Malignome – Kolonkarzinom – Prostatakarzinom – Zervixkarzinom
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen – Morphine
– Antiphlogistika – Antibiotika – Betablocker – ACE-Hemmer – Zytostatika – Hydroxyaethylstärke – Retinoide
– Chloroquin Kasten 1
Antihistaminika sind zudem nahezu immer wirkungslos in der Pruritusbehand- lung des cholestatischen Patienten. Für eine enterohepatische Zirkulation des Pruritogens spricht eine Juckreizmilderung bei vielen Patienten auf die Gabe von Anionenaustauscherharzen wie Colestyramin. Endogenen Opioiden und möglicherweise Serotonin scheint eine Mediatorfunktion in der Entstehung des Pruritus zuzukommen. Opioide binden an Opioidrezeptoren im zentralen, aber auch im peripheren Nervensystem. Die epidurale oder intrathekale Applikation von Opioiden induziert Juckreiz, der durch Opioidrezeptor-Antagonisten aufge- hoben werden kann. Sowohl bei Patienten mit PBC als auch bei experimentell induzierter Cholestase in Tiermodellen konnten erhöhte endogene Opioidspie- gel im Plasma nachgewiesen werden. Die Beobachtung, dass Opioidrezeptoran- tagonisten bei Patienten mit PBC antipruritogen wirken, initial aber auch Ne- benwirkungen im Sinne eines Opiatentzugssyndroms hervorrufen können, un- terstützt die Hypothese eines erhöhten opioidergen Tonus bei Cholestase.
Das serotoninerge System moduliert die Nozizeption. Daher wurden Studien zur Behandlung des Cholestase-induzierten Pruritus mit Serotonin(5-HT3)- Rezeptorantagonisten wie Ondansetron initiiert. Die Ergebnisse dieser Studien waren allerdings uneinheitlich (5–9).
Chronische Niereninsuffizienz
Pruritus wurde in der Vergangenheit von über 80 Prozent aller Patienten mit ter- minaler Niereninsuffizienz unter einer chronischen Dialysetherapie angegeben, während in neueren Untersuchungen unter verbesserter Dialysetechnik noch etwa 20 bis 25 Prozent der Patienten betroffen sind. Dialysepflichtige Kinder scheinen mit etwa zehn Prozent seltener unter Juckreiz zu leiden. Die Wahl des Nierenersatzverfahrens (Peritoneal-, Hämodialyse) spielt eine untergeordnete Rolle für das Auftreten des renalen Pruritus. Der renale Pruritus tritt unabhän- gig von Geschlecht, Alter und Rasse sowie der Ätiologie der Niereninsuffizienz Die Reizfortleitung des Pruritus erfolgt über polymodale, nicht myelinisierte C-Nervenfasern in das Hinterhorn des Rückenmarks und nach Kreuzung zur kontralateralen Seite zum Thalamus und endet im Gyrus postcentralis des Parietallappens.
Pruritus wurde in der
Vergangenheit von über 80 Prozent aller Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter einer chronischen Dialysetherapie angegeben.
Endogenen Opioiden und möglicherweise Serotonin scheint eine Mediatorfunktion in der Entstehung des Pruritus bei Cholestase zuzukommen.
Juckreiz wird nach Stimulation von C-Nervenfasern der Haut und Reizfortleitung über das
Rückenmarkhinterhorn und den Thalamus in die Großhirnrinde wahrgenommen.
Grafik
etwa zu gleichen Teilen lokalisiert oder generalisiert am ganzen Körper auf. Die Intensität des Pruritus korreliert nicht mit der Höhe des Serumharnstoffes.
Verschiedene pathogenetische Faktoren werden für den Pruritus des dialyse- pflichtigen Patienten diskutiert:
Hauttrockenheit (Xerosis cutis), möglicherweise mitbedingt durch erhöhte Vitamin-A-Spiegel in der Epidermis
endogene Opioide, die bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz er- höhte Serumspiegel aufweisen, allerdings nicht eng mit dem Auftreten von Pruritus korrelieren
Interleukin-2 (IL-2), das in hohen Dosen, wie sie im Rahmen einer Chemo- therapie verabreicht werden, oft pruritogen wirkt und bei Patienten mit re- nalem Pruritus möglicherweise vermehrt freigesetzt wird
neurogene Faktoren wie eine anomale kutane Innervation bei terminaler Niereninsuffizienz und eine urämische periphere Neuropathie.
Die frühere Vermutung, dass ein sekundärer Hyperparathyreoidismus für den renalen Pruritus mitverantwortlich sei, da bei Patienten mit renalem Pruritus die Parathormonspiegel über denen von beschwerdefreien Patienten lagen, wurde in neueren Untersuchungen nicht bestätigt. Auch ein Zusammenhang zwischen renalem Pruritus und Calciumphosphat-Ablagerungen in der Haut sowie im Vergleich zu Nierengesunden erhöhten Plasmahistaminspiegeln und gesteiger- ter kutaner Mastzellproliferation ließ sich nicht belegen (10–12).
Krankheiten des hämatopoetischen Systems
Pruritus tritt bei hämatopoetischen Krankheiten häufig auf und kann anderen Manifestationen der Grunderkrankung um Jahre vorausgehen. Pruritus wird von 30 bis 50 Prozent der Patienten mit Polycythaemia rubra vera (PV) und 10 bis 30 Prozent der Patienten mit Morbus Hodgkin angegeben, während nur etwa zwei bis drei Prozent der Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen über Pruri- tus berichten. Pruritus wurde vor 40 Jahren wegen seiner angeblichen prognosti- schen Bedeutung als B-Symptom geführt. Patienten mit PV geben typischerwei- se einen stechenden Juckreiz an, der insbesondere nach heißem Duschen oder Baden auftritt und meist nur von kurzer Dauer (15 bis 60 Minuten) ist. Dieser so genannte aquagene Pruritus wird aber auch bei anderen hämatopoetischen Krankheiten angegeben und ist somit nicht pathognomonisch für die PV. Erhöh- te Plasma- und Urinhistaminspiegel sowie vermehrt aggregierte Thrombozyten, die die Juckreizmediatoren Serotonin und Prostaglandin E2 freisetzen, werden als Ursache des Pruritus bei PV diskutiert. Beim Morbus Hodgkin ist ein bren- nender Juckreiz typisch, der lokalisiert im Einstromgebiet befallener Lymph- knoten oder generalisiert vor allem beim nodulär-sklerosierenden Subtyp mit mediastinaler Beteiligung auftritt (13, 14).
Diagnostik
Die Ursachen des Pruritus sine materia sind vielfältig (Kasten 1) und erfordern eine exakte diagnostische Klärung (Kasten 2). Neben der ausführlichen Ana- mnese mit Fragen zu Juckreizaktivität, -qualität und -lokalisation sowie Fragen nach B-Symptomen wie Nachtschweiß, Fieber und relevantem Gewichtsverlust, ist die klinische Untersuchung mit Inspektion des gesamten Integuments und besonderer Berücksichtigung des Lymphknotenstatus und der Abdominalorga- ne unverzichtbar.
Diagnostische Maßnahmen bei Pruritus sine materia
Anamnese (Juckreiz: generalisiert oder lokalisiert, rezidivierend, temperatur-, tageszeit-, situationsabhängig; B-Symptomatik) Körperliche Untersuchung (Integument, Lymphknotenstatus, Organomegalien) Labor (BKS, Blutbild, Differenzialblutbild, Nie- ren- und Leberwerte, Glucose, Schilddrüsensta- tus, Ferritin, LDH, Serumelektrophorese) Thoraxröntgen
Abdomensonographie (Organomegalien, Lymphknoten)
Fakultativ bei Verdachtsmomenten:
– Labor (IgE, IgM, AMA, Calcium, Phosphat, Parathormon, Vitamin B12, Folsäure, HIV-Serologie)
– Urin (Kreatininclearance, 5-Hydroxyindol- essigsäure, Mastzellprodukte, Paraproteine) – Stuhl (Hämoccult, Wurmeier, Parasiten) – CT
– Endoskopische Untersuchungen
– Hautbiopsie (Histologie, Immunfluoreszenz, Elektronenmikroskopie)
– Knochenmarksbiopsie – Psychiatrische Untersuchung Kasten 2
Der aquagene Pruritus tritt häufig bei der Polycythaemia rubra vera auf, ist aber nicht pathognomonisch.
Die Ursachen des Pruritus sine materia sind vielfältig und
erfordern eine exakte diagnostische Klärung.
Laboruntersuchungen sollten folgende Parameter berücksichtigen: Blut- bild einschließlich Differenzialblutbild und Thrombozyten, Serumleberwerte (Alaninaminotransferase [ALT], Aspartataminotransferase [AST], alkalische Phosphatase, ␥-GT, Bilirubin), Nierenfunktionsparameter (Kreatinin, Harn- stoff; eventuell Phosphat, Calcium, intaktes Parathormon (iPTH), Glucose, Blut- körperchensenkungsgeschwindigkeit (BKS), C-reaktives Protein (CRP), Lac- tatdehydrogenase (LDH), Ferritin und Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH).
Bildgebende Untersuchungen schließen Thoraxröntgen und Abdomen-sono- graphie ein. Eine erweiterte Labordiagnostik sowie gezielte radiologische und endoskopische Untersuchungen erfolgen anamnese- und befundgeleitet. Jeder unklare und persistierende Pruritus sine materia sollte in periodischen Abstän- den von maximal sechs Monaten reevaluiert werden.
Therapie
Eine effektive Therapie des Pruritus sine materia ist angesichts des noch lücken- haften Verständnisses neuropathophysiologischer Mechanismen und der bisher nicht eindeutig identifizierten Pruritogene, die für die verschiedenen Formen des Juckreizes verantwortlich sind, häufig schwierig. Die Entwicklung evi- denzbasierter Therapiestrategien ist angesichts der Subjektivität der Empfin- dung „Juckreiz“ und des Problems der adäquaten Quantifizierbarkeit zusätzlich erschwert. Daher wurden für die Evaluation neuer Therapieansätze piezoelek- trische Kratzdetektoren zur Objektivierung und Quantifizierung von Juckreiz alternativ zu visuellen Analogskalen oder einfachen Intensitäts-Scores (zum Beispiel 0/10 bis 10/10), die das subjektive Empfinden des Patienten widerspie- geln, gefordert.
Die Behandlung der dem Juckreiz zugrunde liegenden Erkrankung steht im Vordergrund. Für weitere symptomatische Therapiemaßnahmen empfiehlt sich ein stufenweises Vorgehen. Allgemeine, nicht evidenzbasierte Empfehlungen beinhalten die Vermeidung von Provokationsfaktoren – Nahrungsbestandteile wie scharfe Gewürze können Juckreiz aggravieren –, Verzicht auf zu häufiges Baden und Duschen in heißem Wasser, ausreichende Flüssigkeitszufuhr, regel- mäßige Hautpflege mit rückfettenden und rehydrierenden Externa, angepasste lockere Kleidung vorzugsweise aus Baumwolle, Stressvermeidung und psycho- somatische Therapieansätze.
Zur topischen Behandlung wurden (nicht evidenzbasiert) kühlende Emulsio- nen, Olivenöl, Menthol, Kampfer, Harnstoff, Gerbstoffe, Polidocanol und weite- re Lokalanästhetika eingesetzt. Antidepressiva und topische Anthistaminika sind wenig effektiv und sollten wegen des Risikos einer Kontaktsensibilisierung zurückhaltend eingesetzt werden. Insbesondere bei renalem Pruritus und bei Polycythaemia vera wurden günstige Effekte einer UV-Therapie und – bei rena- lem Pruritus – regelmäßiger Saunagänge berichtet.
Die systemische Therapie verschiedener Formen des Pruritus wird im Folgen- den besprochen.
Spezifische Pruritusbehandlung
Cholestase-assoziierter Pruritus
Ursodeoxycholsäure (UDCA, 10–15 mg/kg/d) stellt die Basisbehandlung der chronischen cholestatischen Leberkrankheiten des Erwachsenen dar (Tabelle 1).
Die Datenlage zum antipruritogenen Effekt zusätzlich zu dem bekannten an- ticholestatischen Effekt von UDCA bei diesen Krankheitsbildern ist uneinheit- lich, zumal in placebokontrollierten Therapiestudien der Pruritus kein Haupt- zielkriterium darstellte und nur einen Teil der Patienten betraf. Ein eindeutig Die Behandlung der dem Juckreiz
zugrunde liegenden Erkrankung steht im Vordergrund.
Eine effektive Therapie des Pruritus sine materia ist häufig schwierig.
Jeder unklare und persistierende Pruritus sine materia sollte in Abständen von maximal sechs Monaten reevaluiert werden.
Ein günstiger Effekt von UDCA konnte für den Pruritus als Leitsymptom der intrahepatischen Schwangerschaftscholestase gezeigt werden.
günstiger Effekt von UDCA konnte für den Pruritus als Leitsymptom der intra- hepatischen Schwangerschaftscholestase gezeigt werden.
Colestyramin (alternativ Colestipol), 1 bis 4 × 4 g/d, ist ein Anionenaustau- scherharz, das viele amphiphile Substanzen wie Gallensäuren und Medikamen- te im Darmlumen bindet und deren Resorption verhindert, deshalb mindestens vier bis fünf Stunden zeitversetzt zur Einnahme von Medikamenten wie UDCA und fettlöslichen Vitaminen appliziert werden sollte. Die Mehrheit der Patien- ten berichtet über eine Linderung des Pruritus nach Colestyramineinnahme.
Meteoristische und obstipierende Nebenwirkungen werden von einem Teil der Patienten beklagt, die Resorption fettlöslicher Nahrungsbestandteile wird be- hindert.
Therapieversuche mit Antihistaminika (zum Beispiel Terfenadin, 2 × 60 mg/d) sind bei Cholestase-assoziiertem Pruritus meistens erfolglos.
Rifampicin (2 × 150 mg/d; maximal 2 × 300 mg/d, wenn Bilirubin < 3 mg/dL) zeigt bei der Mehrzahl der Patienten ein gutes Ansprechen auf den Cholestase- assoziierten Pruritus möglicherweise über eine massive Induktion des Cyto- chrom P450 3A, ist aber bei etwa fünf Prozent der Behandelten mit einer Hepa- titis belastet, die häufig erst nach sechs bis zwölf Wochen auftritt (Kontrolle der Serumleberwerte!), jedoch nach Absetzen von Rifampicin in der Regel ab- klingt.
Oral applizierbare Opiatantagonisten (beispielsweise Naltrexon, 25 bis 50 mg/d) oder die kurzzeitige parenterale Gabe von Naloxon (2 bis 3 × 0,4 mg/d s.c.) wirken ebenfalls antipruritogen, müssen aber bei cholestatischen Patienten we- gen eines drohenden „Opiatentzugssyndroms“ in den ersten Behandlungstagen einschleichend dosiert werden und sollten in der Langzeitbehandlung wegen ei- nes Gewöhnungseffektes an zwei von sieben Tagen ausgesetzt werden (zum Bei- spiel am Samstag und am Sonntag).
Umstritten und in ihrer Wirksamkeit nicht belegt in der Behandlung des Cho- lestase-assoziierten Pruritus sind Hautlotionen und UV-Lichttherapie. Zur Ga-
´ Tabelle 1 ´ 1
Therapie des Cholestase-assoziierten Pruritus
Medikament/Therapie Dosierung Evidenzgrad *1
1. Wahl
Ursodeoxycholsäure 10–15 mg/kg/d*2 I-2 B/C*2
Colestyramin 4–16 g/d II B/C*2
2. Wahl
Rifampicin 300–600 mg/d I-2 B
Naltrexon 25–50 mg/d I-2 B
Naloxon 0,4 mg Bolus, 0,2 µg/kg/min i.v. I-2 B
Experimentell
Ondansetron 3 ×4–3 ×8 mg/d I-2 C
Dronabinol 2,5–5 mg/d (abends) III C
Albumindialyse/Plasmapherese III C
Ultima ratio
Lebertransplantation III B
*1Festlegung des Evidenzgrades:
I-1: Evidenz durch Metaanalysen randomisierter kontrollierter Studien; I-2: Evidenz durch mindestens eine geeignet geplante randomisierte und kontrollierte Studie;
II: Evidenz durch gut geplante kontrollierte Studien ohne Randomisierung, durch gut geplante Kohorten- oder Fallkontrollstudien, vorzugsweise von mehr als einem Studienzentrum oder einer Forschungsgruppe, durch Vergleiche von Zeitabschnitten oder Zentren mit oder ohne Intervention. Dramatische Veränderungen in Studien ohne Kontrollgruppe können auch in diese Kategorie eingestuft werden;
III: Evidenz durch Meinungsbildner, basierend auf klinischen Erfahrungen. Beobachtungsstudien oder Berichte von Expertenkommissionen.
A: Starke Evidenz für Therapie; B:Ausreichende Evidenz für Therapie; C:Wenig Evidenz für Therapie;
D:Ausreichende Evidenz gegen Therapie; E: Starke Evidenz gegen Therapie.
*2Datenlage uneinheitlich abhängig von der Grundkrankheit (z. B. PBC, PSC, Schwangerschaftscholestase)
Colestyramin, Rifampicin und Opiatantagonisten
beeinflussen Cholestase-assoziierten Pruritus meist günstig.
Therapieversuche mit
Antihistaminika sind meistens erfolglos.
be des Serotoninantagonisten Ondansetron (3 × 4 mg/d bis 3 × 8 mg/d) wurden widersprüchliche Ergebnisse berichtet.
Als neue experimentelle Therapieoption wird die Gabe von Delta-9-Tetrahy- drocannabinol (Dronabinol), einem Cannabispräparat, diskutiert, das ebenfalls die pruritogene Neurotransmission zu beeinflussen scheint. Randomisierte, kon- trollierte Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit von Cannabispräparaten zur Therapie des Cholestase-assoziierten Pruritus fehlen. Kasuistische Mitteilungen decken sich mit eigenen Beobachtungen hinsichtlich der allenfalls passageren Juckreizlinderung unter Plasmapharese, Albumindialyse oder nach Gallendrai- nage. Ein ansonsten intraktabler schwerer Pruritus stellt in ausgewählten Fällen eine Indikation zur Lebertransplantation dar (7–9, 15–18).
Renaler Pruritus
Die Optimierung der Dialyseeffektivität stellt die Grundlage der Behandlung des Pruritus bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz dar (Tabelle 2). Eine deut- liche Juckreizminderung wurde beim renalen Pruritus mit der selektiven UVB- Strahlentherapie erreicht. Die lokale Anwendung von Capsaicin (0,025 Prozent Creme, 3 bis 6 ×/d) wurde als lindernd beschrieben. Capsaicin ist ein Alkaloid aus der Chilischote, das nach topischer Anwendung in der Haut an den Vanilloidrezeptor 1 auf sensorischen Nervenfasern bindet und über einen intra- zellulären Calciumanstieg und Depolarisation der Nervenfasern mit Exozytose sekretorischer Vesikel die Substanz-P-Speicher der C-Nervenfasern leert und dadurch die Juckreizperzeption unterdrückt. Durch die Freisetzung von Neuro- peptiden kommt es zu Beginn der Therapie zu zeitlich limitierten, brennenden Dysästhesien im Anwendungsbereich. Limitierend ist die mehrmals tägliche An- wendung (3 bis 6 × täglich), die den Einsatz bei generalisiertem Pruritus ein- schränkt.
Zur topischen Behandlung des renalen Pruritus wurde Tacrolimus (0,03 Pro- zent Salbe, 2 × /d) unter der Vorstellung eingesetzt, die lokale Bildung von in- flammatorischen, potenziell pruritogenen Zytokinen zu hemmen. Patienten mit renalem Pruritus berichteten über eine deutliche Reduktion des Juckreizes un- ter einer Behandlung mit Tacrolimus. Ursächlich hierfür ist möglicherweise ne- ben der Hemmung von inflammatorischen Zytokinen auch eine direkte Wir- kung an den Nervenfasern. Eine aktuelle kontrollierte Studie konnte allerdings keinen Vorteil gegenüber Placebo zeigen.
´ Tabelle 2 ´ 1
Therapie des renalen Pruritus
Medikament/Therapie Dosierung Evidenzgrad*1
1. Wahl
Optimierung der Dialyse III B
UV-B-Strahlentherapie 2 ×/Woche II B
2. Wahl
Capsaicin topisch 0,025 % Creme 3–6 x/d I-2 B
(Rp. 2,5 g Extractum Capsici 1 % in Ung. Leniens ad 100 g)
Colestyramin 4–16 g/d I-2 B
Aktivkohle 6 g/d I-2 B
Gabapentin 300 mg 3 ×/Woche I-2 B
Experimentell
Tacrolimus topisch 0,03 % Salbe 2 ×/d I-2 C
Naltrexon 25–50 mg/d I-2 C
Ondansetron 3 ×4–3 ×8 mg/d I-2 C
Erythropoetin 36 U/kg KG 3 ×/Woche I-2 C
Ultima ratio
Nierentransplantation III B
*1Festlegung des Evidenzgrades: siehe Fußnote in Tabelle 1
Eine deutliche Juckreizminderung wurde beim renalen Pruritus mit der selektiven UVB- Strahlentherapie erreicht.
Die Optimierung der Dialyseeffektivität stellt die Grundlage der Behandlung des Pruritus bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz dar.
Randomisierte, kontrollierte Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit von Cannabispräparaten zur Therapie des Cholestase-assoziierten Pruritus fehlen.
Colestyramin (zweimal 5 g/d) und Aktivkohle (6 g/d) führten in kleinen Studi- en bei Patienten mit renalem Pruritus zu einer Linderung der Beschwerden. Als denkbarer Wirkmechanismus wird wie bei dem Cholestase-induzierten Pruritus die Hemmung der intestinalen Resorption pruritogener Substanzen diskutiert.
Das Antikonvulsivum Gabapentin zeigte sich in einer kontrollierten Studie einer Placebobehandlung hinsichtlich der Linderung des renalen Pruritus überlegen.
Behandlungsversuche mit Antihistaminika und dem Mastzellstabilisator Ke- totifen waren selten ausreichend wirksam. Bezüglich der juckreizhemmenden Wirkung von Erythropoetin sind die Untersuchungsergebnisse uneinheitlich:
während in einer kontrollierten Studie an 20 Hämodialysepatienten über ein deutliches Ansprechen berichtet wurde, zeigte eine zweite Studie keine signifi- kante antipruritogene Wirkung von Erythropoetin. Eine antipruritogene Wirk- samkeit des Serotoninantagonisten Ondansetron, die in kasuistischen Mitteilun- gen berichtet worden war, konnte in größeren klinischen Studien nicht bestätigt werden.
Ähnliches gilt für Opioidrezeptorantagonisten, deren therapeutischer Effekt in Einzelfallberichten und ersten Doppelblindstudien bei renalem Pruritus als günstig beschrieben wurde, die in neueren Studien aber ohne signifikante anti- pruritogene Wirkung blieben (11, 12, 19–23).
Pruritus bei hämatopoetischen Krankheiten
Die Therapie der Grunderkrankung stellt eine wesentliche Behandlungsmaß- nahme des Pruritus, vor allem bei lymphoproliferativen Krankheiten wie Mor- bus Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphomen, dar. Für die Polycythaemia vera wurden günstige Effekte einer Behandlung mit Acetylsalicylsäure (1 bis 3 × 500 mg/d), Paroxetin (10 bis 20 mg/d) und Interferon alpha (3 bis 35 × 106IU/Wo- che) berichtet (13, 24, 25).
Prof. Dr. med. Ulrich Beuers erhielt Honorare für Vorträge von der Falk Foundation, Freiburg, und Studienunterstüt- zung von Dr. Falk Pharma, Freiburg. Dr. med. Thomas Pusl versichert, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Jour- nal Editors besteht.
Manuskript eingereicht: 21. 7. 2005, revidierte Fassung angenommen: 10. 11. 2005
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(21): A 1462–70.
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Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Ulrich Beuers
Medizinische Klinik und Poliklinik II – Großhadern Klinikum der LMU München
Marchioninistrasse 15 81377 München
E-Mail: Beuers@med.uni-muenchen.de
Die Therapie der Grunderkrankung stellt eine wesentliche
Behandlungsmaßnahme des Pruritus, vor allem bei lymphoproliferativen Krankheiten wie Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphomen, dar.
Als denkbarer Wirkmechanismus bei Colestyramin und Aktivkohle wird die Hemmung der intestinalen Resorption pruritogener Substanzen diskutiert.
FFrraag geen n zzu urr zzeerrttiiffiizziieerrtteen n FFo orrttb biilld du un ng g (nur eine Antwort pro Frage ist jeweils möglich, zu suchen ist dabei die am ehesten zutreffende Antwort)
Frage 1:
Welche anatomische Struktur ist nach Stimulation freier polymodaler no- zizeptiver Nervenendigungen in der Haut für die Reizfortleitung von Juckreiz verantwortlich?
a) Tractus spinothalamicus b) Tractus spinocerebellaris c) Nucleus paraventricularis d) Nucleus pulposus e) Gyrus praecentralis Frage 2:
Eine 50-jährige Frau leidet seit drei Monaten an einem Juckreiz, der vor al- lem Handflächen und Fußsohlen betrifft und in den Abendstunden als be- sonders quälend empfunden wird. Sie gibt zudem Mundtrockenheit an. Die körperliche Untersuchung zeigt ein Xanthelasma am Oberlid des rechten Auges. Welche Diagnose ist am wahrscheinlichsten?
a) Mastozytose b) Primär biliäre Zirrhose c) Hyperthyreose d) Multiple Sklerose e) Urämie Frage 3:
Welche medikamentöse Therapie verabreichen Sie bei der oben genannten Patientin zur Behandlung ihres Pruritus?
a) Colestyramin b) Acteylsalicylsäure c) Ibuprofen d) Clonidin e) Frovatriptan Frage 4:
Welche Aussage zum Pruritus sine materia trifft zu?
a) Pruritus sine materia erfordert eine genaue Anamnese und körperliche Untersuchung sowie laborchemische, bildgebende, eventuell histologische Diagnostik und psychia- trische Untersuchung.
b) Pruritus sine materia ist in der Regel Symptom einer Dermatose.
c) Zur differenzialdiagnostischen Abklärung des Pruritus sine materia ist eine Hautbiop- sie unerlässlich.
d) Bei Patienten mit persistierendem und unklarem Pruritus ist eine einmalige ausführli- che Evaluierung ausreichend.
e) Pruritus kann nicht zu psychovegetativen Störungen oder zur Suizidalität führen.
Frage 5:
Pruritus sine materia hat vielfältige Ursachen. Welcher Aussage stimmen Sie am ehesten zu?
a) Pruritus gilt als typisches Symptom bei Diabetes mellitus.
b) Die virale Myokarditis geht typischerweise mit Pruritus sine materia einher.
c) Bei aquagenem Pruritus sollte an das Vorliegen einer Polycythaemia vera gedacht werden.
d) Pruritus ist ein häufiges Symptom bei entzündlichen Darmerkrankungen.
e) Pruritus kann als klinisches Symptom zur Unterscheidung von Hyper- und Hypothy- reose gewertet werden.
Frage 6:
Welcher Aussage zum renalen Pruritus können Sie zustimmen?
a) Pruritus ist ein häufiges Symptom bei Patienten mit chronischer, dialysepflichtiger Nie- reninsuffizienz.
b) Der renale Pruritus ist abhängig von Geschlecht, Alter und Ätiologie der Nieren- insuffizienz und tritt lokalisiert am Körper auf.
c) Histamin wird in der Pathogenese des renalen Pruritus eine bedeutende Mediator- funktion zugerechnet.
d) Endogenen Opioiden wird in der Pathogenese des renalen Pruritus keine Bedeutung beigemessen.
e) Es besteht eine Assoziation zwischen der Intensität des renalen Pruritus und der Höhe des Serumharnstoffes.
Frage 7:
Welcher Aussage zu Cholestase-induziertem Pruritus stimmen Sie zu?
a) Nur 10 Prozent der Patienten mit primär biliärer Zirrhose leiden im Krankheitsverlauf unter Pruritus.
b) Für den Pruritus bei Cholestase scheint einer Dysregulation zentralnervöser Neuro- transmission erhebliche Bedeutung zuzukommen.
c) Es besteht ein direkter Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der Cholestase und der Intensität des Pruritus.
d) Colestyramin, Rifampicin, und Opiatantagonisten beeinflussen Cholestase-assoziier- ten Pruritus ungünstig.
e) Therapierefraktärer Pruritus bei Cholestase ist keine mögliche Indikation zur Leber- transplantation.
Frage 8:
Eine Vielzahl von Allgemeinmaßnahmen wird bei Pruritus sine materia empfohlen, auch wenn die Evidenz für deren Befolgung schwach ist. Wel- cher Ratschlag sollte befolgt werden?
a) häufige Exposition der betroffenen Hautregionen mit Externa, die ein hohes Sensibili- sierungspotenzial haben
b) Prophylaxe und Behandlung der Hauttrockenheit c) häufiges heißes Baden oder Duschen
d) keine Hautpflege mit fetthaltigen Externa e) eng anliegende Kleidung aus Kunstfasern Frage 9:
Bei renalem Pruritus wurde ein günstiger Effekt berichtet für:
a) Atorvastatin b) Bisoprolol c) Capsaicin d) Mezlocillin e) Rapamycin Frage 10:
Welcher Aussage zum Pruritus sine materia stimmen Sie zu?
a) Interleukin-2, endogene Opioide und Serotonin gelten als Mediatoren des Pruritus.
b) Pruritus wird durch freie Nervenendigungen markloser A-Nervenfasern an der Epider- mis-Dermis-Grenze vermittelt.
c) Die Wirksamkeit lokaler und systemischer Antihistaminika bei Pruritus sine materia ist unumstritten und durch eine Vielzahl von Studien belegt.
d) Pruritus kann Ursache einer Dermatose wie der Dermatitis herpetiformis oder des bullösen Pemphigoids mit anfangs typischen Hauteffloreszenzen sein.
e) Für die Polycythaemia vera wurden ungünstige Effekte einer Pruritusbehandlung mit Acetylsalicylsäure, Paroxetin und Interferon alpha berichtet.
Wichtiger Hinweis
Die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung ist ausschließlich über das Internet möglich:www.aerzteblatt.de/cme
Einsendeschluss ist der 7. Juli 2006.
Einsendungen, die per Brief oder Fax erfolgen, können nicht berücksichtigt werden.
Die Lösungen zu dieser cme-Einheit werden in Heft 28–29/2006 an dieser Stelle veröffentlicht.
Die cme-Einheit „Migräne“ (Heft 17/2006) kann noch bis zum 9. Juni 2006 bearbeitet werden.
Für Heft 25/2006 ist das Thema „Depression“ vorgesehen.
Lösungen zur cme-Einheit in Heft 13/2006
Niedergethmann M, Post S: Differenzialdiagnose des Oberbauchschmerzes.
1/e, 2/c, 3/e, 4/c, 5/d, 6/b, 7/b, 8/d, 9/c, 10/c .
