ORIGINALARBEIT
Pharmakologische Interventionen gegen Pruritus bei erwachsenen Palliativpatienten
Waldemar Siemens*, Carola Xander*, Joerg J. Meerpohl, Gerd Antes, Gerhild Becker
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Pruritus ist ein seltenes, aber belastendes Symptom bei Palliativ- patienten mit unterschiedlichen Grunderkrankungen. Zur pharmakologischen Intervention Pruritus werden verschiedene Wirkstoffe zulassungsüberschrei- tend eingesetzt. Vor diesem Hintergrund ist eine evidenzbasierte Evaluation der Pharmakotherapie erforderlich.
Methode: Ein 2013 publiziertes Cochrane Review wurde mittels systematischer Suche bis Januar 2014 aktualisiert. Es wurden zusätzliche randomisierte, kon- trollierte Studien (RCTs) mit erwachsenen Palliativpatienten eingeschlossen.
Ergebnisse: In den 43 analysierten RCTs, drei davon aus der aktualisierten Su- che, werden in insgesamt 19 Arbeiten acht klinisch relevante Wirkstoffe vorge- stellt. Bei Palliativpatienten mit Pruritus unterschiedlicher Genese erwiesen sich Paroxetin (eine RCT; starker Effekt) und für Patienten mit HIV-induziertem Pruritus Indometacin (eine RCT; Median: „moderate Abnahme“) als wirksam.
Gabapentin (zwei RCTs; starker Effekt), Nalfurafin (drei RCTs; mittlerer Effekt), Naltrexon (drei RCTs; heterogener Effekt von schwach bis stark) und Cromogli- cinsäure (zwei RCTs; mittlerer bis starker Effekt) stellen mögliche Wirkstoffthe- rapien bei Patienten mit urämischem Pruritus dar. Patienten mit cholestati- schem Pruritus profitierten von einer Behandlung mit Rifampicin (drei RCTs;
mittlerer Effekt), Flumecinol (zwei RCTs; schwacher bis mittlerer Effekt) und Naltrexon (zwei RCTs; mittlerer bis starker Effekt). Unerwünschte Arzneimittel- wirkungen traten vorwiegend bei Naltrexon (Schwindel: 0–50 %, Übelkeit:
0–50 %) und Nalfurafin (Nasopharyngitis: 8–12 %, Schlaflosigkeit: 7–15 %) auf.
Schlussfolgerung: Aufgrund der Diversität palliativmedizinischer Prurituspa- tienten muss jeder Therapieansatz sorgfältig abgewogen werden. Die beschrie- benen Wirkstoffe zeigten moderate bis starke Effekte und sollten in methodisch hochwertigen RCTs weiter untersucht werden.
►Zitierweise
Siemens W, Xander C, Meerpohl JJ, Antes G, Becker G: Drug treatments for pruritus in adult palliative care. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 863–70.
DOI: 10.3238/arztebl.2014.0863
P ruritus ist definiert als eine unangenehme Sinnes- wahrnehmung, die mit dem Bedürfnis einer mecha- nischen Reizantwort wie Kratzen, Scheuern oder Drücken beantwortet wird (1). Pruritus ist keine Krankheit, sondern – ähnlich dem Schmerz – ein nur durch die subjektive Wahrnehmung des Patienten erfassbares Symptom (2–4) mit biopsychosozialen Auslösern und Verstärkern, das auf komplexen und noch nicht abschließend erforschten Pa- thomechanismen basiert (5–7). Bei Palliativpatienten stellt Pruritus aufgrund seiner multifaktoriellen Natur eine Be- sonderheit dar. Typischerweise tritt er als Begleitsymptom unterschiedlicher Grunderkrankungen auf (8–9),
● als cholestatischer Pruritus bei Leber- und Gallen- gangserkrankungen
● als urämischer Pruritus bei chronischen Nierener- krankungen (10)
● als paraneoplastischer Pruritus im Rahmen einer ma- lignen Grunderkrankung
● als HIV-assoziierter sowie
● als medikamenteninduzierter Pruritus (11).
In diesem Kontext schwankt die Prävalenz von Pruritus zwischen 1 % nach Opioidgabe (11) und 25–85 % bei Pa- tienten mit Nierenversagen (10).
Da für die Behandlung von Prurituspatienten mit fort- geschrittenen, lebensbedrohlichen Erkrankungen kein Goldstandard existiert, ist es das Ziel dieses systemati- schen Reviews, die Wirksamkeit pharmakologischer In- terventionen darzustellen und zu bewerten. Pruritus als Symptom einer primären Hauterkrankung wurde bewusst nicht berücksichtigt.
Methode
Auf Basis der Suchstrategie eines bereits 2013 publizier- ten Cochrane Reviews (12) wurde eine elektronische Da- tenbankrecherche für den Zeitraum Januar 2012 bis Janu- ar 2014 durchgeführt. Eingeschlossen und ausgewertet wurden ausschließlich randomisierte, kontrollierte (impli- ziert Vergleichsmedikamente) Studien (RCTs) zu pharma- kologischen Interventionen, in denen Pruritus den primä- ren Endpunkt darstellte. Patienten, die 18 Jahre oder älter waren und an Pruritus in Kombination mit einer unheilba- ren, fortgeschrittenen malignen oder nichtmalignen Er- krankung litten, wurden als Palliativpatienten betrachtet (12). Für weitere methodische Informationen wird auf Xander et al. verwiesen (12).
Zur Identifikation relevanter Studien wurden die Da- tenbanken MEDLINE via Ovid, The Cochrane Library via Wiley, EMBASE via DIMDI, BIOSIS via Web of Sci-
Universitätsklinikum Freiburg, Klinik für Palliativmedizin, Freiburg: Dipl.-Sportwiss. Siemens, Dipl.-Theol. Dipl.-Caritaswiss. Dipl.-Soz.Päd. Xander, Prof. Dr. med. MSc Becker
Universitätsklinikum Freiburg, Deutsches Cochrane Zentrum, Freiburg: Dr. med. Meerpohl, Prof. Dr. rer. nat. Antes
* Die beiden Autoren haben gleichermaßen zum Manuskript beigetragen.
ence, CINAHL via EBSCO und PsycINFO via EBSCO durchsucht (15. Januar 2014). Zwei der Autoren (Xander, Siemens) untersuchten unabhängig voneinander die Titel und Zusammenfassungen der Arbeiten. Die ausgewählten Studien wurden gemäß einem a priori festgelegten Formu- lar extrahiert (Siemens). Die Extraktionstabelle und der Volltext wurden durch einen der beiden Autoren (Xander) abgeglichen und Unstimmigkeiten wurden von einem dritten Autor (Becker) aufgelöst.
Zusätzlich wurden klinisch relevante Wirkstoffe aus dem genannten Cochrane Review (12) selek tiert und in dieser Übersichtsarbeit deskriptiv dar gestellt und bewer- tet. Wo es möglich war, wurden der Mittelwertunterschied und Cohens d zwischen der Placebo- und der Versuchs- gruppe berechnet, falls diese in einer Studie nicht angege- ben waren (13, 14).
Ergebnisse
Zu den 40 identifizierten Studien des Cochrane Reviews von Xander et al. (12) konnten drei weitere aus der aktua- lisierten Suche eingeschlossen werden (Grafik, Tabelle 1).
Die eTabelle fasst die Ergebnisse von acht wirksamen und klinisch relevanten Substanzen aus 19 RCTs zusammen (siehe [12] und aktualisierte Suche). Aufgrund des limi- tierten Umfanges dieser Arbeit wurden lediglich die kli- nisch relevanten Substanzen eingeschlossen. Eine kom- plette Übersicht bietet das Cochrane Review von Xander et al. (12).
Tendenziell nicht wirksam gegen Pruritus sind On- dansetron und Colesevelam. Nach den Ergebnissen je-
weils einer RCT pro Wirkstoff – mit jedoch kleinen Fallzahlen (8–29 Patienten pro Gruppe) – könnten fol- gende Wirkstoffe möglicherweise wirksam sein: Aktiv- kohle (oral), Colestyramin, Sertralin, Doxepin, Thali- domid, Montelukast, Erythropoetin, Propofol, Lido- cain, Tacrolimus, Pramoxin-Hydrochlorid (12).
In einer Studie mit einer einwöchigen Behandlungs- dauer wurden Palliativpatienten (n = 26) mit Pruri - tus unterschiedlicher Genese untersucht. Hier bewirk - te Paroxetin, ein Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), bei Patienten mit überwiegend malignen Grunderkrankungen (21/26 der Teilnehmer) eine Re- duktion des Pruritus von bis zu 1,35 Punkten auf der numerischen Analogskala (NAS, 0–10; 95-%-Konfi- denzintervall [95-%-KI]: 0,61–2,08; p = 0,001; Tage [d] = 3,3) innerhalb der drei letzten Behandlungstage (15).
Bei Patienten mit urämischem Pruritus führte die Verabreichung des Antikonvulsivums Gabapentin ver- glichen mit einem Placebo in zwei RCTs zu einer deut- lichen Reduktion des Pruritus von 5,2 cm und 6,4 cm auf der visuellen Analogskala (VAS: 0–10 cm) (16, 17).
Wikström et al. (18) kombinierten zwei RTCs, die Nalfurafin – ein κ-Opioidrezeptoragonist – gegen ein Placebo testeten, zu einer Metaanalyse. Das Ergebnis war eine Reduktion des Pruritus um 7,3 mm auf der VAS (0–100 mm; 95-%-KI: 0,17–14,4 mm; p = 0,0447).
Kumagai et al. (19) berichteten von einer Abnahme des Pruritus um bis zu 10 mm (VAS: 0–100 mm; 95-%-KI:
4–14 mm; p = 0,0001).
GRAFIK Auswahl
der analysierten Studien
Anzahl der Studien ohne Duplikate
(n = 369)
gescreente Studien (n = 369)
ausgeschlossene Studien (n = 366)
Prüfung auf Einschluss anhand des Volltextes
(n = 3)
ausgeschlossen nach Prüfung des Volltextes
(n = 0)
eingeschlossene Studien aus Aktualisierung
(n = 3)
Studien mit klinisch relevanten Substanzen
(n = 19) analysierte Studien
insgesamt (n = 43) Studien aus Datenbankrecherche (2012–2014)
(n = 385)
zusätzliche Studien aus anderen Quellen (n = 0)
eingeschlossene Studien von Xander et al. (2013)
(n = 40)
Für den Opioidantagonisten Naltrexon zeigten Peer et al. (20) in einer Crossover-Studie eine Reduktion des Pru- ritus auf der VAS (0–10 cm) in Gruppe A von 9,9 cm (In- terquartilabstand [IQR]: 9,85–9,95 cm) auf 2,1 cm (IQR:
1,5–2,15 cm; p < 0,001) und in Gruppe B von 9,9 cm (IQR: 9,3–10,0 cm) auf 1,0 cm (IQR: 0,4–1,15 cm;
p < 0,001). Der Unterschied zur Placebogruppe betrug vom zweiten bis zum siebten Tag ≥ 5 cm (p < 0,05). In ei- ner anderen Untersuchung (21) mit geringeren Ausgangs- werten (5,5 cm und 6,5 cm je Gruppe; VAS: 0–10 cm) führte die Gabe von Naltrexon zu einer statistisch nicht- signifikanten Abnahme des Juckreizes um 29 % (95-%-KI: 18,7–39,6 %; p = 0,095). Eine geringe Abnah- me des Juckreizes (VAS: 0–10 cm; Naltrexon: 0,4 cm;
p < 0,01; Loratidin: 0,89 cm; p < 0,01) zeigte sich ebenso in einer Studie von Legroux-Crespel et al. (22).
Topisch applizierte Cromoglicinsäure führte in einer Studie von Feily et al. (23) dazu, dass der Pruritus (VAS:
0–5) von 2,5 (Standardabweichung [SD]: 1,1) auf 0,3 (SD: 1,3) abnahm (p < 0,04; d = 0,74) und somit einen Punkt unter dem Wert der Placebogruppe lag (1,3 ± 1,4).
Der Prurituswert der Cromoglicinsäure-Gruppe (syste- misch appliziert) lag in einer Untersuchung von Vessal et al. um 4,68 Punkte (VAS: 0–10; p < 0,001; d = 1,6) niedri- ger als in der Placebogruppe (24).
Bei Patienten mit cholestatischem Pruritus konnte Ri- fampicin (Gruppe der Ansamycine) den Juckreiz auf einer vierstufigen Skala (0–4) um 66,7 % von 2,4 (SD: 0,6) auf 0,8 (SD: 0,9) (25) senken. Podesta et al. (26) stellten für Rifampin fest, dass der Pruritus bei 79 % der Patienten komplett und bei 21 % teilweise verschwand (p < 0,001 im Vergleich zu Placebo). Ghent et al. konnten während einer 14-tägigen Behandlungsperiode signifikante Unter- schiede mit Mittelwertdifferenzen zwischen 24 mm und 38 mm (VAS: 0–100 mm) zwischen der Rifampin- und der Placebogruppe an den Tagen 4, 5, 10 und 11 feststellen (27).
Flumecinol (3-Trifluormethyl-alpha-ethylbenzhydrol) wurde anhand zweier Studien mit verschiedenen Dosie- rungen (600 mg/Woche und 300 mg/d) untersucht (28).
Der Prurituswert in einer der Studien (600 mg/Woche) re- sultierte in einer Gruppendifferenz bezüglich der media- nen Verbesserung von 8 mm auf der VAS (0–100 mm;
95-%-KI: −2,1 bis 20,8 mm; p = 0,17) zugunsten der In- terventionsgruppe.
In der anderen Studie (300 mg/d) wird von einem me- dianen Rückgang von 4,0 mm (IQR: −22 bis 10 mm) in der Placebogruppe im Vergleich zu einem medianen Rückgang von 21,7 mm (IQR: 12–28 mm) in der Flume- cinolgruppe (p < 0,02) berichtet. Mit Naltrexon gelang es Wolfhagen et al. (29) den cholestatischen Pruritus (VAS:
0–100 mm) von acht Patienten im Vergleich zu Placebo tagsüber um 62 % (95-%-KI: 32–92 %; p = 0,042) und nachts um 51 % (95-%-KI: 20–82 %; p = 0,019) zu sen- ken. Darüber hinaus fanden Terg et al. (30) für den Ver- gleich von Naltrexon und Placebo (VAS: 0–10 cm) tags- über eine Mittelwertdifferenz von 1,79 cm (p = 0,006;
d = 0,75) und nachts von 1,64 cm (p = 0,01; d = 0,66).
Für Patienten mit HIV-induziertem Pruritus zeigte eine vierarmige Studie (Hydroxyzin-Hydrochlorid [HCl] ver-
sus Pentoxifyllin versus Indometacin versus Triamcino- lon) im Median eine mittelmäßige Juckreizlinderung durch das nichtsteroidale Anti rheumatikum Indometacin (Median: 3; Skala 0–4; n = 10) (31).
In dem aktualisierten Review wurden drei Studien ein- geschlossen (Tabelle 1, Grafik), welche die Behandlung von Patienten mit urämischem Pruritus mit Cromoglicin- säure (23), Zinksulfat (32) und Fischöl (33) untersuchten.
Die mittlere Abnahme des Juckreizes war in der Zinksul- fatgruppe signifikant größer (p = 0,018) als in der Place- bogruppe (32). Mit Fischöl zeigte sich in der Untersu- chung von Ghanei et al. ein Rückgang des Pruritus um 65 %, wohingegen der Rückgang in der Placebogruppe bei 15 % lag (p = 0,0001) (33).
In Tabelle 2 werden die 19 Studien aus der eTabelle mit den Studien aus der aktualisierten Suche (Tabelle 1) in An- lehnung an die Kriterien von Cohen (13) und Strand et al.
(34) mittels kombinierbarer Symbole (0/+/++) bewertet.
Die Verwendung der Bewertungssymbole ist eine bewuss- te, jedoch informationsreduzierende Vereinfachung zu- gunsten eines Überblicks. Abschließend wird in der eGra-
fik, gemäß den Standards der Cochrane Collaboration, dasBiasrisiko der eingeschlossenen Studien veranschaulicht.
Diskussion
Das vorliegende systematische Review fasst acht klinisch relevante Wirkstoffe (19 RCTs) mit insgesamt 614 Patien- ten zusammen (eTabelle). Darüber hinaus beinhaltet die Arbeit die Darstellung von drei Studien aus der aktuali- sierten Recherche (Tabelle 1) sowie eine Bewertung der vorgestellten Studien bezüglich der Effektivität der Wirk- stoffe (Tabelle 2) und des Biasrisikos (eGrafik).
Obwohl es sich bei allen eingeschlossenen Studien um RCTs handelt, weisen sie gravierende me thodische Unter- schiede auf. Die Berechnung von Effektmaßen (zum Bei- spiel Cohens d, Hedges g) war bei keiner der Studien vor- zufinden (35). Bei der Interpretation der Studien ist zu berücksichti gen, dass die Fallzahl, die Interventionsdauer und die Dosierung variieren.
Zudem ist darauf hinzu weisen, dass ein starker Juck- reiz tendenziell mit größeren Effekten von Wirkstoffen verbunden ist (16, 17, 20, 24). Um Gruppenunterschiede in klini schen Studien auf die Intervention zurückführen zu können, sind unter anderem gleiche Baseline-Werte der Studiengruppen notwendig. Verschiedene (25, 29) oder gemittelte (16, 17, 22, 26) Base line-Werte der Ver- suchs- und der Kontrollgruppe könnten zu einer leichten Überbewertung der Er gebnisse einiger Studien führen.
Ebenso wenig aufschlussreich ist die fehlende Angabe von Baseline-Messwerten (19, 27, 31) und Streuungsma- ßen (27, 31).
Palliativpatienten allgemein (n = 26)
Obwohl Paroxetin bei einer nur einwöchigen Behandlung einen mittleren Unterschied von 1,35 Punkten (95-%-KI:
0,61–2,08; p = 0,002; d = 3,3) bewirkte, zeigte es dennoch
bei fünf Patienten (19 %) keine Wirkung (15). Die Quali-
tät der Evidenz für die Effektivität von Paroxetin muss
aufgrund der kleinen Stichprobe als gering betrachtet wer-
den.
Patienten mit urämischem Pruritus (n = 471)
Für den Wirkstoff Nalfurafin werden einheitliche Ergeb- nisse mit jedoch relativ niedrigen und teilweise nichtsigni- fikanten Mittelwertdifferenzen zwischen der Placebo- und der Versuchsgruppe berichtet (7,29–12,3 mm; VAS:
0–100 mm) (18, 19). Gemessen an lediglich drei Dropouts je Dosierungsgruppe kann aus der groß angelegten Studie (> 110 Teilnehmer pro Gruppe) von Kumagai et al. die Si- cherheit von Nalfurafin als hoch bewertet werden. Beim Wirkungsnachweis geben die Autoren allerdings nur die Veränderungen auf der VAS an, ohne dabei explizit die Baseline-Werte zu nennen. Betrachtet man die Baseline- Messung der Gabapentin-Studien (16, 17), so fällt auf, dass die Patienten höhere Eingangswerte auf der VAS (0–10 cm) hatten als in den beiden Untersuchungen im Artikel von Wikström et al. (18), was den größeren Effekt von Gabapentin (5,2–6,4 cm; VAS: 0–10 cm) etwas relati- viert. Dagegen ist anzumerken, dass mit Ausnahme von Wikström et al. (18) die Zeitdauer der Nalfurafin-Studien
eine Behandlungsdauer von zwei Wochen nicht über- schritten wird und somit nur bedingt ein Vergleich mit der vierwöchigen Behandlungsdauer der Gabapentin-Studien möglich ist. Die Wirksamkeit von Naltrexon kann nicht abschließend bewertet werden. Zwar zeigte sich im Ver- gleich zur Placebogruppe bei hochgradigem Pruritus (> 9 VAS; VAS: 0–10 cm) ein deutlicher Unterschied von
≥ 5 cm (p < 0,05) (20). Dieser konnte in zwei weiteren
Studien trotz gleicher Medikation und längerer Behand- lungsdauer – vermutlich aufgrund des niedrigeren Pruri- tus-Baseline-Niveaus – jedoch nicht bestätigt werden (21, 22). Darüber hinaus wiesen die Naltrexon-Studien mit Ausnahme von Peer et al. (20) zahlreiche nebenwirkungs- bedingte Dropouts auf (30,4–46,2 %).
Obwohl Cromoglicinsäure in beiden gefundenen Studi- en effektiv ist (23, 24), kann der wahre Effekt aufgrund der geringen Fallzahlen und der Studienunterschiede (Pru- ritus-Baseline-Niveau, Behandlungsdauer, Applikations- form; 34 % Therapieabbrecher bei Vessal et al.) nur
TABELLE 1Wirkstoffe gegen urämischen Pruritus: randomisierte, kontrollierte Studien aus aktualisierter Suche
* selbst berechnet; nicht explizit in Studie benannt
0, nicht statistisch signifikantes Ergebnis bei der Nachmessung oder Gruppenunterschiede von < 0,5 (NRS) bzw. 5 mm (VAS)
+, statistisch signifikanter Gruppenunterschied bei der Nachmessung zwischen 0,5–1 auf der NRS bzw. 5–10 mm auf der VAS oder d von 0,4–0,8 ++, statistisch signifikanter Gruppenunterschied bei der Nachmessung von > 1 (NRS) bzw. > 10 mm (VAS) oder bei einem d von > 0,8 N/A, keine Angabe (keine NRS oder VAS verwendet); BD, Behandlungsdauer; KI, Konfidenzintervall; d, Tag; M, Mittelwert; MD, Mittelwertdifferenz;
NRS, Numerische Rating-Skala; SD, Standardabweichung; VAS, visuelle Analogskala; RCT, randomisierte, kontrollierte Studie Wirkstoff und Dosis
Behandlungsdauer (BD) n-Interventionsgruppe urämischer Pruritus topische Cromoglicinsäure 4 % vs. topischer Placebo;
2 ×/d BD: 4 Wochen n = 30
Zinksulfat vs. Placebo 220 mg; 2 ×/d BD: 12 Wochen n = 20
Fischöl vs. Placebo 1 g/8 h; 3 Kapseln am Tag BD: 20 Tage
n = 22
Nebenwirkungen (betroffene Patienten)
Cromoglicinsäure 4 %:
brennendes Gefühl (6), Abnahme im Verlauf der Behandlung;
nach 4 Wochen keine Ne- benwirkungen
keine Nebenwirkungen von Patienten berichtet
keine Nebenwirkungen von Patienten berichtet
Ergebnis/Effektivität
Pruritusmessung: VAS (0–5) Baseline-Messung, M ± SD:
Cromoglicinsäure 4 %: 2,5 ± 1,1 Placebo: 2,7 ± 1,3
Ende Woche 4, M ± SD:
Cromoglicinsäure 4 %: 0,3 ± 1,3; vgl. Baseline: p < 0,04 Placebo: 1,3 ± 1,4; vgl. Baseline: p < 0,04
MD* (Placebo-Cromoglicinsäure-4 %): 1,0; p < 0,04; d* = 0,74 Bewertung der Effektivität: + / ++
Pruritusmessung: VAS (0–10) Baseline-Messung, M ± SD:
Versuchsgruppe: 7,3 ± 1,92 Kontrollgruppe: 6,3 ± 1,62 (p = 0,08) nach 12 Wochen, M ± SD:
Versuchsgruppe: 3,8 ± 2,73 Kontrollgruppe: 4,25 ± 2,8 vgl.: p = 0,38; MD* = 0,45; d* = 0,74 mittlere Abnahme innerhalb Gruppe:
Versuchsgruppe: 3,8 ± 2,35 Kontrollgruppe: 2,05 ± 2,16 (p = 0,018) Bewertung der Effektivität: 0 / +
Pruritusmessung: Pruritus-Score von Dr. Duo (0–45) Baseline-Messung: M (95-%-KI)
Fischölgruppe: 20,3 (16,7–23,8) Placebogruppe: 17 (12,4–21,6) nach 20 Tagen: M (95-%-KI)
Fischölgruppe: 6,4 (2,9–9,8); Rückgang um 65 % Placebogruppe: 14,4 (10,5–18,2); Rückgang um 15 % MD* der Abnahme in Prozent (Fischölplacebo): 40 %; p = 0,0001 Bewertung der Effektivität: N/A
Autor, Jahr und Studiendesgin
Feily et al. 2012 (23) RCT, placebokontrolliert, doppelt verblindet
Najafabadi et al. 2012 (32)
RCT, placebokontrolliert, doppelt verblindet
Ghanei et al. 2012 (33) RCT, placebokontrolliert, Crossover-Design, doppelt verblindet
TABELLE 2
Effektivität der Wirkstoffe gegen Pruritus Wirkstoff
Palliativpatienten Paroxetin vs.
Placebo
HIV-Patienten Indometacin vs.
Hydroxyzin HCl vs.
Pentoxifyllin vs.
Triamcinolon
urämischer Pruritus Gabapentin vs.
Placebo
Gabapentin vs.
Placebo
Nalfurafin vs.
Placebo
Nalfurafin vs.
Placebo
Nalfurafin vs.
Placebo
Naltrexon vs.
Placebo
Loratadin vs.
Naltrexon
Naltrexon vs.
Placebo
Effekt
d*1 = 3,3; p = 0,002
++
Indometacin, Median:
N/A
„moderate Abnahme“
MD*1 = 6,4 cm; d*
++
1 = 2,9 MD*1: 5,2 cm++
MD*2 Woche 4: 12,3 mm;
+
p = 0,0649, n.s.; d*1 = 0,47
MD: 6,9 mm; p = 0,09
0/+
Nalfurafin (5 μg): MD
+
(95-%-KI): 9 mm (4–14 mm); p = 0,0002 Nalfurafin (2,5 μg) MD (95-%-KI): 10 mm (4–14 mm); p = 0,0001
MD*2 Tage 2–7: ≥ 5 cm;
++
p < 0,05
MD*1 (Naltrexon-Loratadin):
0/+
0,59; n.s.
MD*1: 12,3 %; p = 0,095
0/+
Kommentare, Behandlungsdauer (BD), Fallzahl der VG (n) BD: 1 Woche; n = 26
keine NRS oder VAS verwendet kein Placebo; Vergleichswirkstoffe keine Angabe von Baseline-Mess- werten und Streuungsmaßen BD: 4–6 Wochen; n = 10
relativ hohe und für beide Gruppen gemittelte Baseline-Werte BD: 4 Wochen; n = 25
relativ hohe und für beide Gruppen gemittelte Baseline-Werte BD: 4 Wochen; n = 34
Ergebnis verfehlt knapp Signifi- kanz, MD jedoch etwas > 10 mm auf VAS; zugunsten der Übersicht- lichkeit und Plausibilität wurde auf die Darstellung von 0 und ++ ver- zichtet.
BD: 4 Wochen; n = 26
signifikante und nicht signifikante Ergebnisse berichtet, jedoch ist die MD < 10 mm (VAS)
BD: 2 Wochen; n = 34
keine Angabe von Baseline-Messwerten
BD: 2 Wochen; n = 114 (2,5 μg/d), n = 112 (5 μg/d)
sehr hohe Baseline-Messwerte BD: 1 Woche; n = 15
kein Placebo; Vergleichswirkstoffe Baseline-Messwerte der Gruppen gemittelt
Ergebnis zugunsten von Loratidin BD: 2 Wochen; beide Gruppen n = 26
Abnahme des Pruritus wird in Prozent angegeben BD: 4 Wochen; n = 23
Nebenwirkungen (betroffene Patienten; n)
Paroxetin: bedeutende Nebenwirkungen:
starke Übelkeit und Erbrechen;
Dropouts: 2;
geringe Nebenwirkungen: Schlaflosigkeit
Indometacin: bedeutende Nebenwirkungen: abdomina- le Schmerzen (1); Dropouts: 1;
geringe Nebenwirkungen: abdominale Schmerzen (2), Kopfschmerzen (1), Verdauungsstörungen (4)
Gabapentin: geringe bis mittlere Nebenwirkungen:
Schläfrigkeit, Fatigue, Schwindel (gewöhnlich nach der ersten Dosis); Dropouts: 0
Gabapentin: bedeutende Nebenwirkungen: Schwindel - attacken (1) mit allmählicher Abnahme; Dropouts: 0 Geringe Nebenwirkungen: Schläfrigkeit, Schwindel, Übelkeit
Nalfurafin: 17 von 26 Patienten: Kopfschmerzen (3), Übelkeit (3), Schlaflosigkeit (2), Schwindel (2), Erbre- chen (2), starke Kopfschmerzen (1), starke Schlaflosig- keit (1); Dropout: 1 (mittelstarke Übelkeit und Erbre- chen)
Nalfurafin: 2 von 16 Patienten: Schwindel (1), Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase (1);
schwere Nebenwirkungen: 3 Patienten in
Versuchsgruppe, jedoch als nicht zusammenhängend mit dem Medikament betrachtet
unerwünschte Ereignisse mit Inzidenz ≥ 3 % Nalfurafin (5 μg): Nasopharyngitis (12,3 %), Schlaflo- sigkeit (14,9 %), Schläfrigkeit (3,5 %), Verstopfung (7,9 %); Dropouts: 3
Nalfurafin (2,5 μg): Nasopharyngitis (8,0 %), Schlaflo- sigkeit (7,1 %), Schläfrigkeit (4,5 %), Durchfall (4,5 %);
Dropouts: 3
Arzneimittelschaden: Nalfurafin (5 μg): Schlaflosigkeit (14 %), Schläfrigkeit (3,5 %), Verstopfung (7 %) Nalfurafin (2,5 μg): Schlaflosigkeit (7,1 %), Schläfrigkeit (4,5 %)
Naltrexon: geringe Nebenwirkungen: Sodbrennen (2), Beschwerden im oberen abdominalen Bereich (3);
Drop outs: 0
Naltrexon: 30 Ereignisse bei 15 Patienten
bedeutende Nebenwirkungen: Schwindel (4), Übelkeit (9), Malaise (1), Krämpfe (2), Schlafstörungen (1), Appetitlosigkeit (1)
geringe Nebenwirkungen: Erbrechen (2), Bauchblähung (1), Schlafstörungen (4),
Schwindel (1), Kopfschmerzen (2), Schläfrigkeit (1), Sensibilitätsstörung (1)
Dropouts: 12: Schwindel (4), Übelkeit (3), Malaise (1), Krämpfe (2), Schlafstörungen (1) und Appetitlosigkeit (1)
Naltrexon: bedeutende Nebenwirkungen:
Appetitverlust und Übelkeit (4); Dropouts: 7;
davon 3 wegen Amputation unterer Extremität, 1 wegen ischämischem Schlaganfall, 1 wegen Nierentransplantation
Autor und Jahr
Zylicz et al.
2003 (15)
Smith et al.
1997 (31)
Gunal et al.
2004 (17)
Naini et al.
2007 (16)
Wikström et al. 2005 (18), Studi- engruppe 1
Wikström et al. 2005 (18), Studi- engruppe 2
Kumagai et al. 2010 (19)
Peer et al.
1996 (20)
Legroux- Crespel et al. 2004 (22)
Pauli-Mag- nus et al.
2000 (21)
*1selbst berechnet, nicht explizit in Studie benannt;
*2 von Abbildung des Volltextes abgeleitet;
0, nicht statistisch signifikantes Ergebnis bei der Nachmessung oder Gruppenunterschiede von < 0,5 (NRS) bzw. 5 mm (VAS)
+, statistisch signifikanter Gruppenunterschied bei der Nachmessung zwischen 0,5–1 auf der NRS bzw. 5–10 mm auf der VAS oder d 0,4–0,8 ++, statistisch signifikanter Gruppenunterschied bei der Nachmessung von > 1 (NRS) bzw. > 10 mm (VAS) oder bei einem d von > 0,8
N/A, keine Angabe (keine NRS oder VAS verwendet); BD, Behandlungsdauer; DmV = Differenz in medianer Verbesserung; MD, Mittelwertdifferenz (zwischen Versuchs- und Kontrollgruppe);
NRS, Numerische Rating-Skala; n.s., nicht signifikant; VAS, Visuelle Analog-Skala; VG, Versuchsgruppe Wirkstoff
topische Cromogli- cinsäure 4 % vs.
topischer Placebo
Cromoglicinsäure vs. Placebo
Zinksulfat vs.
Placebo
Fischöl vs.
Placebo
cholestatischer Pruritus Rifampicin vs.
Phenobarbital
Rifampin vs.
Placebo
Rifampin vs.
Placebo
Flumecinol vs.
Placebo
Flumecinol vs.
Placebo
Naltrexon vs.
Placebo
Naltrexon vs.
Placebo
Effekt
+/++
MD*1: 1,0; p < 0,04;
d*1 = 0,74
MD*1: 4,68; p < 0,001;
++
d*1 = 1,6
MD*1: 0,45; d*
0/+
1= 0,74;p = 0,38;
N/A
MD*1 %-Abnahme: (Fisch- öl-Placebo) 40 %;
p = 0,0001
N/A
MD*1(Phenobarbital-Rifam- picin): 0,6; p < 0,001;
d*1 = 0,67
Rifampin: Pruritus aufge-
N/A
löst; n: 11 (79 %), teilweise verwunden; n: 3 (21 %);
Vergleich Placebo und Rifampin: p < 0,001 MD*2 an Tagen 4, 5, 10 und
0/++
11 ≥ 24 mm
DmV (95-%-KI): 8 mm
0/+
(−2,1 bis 20,8 mm);
p = 0,17
DmV*1: 17,7 mm; p < 0,02
++
++
MD in % (95-%-KI) tags:
62 % (32–92 %); nachts:
51 % (20–82 %); p < 0,05
Tags: MD*1
+/++
= 1,79 cm;d*1 = 0,75; nachts:
MD*1 = 1,64 cm; d*1 = 0,66;
p < 0,05
Kommentare, Behandlungsdauer (BD), Fallzahl der VG (n) VAS von 0–5 verwendet;
MD = 1 (VAS 0–5) von wurde proportional der VAS 0–10 als MD = 2 bewertet
BD: 4 Wochen; n = 30 sehr hohe Baseline-Messwerte BD: 8 Wochen; n = 32
BD: 12 Wochen; n = 20
keine NRS oder VAS verwendet BD: 20 Tage; n = 22
keine NRS oder VAS verwendet kein Placebo; Vergleichswirkstoff verschiedene Baseline-Messwerte der Gruppen
BD: 2 Wochen; beide Gruppen n = 22
zwar NRS oder VAS verwendet, je- doch abweichende Ergebnisdar- stellung durch Gruppeneinteilung Baseline-Messwerte der Gruppen gemittelt
BD: 1 Woche; n = 14 keine Angabe von Baseline-Werten und Streuungsmaßen;
nicht an jedem Tag lag Signifikanz vor, wenn, dann jedoch >10 mm (VAS 0–100 mm).
BD: 2 Wochen; n = 9 BD: 3 Wochen; n = 24 Dosis: 600 mg 1 ×/W
BD: 3 Wochen; n = 10 Dosis: 300 mg/d
verschiedene Baseline-Messwerte der Gruppen
Abnahme des Pruritus wird in Prozent angegeben BD: 2 Wochen; n = 8 BD: 2 Wochen; n = 20
Nebenwirkungen (betroffene Patienten; n)
Cromoglicinsäure 4 %: brennendes Gefühl (6), Abnahme im Verlauf der Behandlung;
nach Woche 4 keine Nebenwirkungen
Cromoglicinsäure: Dropouts: 11: verstorben (2), verlegt (3), nicht compliant (5), transplantiert (1)
Zinksulfat: keine Nebenwirkungen von Patienten berichtet
Fischöl: keine Nebenwirkungen von Patienten berichtet
Rifampicin: hämolytische Anämie und renale Insuffi- zienz (1); Dropout: 1
nicht berichtet Dropouts: 0
nicht berichtet Dropouts: 0
nicht berichtet Dropouts: 0
nicht berichtet Dropouts: 0
Naltrexon: Übelkeit (4), Schwindel (3), Rötung (2), Schläfrigkeit (2), Kopfschmerz (1), Albträume (1), Tremor (1), Bauchkrämpfe (5), Mundtrockenheit (2), periphere Ödeme (1), Nachtschweiß (1); Dropouts: 0
Naltrexon: Schwindel (10), Übelkeit (8), Erbrechen (6), Kopfschmerz (5), Bauchkrämpfe (5), Asthenie (3), Schläfrigkeit (3), Reizbarkeit (3), Mundtrockenheit (3), Schlaflosigkeit (2), Tremor (1), Tachykardie (1), Appetitlosigkeit (1), Rötung (1), arterieller Bluthochdruck (1); Dropouts: 2
Autor und Jahr Feily et al.
2012 (23)
Vessal et al. 2010 (24) Najafabadi et al. 2012 (32) Ghanei et al. 2012 (33)
Bachs et al.
1989 (25)
Podesta et al. 1991 (26), Studi- engruppe 1
Ghent et al.
1988 (27)
Turner et al.
1994 (28), Studien- gruppe 1 Turner et al.
1994 (28), Studien- gruppe 2 Wolfhagen et al. 1997 (29)
Terg et al.
2002 (30)
schwer abgeschätzt werden. In beiden Untersuchungen gab es keine nebenwirkungsbedingten Dropouts, so dass systemisch und topisch applizierte Cromoglicinsäure wahrscheinlich als sicher betrachtet werden kann.
Patienten mit cholestatischem Pruritus (n = 107)
Innerhalb der Rifampin-Studien ist die Vergleichbarkeit aufgrund der unterschiedlichen Messinstrumente er- schwert. Ein zu hinterfragendes Ergebnis stellen Podesta et al. vor, wonach 11 von 14 Patienten (79 %) eine voll- ständige Befreiung vom Juckreiz erfahren (Pruritus-Base- line-Niveau: 72 mm; SD: 19 mm; VAS: 0–100 mm) (26).
Auf einer sensiblen Skala wie der VAS (0–100 mm) er- scheint diese Aussage bereits nach einer einwöchigen Be- handlung mit Rifampicin nicht plausibel. Einen bedingten Effektivitätsnachweis liefert eine Studie von Ghent et al., in der korrespondierende Tage einer zweiwöchigen Be- handlung verglichen werden. Dass nur die Tage 4, 5 und 10, 11 signifikante Differenzen (24 mm; 36,5 mm;
32 mm; 38 mm; VAS: 0–100 mm) im Vergleich zum Pla- cebo zeigen, deutet auf eine große Streuung (nicht angege- ben) der Daten hin und auf die Möglichkeit zufällig signi- fikanter Ergebnisse (27). Bachs et al. weisen darauf hin, dass Rifampicin in einem Fall zu einer hämolytischen Anämie und einer renalen Insuffizienz geführt haben. Die geringen Fallzahlen verhindern eine präzise Aussage über die Sicherheit von Rifampicin (25).
Eine Wirksamkeit von Flumecinol scheint nur für eine Dosierung von 300 mg zweimal täglich vorzuliegen, aber nicht für eine von 600 mg pro Woche (28). Da von keinen Nebenwirkungen oder Dropouts berichtet wurde, kann trotz geringer Fallzahl vorsichtig von einer relativen Si- cherheit von Flumecinol gesprochen werden. Die be- schränkte Wirksamkeit könnte zum Teil mit den niedrigen Pruritus-Baseline-Werten (Median: ≤ 50 mm; VAS:
0–100 mm) erklärt werden.
Für Naltrexon liegen zwei Studien (29, 30) mit gerin- gen Fallzahlen vor (n = 8; n = 20), die seine Wirksamkeit mit einigen Einschränkungen zeigen: Der Effekt von Nal- trexon im Vergleich zur Placebogruppe vergrößert sich in der Arbeit von Wolfhagen et al. zusätzlich, da sich der Pru- ritus der Placebogruppe aus unbekannten Gründen ver- stärkt hatte (29). Darüber hinaus ist das Baseline-Niveau der Naltrexongruppe im Mittel deutlich höher als das der Placebogruppe (tagsüber: 65 mm versus 48 mm; nachts:
59 mm versus 47 mm). Obwohl es in der Studie von Terg et al. (30) nur zwei Dropouts gab, werden dennoch 52 Ne- benwirkungen – verteilt auf 20 Probanden – beschrieben (2,6 pro Proband). Bei Wolfhagen et al. hingegen gibt es keinen Dropout, jedoch 23 Nebenwirkungen bei 8 Pro- banden (2,9 pro Proband).
In drei der fünf zitierten Naltrexon-Studien wurde Schwindel bei 19–50 % der Patienten dokumentiert. Dies ist in der klinischen Praxis zu berücksichtigen, da Schwin- del ein Risikofaktor für Stürze ist (36) und eine verbreitete Problematik bei Patienten mit zum Beispiel fortgeschritte- nen Krebserkrankungen darstellt (37). Die Verwendung von Naltrexon bei Palliativpatienten ist angesichts eines möglichen Verlustes der Analgesie riskant. Eine Alternati- ve könnte der Opioidantagonist Methylnaltrexon sein, der
im Gegensatz zu Naltrexon nicht die Blut-Hirn-Schranke passiert und deshalb den zentral vermittelten analgeti- schen Effekt von Opioiden nicht beeinträchtigt (38).
HIV-Patienten (n = 10)
Ein signifikanter Unterschied zwischen den getesteten Wirkstoffen bei Smith et al. bestand ausschließlich zwi- schen der Indometacin- (Median: 3) und der Triamcino- longruppe (Median: 1). Aufgrund der lediglich zehn Pa- tienten pro Gruppe ist die Aussagekraft über den Effekt eingeschränkt. Kritisch zu betrachten ist zusätzlich, dass viermal Verdauungsstörungen und dreimal abdominale Schmerzen berichtet wurden (31).
Alle als effektiv erwiesenen Wirkstoffe wurden in den Studien zulassungsüberschreitend eingesetzt. Im Bereich der palliativmedizinischen Versorgung ist dieser soge- nannte off-label use ein typisches Phänomen und bei bis zu 40 % der verschriebenen Medikamente der Fall (39).
Resümee
Dieses systematische Review untersuchte die Wirksam- keit pharmakologischer Interventionen gegen Pruritus bei erwachsenen Palliativpatienten mit malignen und nicht- malignen Erkrankungen. Eine klinisch orientierte Sicht für die Therapie von chronischem Pruritus bietet die Leit- linie der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (40).
Die vorliegende Arbeit beschreibt die Wirksamkeit von
● Paroxetin bei allgemeinen Palliativpatienten
● Gabapentin, Nalfurafin, Cromoglicinsäure und Nal- trexon bei Patienten mit urämischem Pruritus
● Flumecinol, Rifampicin und Naltrexon bei Patienten mit cholestatischem Pruritus.
Wegen der methodischen Mängel der vorliegenden Studien müssen die Ergebnisse dieser Arbeit und deren Generalisierbarkeit mit Vorsicht interpretiert werden. Auf- grund der Diversität palliativmedizinischer Prurituspatien- ten muss jeder Therapieansatz sorgfältig abgewogen wer- den. Der Effekt von Methylnaltrexon und der anderen vor- gestellten Wirkstoffe sollte idealerweise in weiteren quali- tativ hochwertigen RCTs geprüft werden.
KERNAUSSAGEN
● Aufgrund verschiedener Pathomechanismen und Grunderkrankungen gibt es keine universell wirksame Therapie gegen Pruritus bei Palliativpatienten.
● Wirksame Substanzen sollten für die verschiedenen unter Pruritus leidenden Sub- gruppen getrennt analysiert werden. Es kann mit Vorsicht eine Wirksamkeit von Paroxetin bei Patienten palliativer Behandlungszentren, von Gabapentin, Nalfura- fin, Cromoglicinsäure und Naltrexon bei Patienten mit urämischem Pruritus sowie von Flumecinol, Rifampicin und Naltrexon bei Patienten mit cholestatischem Pruri- tus angenommen werden.
● Da pro Wirkstoff lediglich ein bis drei randomisierte, kontrollierte Studien unter- schiedlicher Qualität vorliegen, ist die Evidenz für die Effektivität der Wirkstoffe ge- ring bis moderat.
● Alle in dieser systematischen Übersicht als effektiv identifizierten Wirkstoffe wurden
zulassungsüberschreitend eingesetzt. Im Bereich der palliativmedizinischen Ver-
sorgung ist dieser sogenannte off-label use ein typisches Phänomen.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Danksagung
Die Autoren danken Frau Sabine Buroh, Bibliothekarin des Universitätsklinikums Freiburg, für die Unterstützung bei der elektronischen Datenbankrecherche.
Manuskriptdaten
eingereicht: 16. 6. 2014, revidierte Fassung angenommen: 16. 9. 2014
24. Vessal G, Sagheb MM, Shilian S, Jafari P, Samani SM: Effect of oral cromolyn sodium on CKD-associated pruritus and serum tryptase level: A double-blind placebo-controlled study. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 1541–7.
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Anschrift für die Verfasser Dipl.-Sportwiss. Waldemar Siemens Universitätsklinikum Freiburg Klinik für Palliativmedizin Robert-Koch-Straße 3 79106 Freiburg
waldemar.siemens@uniklinik-freiburg.de
Zitierweise
Siemens W, Xander C, Meerpohl JJ, Antes G, Becker G:
Drug treatments for pruritus in adult palliative care. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 863–70.
DOI: 10.3238/arztebl.2014.0863
@
eGrafik und eTabelle:www.aerzteblatt.de/14m0863 oder über QR-Code The English version of this article is available online:
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eGRAFIK Bewertung des Biasrisikos (modifiziert nach 12):
+ geringes Risiko für Bias, – hohes Risiko für Bias,
? unklares Risiko für Bias;
SG, Studiengruppe
Erstellung der Randomisierungssequenz Geheimhaltung der Behandlungsfolge (verdeckte Zuteilung) Verblindung von Teilnehmern und Personal Verblindung bei Endpunktbeurteilung unvollständige Daten für Endpunkte selektive Berichterstattung andere Formen von Bias
Bachs 1989 (25) Feily 2012 (23) Ghanei 2012 (33) Ghent 1988 (27) Gunal 2004 (17) Kumagai 2010 (19) Legroux-Crespel 2004 (22) Naini 2007 (16) Najafabadi 2012 (32) Pauli-Magnus 2000 (21) Peer 1996 (20) Podesta 1991 (26), SG 1 Smith 1997 (31) Terg 2002 (30) Turner 1994 (28), SG 1 Turner 1994 (28), SG 2 Vessal 2010 (24) Wikström 2005 (18), SG 1 Wikström 2005 (18), SG 2 Wolfhagen 1997 (29) Zylicz 2003 (15)
eTABELLE
Klinisch relevante pharmakologische Interventionen gegen Pruritus Wirkstoff/Dosis
Behandlungsdauer (BD) n-Interventionsgruppe Pruritus bei Palliativpatienten Paroxetin vs. Placebo 20 mg/d
BD: 1 Woche n = 26
HIV-Patienten Indometacin 25 mg 3 ×/d BD: 4–6 Wochen n = 10
urämischer Pruritus Gabapentin vs. Placebo 300 mg 3 ×/W BD: 4 Wochen n = 25
Gabapentin vs. Placebo 400 mg 2 ×/W BD: 4 Wochen n = 34
Nalfurafin vs. Placebo 5 μg 3 ×/W i.v.
BD: 4 Wochen n = 26
Nebenwirkungen (betroffene Patienten; n)
Paroxetin:
bedeutende Nebenwirkungen:
starke Übelkeit und Erbrechen Dropouts: 2
geringe Nebenwirkungen:
Schlaflosigkeit
Indometacin:
bedeutende Nebenwirkungen:
abdominale Schmerzen (1) Dropouts: 1
geringe Nebenwirkungen:
abdominale Schmerzen (2), Kopfschmerzen (1), Verdau- ungsstörungen (4)
Gabapentin:
geringe bis mittlere Nebenwir- kungen: Schläfrigkeit, Fatigue, Schwindel (gewöhnlich nach der ersten Dosis) Dropouts: 0
Gabapentin:
bedeutende Nebenwirkungen:
Schwindelattacken (1) mit all- mählicher Abnahme Dropouts: 0
geringe Nebenwirkungen:
Schläfrigkeit, Schwindel, Übel- keit (abnehmend)
Nalfurafin: (17 von 26 Patienten) Kopfschmerzen (3), Übelkeit (3), Schlaflosigkeit (2), Schwin- del (2), Erbrechen (2), starke Kopfschmerzen (1), starke Schlaflosigkeit (1)
Dropout: 1 (moderate Übelkeit und Erbrechen)
Ergebnis/Effektivität
Pruritus: gemessen mit NAS (0–10) Paroxetin:
M ± SD aus 7 Tagen: 5,2 ± 0,32 M ± SD der letzten 3 Tage: 4,7 ± 0,39 Placebo:
M ± SD aus 7 Tagen: 6,0 ± 0,32 M ± SD der letzten 3 Tage: 6,0 ± 0,39
MD (95-%-KI) für 7 Tage: 0,78 (0,37–1,19), p = 0,001; d*1 = 2,5 MD (95-%-KI) der letzten 3 Tage: 1,35 (0,61–2,08); p = 0,002; d*1 = 3,3 Bewertung der Effektivität: +/++
Pruritus: 5-Punkte-Score: (0 = vergrößerter Pruritus, 1 = keine Abnah- me; 2 = leichte aber eindeutige Abnahme; 3 = moderate Abnahme;
4 = komplette Auflösung des Pruritus) Hydroxyzin HCl: Median = 2; (n = 10) Pentoxifyllin: Median = 2; (n = 10) Indometacin: Median = 3; (n = 10) Triamcinolon: Median = 1; (n = 10) Indometacin vs. Triamcinolon: p < 0,05 Bewertung der Effektivität: N/A
Pruritus: gemessen mit VAS (0–10 cm)
Baseline-Messung M ± SD: 8,4 ± 0,94 cm; Spannweite 7–10 cm;
nach Verabreichung von Gabapentin M ± SD: 1,2 ± 1,8 cm (p = 0,0001); Spannweite: 0–8 cm
nach Verabreichung von Placebo M ± SD: 7,6 ± 2,6 cm (p = 0,098);
Spannweite: 2–10 cm MD*1 für Gabapentin: 7,2 cm MD*1 für Placebo: 0,8 cm
MD*1 Gabapentin-Placebo = 6,4 cm; d*1 = 2,9 Bewertung der Effektivität: ++
Pruritus: gemessen mit VAS (0–10 cm)
Baseline-Messung M ± SD: 7,2 ± 2,3 cm; range: 3–10 cm nach 3 Wochen:
Gabapentin: mittlere Abnahme 6,7 ± 2,6 cm; p < 0,001 Placebo: mittlere Abnahme 1,5 ± 1,8 cm; p < 0,001 MD*1 (Placebo-Gabapentin): 5,2 cm
Bewertung der Effektivität: ++
Pruritus: gemessen mit VAS (0–100 mm) Nalfurafin:
Baseline-Messung M ± SD: 65,3 ± 15,2 mm Woche 2 M ± SD: 44,9 ± 26,5 mm Woche 4 M ± SD: 40,3 ± 27,8 mm Placebo:
Baseline-Messung M ± SD: 65,3 ± 15,0 mm Woche 2 M ± SD: 55,5 ± 21,5 mm Woche 4 M ± SD: 52,6 ± 24,0 mm
MD*2 Woche 2: 10,6 mm; p = 0,0572, n.s.; d*1 = 0,44 MD*2 Woche 4: 12,3 mm; p = 0,0649, n.s.; d*1= 0,47 Bewertung der Effektivität: +
Autor und Jahr/
Studiendesgin
Zylicz et al. 2003 (15) RCT, placebokontrolliert, Crossover-Design, doppelt verblindet
Smith et al. 1997 (31) RCT, Parallelgruppen-de- sign, Verblindung: keine Angabe
Gunal et al. 2004 (17) RCT, placebokontrolliert, Crossover-Design, doppelt verblindet
Naini et al. 2007 (16) RCT, placebokontrolliert, Parallelgruppen-Design, doppelt verblindet
Wikström et al. 2005 (18), Studiengruppe 1 RCT, placebokontrolliert, Parallelgruppen-Design, doppelt verblindet
Wirkstoff/Dosis Behandlungsdauer (BD) n-Interventionsgruppe Nalfurafin vs. Placebo 5 μg 3 ×/W i.v.
BD: 2 Wochen n = 34
Nalfurafin vs. Placebo BD: je 2 Wochen n = 114 (Dosis 2,5 μg/d) n = 112 (Dosis 5 μg/d)
Naltrexon vs. Placebo 50 mg/d
BD: 1 Woche n = 15
Nebenwirkungen (betroffene Patienten; n) Nalfurafin: (2 von 16 Patienten) Schwindel (1), Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase (1);
schwere Nebenwirkungen: 3 Patienten in Versuchsgruppe, jedoch wurden diese Nebenwir- kungen als nicht zusammen- hängend mit dem Medikament betrachtet
unerwünschte Ereignisse mit Inzidenz ≥ 3 %
Nalfurafin (5 μg):
Nasopharyngitis (12,3 %), Schlaflosigkeit (14,9 %), Schläf- rigkeit (3,5 %), Verstopfung (7,9 %)
Dropouts: 3 Nalfurafin (2,5 μg):
Nasopharyngitis (8,0 %), Schlaf- losigkeit (7,1 %), Schläfrigkeit (4,5 %), Durchfall (4,5 %) Dropouts: 3
Arzneimittelschaden:
Nalfurafin (5 μg):
Schlaflosigkeit (14 %), Schläfrig- keit (3,5 %), Verstopfung (7 %) Nalfurafin (2,5 μg):
Schlaflosigkeit (7,1 %), Schläf- rigkeit (4,5 %)
Naltrexon:
geringe Nebenwirkungen: Sod- brennen (2), Beschwerden im oberen abdominalen Bereich (3) Dropouts: 0
Ergebnis/Effektivität
Pruritus: gemessen mit VAS (0–100 mm) Gruppe A (Nalfurafin-Placebo):
Baseline-Messung M ± SD: 63,6 ± 10,9 mm
Periode 1 (Woche 2): Nalfurafin M ± SD: 41,5 ± 20,5 mm Gruppe B (Placebo-Nalfurafin):
Baseline-Messung M ± SD: 61,9 ± 12,6 mm Periode 1 (Woche 2): Placebo: 48,4 ± 19,1 mm
MD Periode 1 (Woche 2) Placebo-Nalfurafin: 6,9 mm; p = 0,0863 Metaanalyse von Wikström 2005 (Studiengruppe 1) und 2005 (Stu- diengruppe 2):
Studiengruppe 1 + Periode 1 Studiengruppe 2:.
gewichtete MD (95-%-KI): 9,53 mm (1,42–17,64 mm); p = 0,0212 Studiengruppe 1 + Studiengruppe 2:
gewichtete MD (95-%-KI): 7,29 mm (0,17–14,4 mm); p = 0,0447 Bewertung der Effektivität: 0/+
Pruritus: gemessen mit VAS (0–100 mm)
Veränderungen von vorangegangener Beobachtungsperiode bis zur Behandlungsperiode (erste 7 Tage):
Nalfurafin (5 μg): Abnahme M (95-%-KI): 16 mm (13–18 mm); MD*1 zu Placebo: 8 mm; p < 0,025
Nalfurafin (2,5 μg), Abnahme M (95-%-KI): 16 mm (13–19 mm), MD*1 zu Placebo: 8 mm; p < 0,025
Placebo M (95-%-KI): 8 mm (6–11 mm)
Veränderungen von vorangegangener Beobachtungsperiode bis zur Behandlungsperiode (letzte 7 Tage):
Nalfurafin (5 μg), Abnahme M (95-%-KI): 22 mm (18–26 mm); MD zu Placebo (95-%-KI): 9 mm (4–14); p = 0,0002
Nalfurafin (2,5 μg), Abnahme M (95-%-KI): 23 mm (19–26 mm); MD zu Placebo (95-%-KI): 10 mm (4–14 mm); p = 0,0001
Placebo M (95-%-KI): 13 mm (10–16 mm) Bewertung der Effektivität: +
Pruritus: gemessen mit VAS (0–10 cm) Gruppe A (Naltrexon-Placebo):
Baseline-Messung Median (IQA): 9,9 cm (9,85–9,95 cm);
nach 7 Behandlungstagen mit Naltrexon Median (IQA): 2,1 cm (1,5–2,15 cm); signifikanter Unterschied (p < 0,001) zur Baseline-Mes- sung
Gruppe B (Placebo-Naltrexon):
Baseline-Messung Median (IQA): 9,9 cm (9,3–10,0 cm);
nach 7 Behandlungstagen mit Naltrexon Median (IQA): 1,0 cm (0,4–1,15 cm); signifikanter Unterschied (p < 0,001) zur Baseline-Mes- sungPlacebo kontinuierlich >7,1 cm*2
MDs*2 zwischen Naltrexon und Placebo an den Tagen 2–7: ≥ 5 cm;
p < 0,05
Bewertung der Effektivität: ++
Autor und Jahr/
Studiendesgin Wikström et al. 2005 (18), Studiengruppe 2 RCT, placebokontrolliert, Crossover-Design, doppelt verblindet
Kumagai et al. 2010 (19) RCT, placebokontrolliert, Parallelgruppen-Design, doppelt verblindet
Peer et al. 1996 (20) RCT, placebokontrolliert, Crossover-Design, doppelt verblindet
Wirkstoff/Dosis Behandlungsdauer (BD) n-Interventionsgruppe Naltrexon vs. Loratadin beide Gruppen: 50 mg/d BD: 2 Wochen Naltrexon: n = 26 Loratadin: n = 26
Naltrexon vs. Placebo 50 mg/d
BD: 4 Wochen n = 23
Topische Cromoglicinsäure 4 % vs. topischer Placebo 2 ×/d
BD: 4 Wochen n = 30
Cromoglicinsäure vs. Place- bo135 mg 3 ×/d
BD: 8 Wochen n = 32
cholestatischer Pruritus Rifampicin vs. Phenobarbital Rifampicin: 10 mg/kg/d Phenobarbital: 3 mg/kg/d BD: 2 Wochen Rifampicin: n = 22 Phenobarbital: n = 22
Nebenwirkungen (betroffene Patienten; n) Naltrexon: 30 Ereignisse bei 15 Patienten:
bedeutende Nebenwirkungen:
Schwindel (4), Übelkeit (9), Ma- laise (1), Krämpfe (2), Schlafstö- rungen (1), Appetitlosigkeit (1) Geringe Nebenwirkungen: Er- brechen (2), Bauchblähung (1), Schlafstörungen (4),Schwindel (1), Kopfschmerzen (2), Schläf- rigkeit (1), Sensibilitätsstörung (1)
Dropouts, Naltrexon: 12 Patien- ten (Schwindel (4), Übelkeit (3), Malaise (1), Krämpfe (2), Schlafstörungen (1) und Appetit- losigkeit (1)
Naltrexon:
bedeutende Nebenwirkungen:
Appetitverlust und Übelkeit (4) Dropouts: 7; davon 3 wegen Amputation unterer Extremität, 1 wegen ischämischem Schlag- anfall, 1 wegen Nierentrans- plantation
Cromoglicinsäure 4 %: bren- nendes Gefühl (6), Abnahme im Verlauf der Behandlung; nach Woche 4 keine Nebenwirkun- gen
Cromoglicinsäure:
Dropouts: 11
Gründe: verstorben (2), verlegt (3), nicht compliant (5), trans- plantiert (1)
Rifampicin:
hämolytische Anämie und rena- le Insuffizienz (1)
Dropout: 1
Phenobarbital:
Hautausschlag nach wenigen Behandlungstagen (3), sedati- ver Effekt
Dropouts: 4
Ergebnis/Effektivität
Pruritus: gemessen mit VAS (0–10 cm) Baseline-Messung:
gesamt: M 4,85 cm Tag 7:
Naltrexon: 4,45 cm Loratadin: 3,96 cm
MD*1 (Baseline-Naltrexon): 0,4 cm; (p < 0,01) MD*1 (Baseline-Loratadin): 0,89 cm; (p < 0,01) MD*1 (Naltrexon-Loratadin): 0,59; n.s.
Unterschiede zwischen Tag 7 und Tag 14 n.s.
Bewertung der Effektivität: 0/+
Pruritus: gemessen mit VAS (0–10 cm) Baseline-Messung (Studienbeginn):
Gruppe A (Naltrexon-Placebo) M (95-%-KI): 5,5 cm (4,2–6,8 cm) Gruppe B (Placebo-Naltrexon) M (95-%-KI): 6,5 cm (5,3–7,6 cm) Naltrexon-Periode: Pruritus Abnahme M (95-%-KI): 29,2 % (18,7–39,6 %)
Placebo-Periode: Pruritus Abnahme M (95-%-KI): 16,9 % (6,8–26,9 %) MD*1 der Abnahme zwischen Naltrexon Periode und Placebo-Periode:
12,3 %; n.s.: p = 0,095
Naltrexonbehandlung gegenüber Placebo effektiver, jedoch nicht signifi- kant.
Bewertung der Effektivität: 0/+
Pruritus Messung: VAS (0–5) Baseline-Messung, M ± SD:
Cromoglicinsäure 4 %: 2,5 ± 1,1 Placebo: 2,7 ± 1,3
Ende Woche 4, M ± SD:
Cromoglicinsäure 4 %: 0,3 ± 1,3; vgl. Baseline: p < 0,04 Placebo: 1,3 ± 1,4; vgl. Baseline: p < 0,04
MD*1 (Placebo-Cromoglicinsäure 4 %): 1,0; p < 0,04; d*1 = 0,74 Bewertung der Effektivität: +/++
Pruritus Messung: VAS (0–10) Baseline-Messung, M ± SD:
Cromoglicinsäure: 8,68 ± 1,8 Placebo: 8,48 ± 2,2 Ende Woche 8, M ± SD:
Cromoglicinsäure: 0,9 ± 1,8; vgl. Baseline: p = 0,004 Placebo: 5,58 ± 3,8; vgl. Baseline: p < 0,001
MD*1 (Placebo-Cromoglicinsäure): 4,68; p < 0,001; d*1= 1,6 Bewertung der Effektivität: ++
Pruritus: gemessen mit 4-Punkte-Skala
(0 = kein Pruritus, 1 = zeitweiliger milder Pruritus, 2 = moderater, meis- tens gegenwärtiger Pruritus, 3 = andauernder, das Schlafverhalten stö- render Pruritus)
Rifampicin:
Baseline-Messung M ± SD: 2,4 ± 0,6;
nach 14 Tagen: 0,8 ± 0,9 (19 verbessert, 9 mit vollständiger Auflösung, 3 beschwerdefrei vor dem Wechsel zu Phenobarbital); MD*1: 1,6 Phenobarbital:
Baseline-Messung M ± SD: 1,8 ± 1,2;
nach 14 Tagen: 1,4 ± 0,9 (8 verbessert); MD*1: 0,4 MD*1 (Phenobarbital-Rifampicin): 0,6; p < 0,001; d*1 = 0,67 Pruritus Baseline-Unterschied: Rifampicin > Phenobarbital; p = 0,06 Bewertung der Effektivität: N/A
Autor und Jahr/
Studiendesgin Legroux-Crespel et al.
2004 (22)
RCT, Parallelgruppen-De- sign, Verblindung: keine Angabe
Pauli-Magnus et al. 2000 (21)
RCT, placebokontrolliert, Crossover-Design, doppelt verblindet
Feily et al. 2012 (23) RCT, placebokontrolliert, doppelt verblindet
Vessal et al. 2010 (24) RCT, placebokontrolliert, doppelt verblindet
Bachs et al. 1989 (25) RCT, Crossover-Design, keine Verblindung
Wirkstoff/Dosis Behandlungsdauer (BD) n-Interventionsgruppe Rifampin vs. Placebo 300 mg 2 ×/d BD: 1 Woche n = 14
Rifampin vs. Placebo 300–450 mg/d BD: 2 Wochen n = 9
Flumecinol vs. Placebo 600 mg 1 ×/W BD: 3 Wochen n = 24
Flumecinol vs. Placebo 300 mg/d
BD: 3 Wochen n = 10
Nebenwirkungen (betroffene Patienten; n)
nicht berichtet Dropouts: 0
nicht berichtet Dropouts: 0
nicht berichtet Dropouts: 0
nicht berichtet Dropouts: 0
Ergebnis/Effektivität
Pruritus: gemessen mit VAS (0–100 mm)
Baseline-Messung M ± SD: 72 ± 19 mm und 76 ± 15 mm Rifampin:
Pruritus komplett verschwunden; n: 11 (79 %) teilweise verwunden (Reduktion 50 %); n: 3 (21 %) Placebo:
teilweise verwunden (Reduktion 50 %); n: 2 (14 %) negative Entwicklung; n: 12 (86 %)
Vergleich Placebo und Rifampin: p < 0,001 Bewertung der Effektivität: N/A Pruritus: gemessen mit VAS (0–100 mm) Spannweite der Placebo-Periode: 43–65 mm*2 Spannweite der Rifampicin-Periode: 12–48 mm*2
Signifikante Differenzen (p < 0,05) korrespondierender Tage*2 von Pla- cebo- und Rifampicin-Periode:
Tag 4: Rifampicin: 38 mm; Placebo 62 mm; MD*1: 24 mm Tag 5: Rifampicin: 26 mm; Placebo 62,5 mm; MD*1: 36,5 mm Tag 10: Rifampicin: 12 mm; Placebo 44 mm; MD*1: 32 mm Tag 11: Rifampicin: 15,5 mm; Placebo 53,5 mm; MD*1: 38 mm Bewertung der Effektivität: 0/++
Pruritus: gemessen mit VAS (0–100 mm) Flumecinol (600 mg 1 ×/W):
Baseline-Messung Median (IQA): 46 mm (32–63 mm);
nach 3 Wochen Median (IQA): 27 mm (14–45 mm);
Rückgang Median (IQA): 9,4 mm (2–29 mm)
Selbst bewertete, symptomatische Verbesserung: 13/24 (54 %) Placebo:
Baseline-Messung Median (IQA): 38 mm (17–69 mm);
nach 3 Wochen Median (IQA): 25 mm (7–66 mm);
Rückgang Median (IQA): 4,2 mm (–6 bis 13 mm); n.s. verglichen mit dem medianen Rückgang der Flumecinol Gruppe;
selbst bewertete, symptomatische Verbesserung: 10/26 (38 %);
Differenz in medianer Verbesserung von Flumecinol und Placebo ver- glichen (95-%-KI): 8 mm (−2,1 bis 20,8 mm); n.s. (p = 0,17);
symptomatische Verbesserung zwischen Flumecinol und Placebo: n.s.
(p = 0,27)
RR*1 (95-%-KI) für symptomatische Verbesserung: 0,75 (0,44–1,27);
p = 0,28
Bewertung der Effektivität: 0/+
Pruritus: gemessen mit VAS (0–100 mm) Flumecinol (300 mg/d):
Baseline-Messung Median (IQA): 45 mm (37–66 mm);
nach 3 Wochen Median (IQA): 32 mm (19–39 mm);
Rückgang Median (IQA): 21,7 mm (IQR 12–28 mm);
selbst bewertete, symptomatische Verbesserung: 7/10 (70 %) Placebo:
Baseline-Messung Median (IQA): 50 mm (35–58 mm);
nach 3 Wochen Median (IQA): 47 mm (35–72 mm);
Rückgang Median (IQA): 4,0 mm (–22 bis 10 mm); p < 0,02 verglichen mit dem medianen Rückgang der Flumecinol Gruppe (21,7 mm);
selbst bewertete, symptomatische Verbesserung: 1/9 (11 %); p < 0,02 verglichen mit Flumecinol Gruppe
RR*1 (95-%-KI) für symptomatische Verbesserung: 0,34 (0,13–0,89);
p = 0,029
Bewertung der Effektivität: +
Autor und Jahr/
Studiendesgin Podesta et al. 1991 (26), Studiengruppe 1 RCT, placebokontrolliert, Crossover-Design, doppelt verblindet
Ghent et al. 1988 (27) RCT, placebokontrolliert, Crossover-Design, doppelt verblindet
Turner et al. 1994 (28), Studiengruppe 1 RCT, placebokontrolliert, Parallelgruppen-Design, doppelt verblindet
Turner et al. 1994 (28), Studiengruppe 2 RCT, placebokontrolliert, Parallelgruppen-Design, doppelt verblindet
*1 selbst berechnet; nicht explizit in Studie benannt
*2 von Abbildung des Volltextes abgeleitet
0, nicht statistisch signifikantes Ergebnis bei der Nachmessung oder Gruppenunterschiede von <0,5 (NRS) bzw. 5 mm (VAS)
+, statistisch signifikanter Gruppenunterschied bei der Nachmessung zwischen 0,5–1 auf der NRS bzw. 5–10 mm auf der VAS oder d 0,4–0,8 ++, statistisch signifikanter Gruppenunterschied bei der Nachmessung von > 1 (NRS) bzw. > 10 mm (VAS) oder bei einem d von >0,8 N/A, keine Angabe (keine NRS oder VAS verwendet)
BD, Behandlungsdauer; KI, Konfidenzintervall; d, Tag; IQA, Interquartilabstand; M, Mittelwert; MD, Mittelwertsdifferenz; NAS, Numerische Analogskala; NRS, Numerische Rating-Skala;
n.s., nicht signifikant; VAS, visuelle Analog-Skala; RCT, randomisierte kontrollierte Studie; SD, Standardabweichung; W, Woche Wirkstoff/Dosis
Behandlungsdauer (BD) n-Interventionsgruppe Naltrexon vs. Placebo 50 mg/d
BD: 4 Wochen n = 8
Naltrexon vs. Placebo 50 mg/d
BD: 2 Wochen n = 20
Nebenwirkungen (betroffene Patienten; n) Naltrexon:
Übelkeit (4), Schwindel (3), Rö- tung (2), Schläfrigkeit (2), Kopf- schmerz (1), Albträume (1), Tre- mor (1), Bauchkrämpfe (5), Mundtrockenheit (2), periphere Ödeme (1), Nachschweiß (1) Dropouts: 0
Naltrexon:
Schwindel (10), Übelkeit (8), Er- brechen (6), Kopfschmerz (5), Bauchkrämpfe (5), Asthenie (3), Schläfrigkeit (3), Reizbarkeit (3), Mundtrockenheit (3), Schlaflo- sigkeit (2), Tremor (1), Tachykar- die (1), Appetitlosigkeit (1), Rö- tung (1), arterieller Bluthoch- druck (1)
Dropouts: 2
Ergebnis/Effektivität
Pruritus: gemessen mit VAS (0–100 mm) Baseline-Messung Median (Spannweite):
Naltrexon: tags: 65 mm (52–93 mm), nachts: 59 mm (8–92 mm);
Placebo: tags: 48 mm (18–80 mm), nachts: 47 mm (7–80 mm);
nach 4 Wochen: Veränderung ± SD in % Naltrexon: –54 ± 10 % (tags); –44 ± 11 % (nachts) Placebo: 8 ± 10 % (tags); 7 ± 9 % (nachts) MD in % (95-%-KI) Placebo-Naltrexon:
tags: 62 % (32–92 %); adjustierter p-Wert: p = 0,042;
nachts: 51 % (20–82 %); adjustierter p-Wert: p = 0,019;
Bewertung der Effektivität: ++
Pruritus: gemessen mit VAS (0–10 cm) Änderungen nach 2 Wochen Naltrexon-Einnahme:
Gruppe A (1. Naltrexon, 2. Placebo), M ± SD:
tags: Von 6,27 ± 1,61 cm auf 3,91 ± 2,39 cm; p = 0,01;
nachts: Von 6,52 ± 2,42 cm auf 3,89 ± 2,17 cm; p = 0,02 Gruppe B (1. Placebo, 2. Naltrexon), M ± SD:
tags: von 6,32 ± 3,10 cm auf 3,06 ± 2,47 cm; p = 0,01;
nachts: von 5,03 ± 2,48 cm auf 3,05 ± 2,77 cm; p = 0,02;
Änderungen nach 2 Wochen Placebo-Einnahme für beide Gruppen, M ± SD:
tags: von 6,12 ± 2,34 cm auf 5,20 ± 2,43 cm; p = 0,07 nachts: von 5,98 ± 2,46 cm auf 5,25 ± 2,49 cm; p = 0,06 Mittelwertvergleich: Naltrexon vs. Placebo, M ± SD tags: 3,55 ± 2,39 cm vs. 5,34 ± 2,41 cm; p = 0,006;
MD*1: 1,79 cm; d*1 = 0,75
nachts: 3,55 ± 2,42 cm vs 5,19 ± 2,55 cm; p = 0,01 MD*1: 1,64 cm; d*1 = 0,66
Bewertung der Effektivität: +/++
Autor und Jahr/
Studiendesgin
Wolfhagen et al. 1997 (29) RCT, placebokontrolliert, Parallelgruppen-Design, doppelt verblindet
Terg et al. 2002 (30) RCT, placebokontrolliert, Crossover-Design, dop- pelt verblindet
