Archiv "Kraniopharyngeom im Kindes- und Jugendalter" (06.10.2006)

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E

twa 40 Kinder und Jugendliche erkranken pro Jahr in der Bundesrepublik Deutschland an einem Kra- niopharyngeom. Die Diagnose wird trotz jahrelanger Be- schwerden oft erst spät gestellt. Bei insgesamt guter Überlebensrate der Patienten verursacht dieser niedrig- gradig maligne Tumor durch seine anatomische Nähe zu Sehnerv, Hirnanhangsdrüse und Hypothalamus häufig gravierende Spätfolgen und eine ausgeprägte Einschrän- kung der Lebensqualität (1). In Anbetracht dieser Spätfol- gen ist es zur Verbesserung der Prognose wichtig, die Diagnose frühzeitig zu stellen und neurochirurgische und strahlentherapeutische Behandlungsstrategien sowie Nachsorgekonzepte in einem multidisziplinären Team zu verbessern. Auf diesem Weg wurden in den letzten Jahren im Rahmen multizentrischer Kooperation Erfolge erzielt.

Epidemiologie und Pathologie

Das Kraniopharyngeom ist ein nichtglialer, intrakrani- eller, embryonaler Fehlbildungstumor, der mit einer In- zidenz von 0,5 bis 2 Fälle pro eine Million (entspricht 106 Fällen pro Jahr) auftritt, wobei 30 bis 50 Prozent der

Fälle im Kindes- und Jugendalter manifest werden (1).

Das Kraniopharyngeom repräsentiert 1,2 bis 4 Prozent aller intrakraniellen Tumoren im Kindesalter. Während es im Kindes- und Jugendalter meist einen adamantinö- sen histologischen Typ mit Zystenbildung ausbildet, wird der Tumor im Erwachsenenalter mit einem Häufig- keitsgipfel im Alter von 50 bis 75 Jahren und vornehm- lich papillärem histologischem Typ diagnostiziert. Am Deutschen Kinderkrebsregister werden – entsprechend internationalen Richtlinien (2) – Kraniopharyngeome systematisch erfasst. Hierbei ist allerdings der Vollzäh- ligkeitsgrad der Erfassung noch nicht zufriedenstellend hoch, um valide Inzidenzen berechnen zu können. Im Zeitraum von 1980 bis 2001 wurden die Daten von 385 Patienten dokumentiert, die an einem Kraniopharyn- geom im Alter 18 Jahre erkrankten. Davon waren 345 Patienten bei Diagnose jünger als 15 Jahre. Bezogen auf die Gruppe der zum Zeitpunkt der Diagnosestellung unter 15 Jahre alten Patienten (Geschlechterverhältnis 1 : 1) lag das Alter bei Diagnosestellung im Median bei acht Jahren und drei Monaten. Die Überlebenswahr-

Kraniopharyngeom

im Kindes- und Jugendalter

Perspektiven in Diagnostik, Therapie und Nachsorge durch interdisziplinäre und multizentrische Kooperation

Hermann L. Müller, Niels Sörensen

ZUSAMMENFASSUNG

Einleitung: Kraniopharyngeome sind dysontogenetische Mittellinienfehlbildungen mit raumforderndem Charakter.

Bei einer Inzidenz von 0,5 bis 2 Fälle pro eine Million, werden 30 bis 50 Prozent im Kindes- und Jugendalter manifest. Bei hoher Überlebensrate wird die Lebensqualität der Patienten durch ophthalmologische, neuropsychiatrische und endokrine Spätfolgen beeinträchtigt. Methode: In einer multizentrischen Querschnittsuntersuchung wurde die funktionelle Kapazität von 138 Kindern und Jugendlichen in Abhängigkeit von der gewählten Therapiestrategie un- tersucht. Die funktionelle Kapazität wurde erfasst mittels Fertigkeitenskala Münster-Heidelberg. Ergebnisse: Der FMH-Score bei der letzten Vorstellung lag für alle Patienten zwischen 50 und 46 Prozent und zeigte keine signifikante Abhängigkeit vom intendierten oder realisierten neurochir- urgischen Resektionsgrad. Diskussion: Die Diskussion um die Behandlungsstrategie des Kraniopharyngeoms bleibt kontrovers. Eine fundierte Entscheidung über die optimale Strategie kann mangels prospektiv erhobener Daten zum jetzigen Zeitpunkt nicht sicher getroffen werden.

Dtsch Arztebl 2006; 103(40): A 2634–40.

Schlüsselwörter: Kraniopharyngeom, Adipositas, Lebensqualität, Strahlentherapie

SUMMARY

CHILDHOOD CRANIOPHARYNGIOMA – RECENT ADVANCES IN DIAGNOSIS AND TREATMENT Introduction: Craniopharyngioma are benign, partly cysti- cembryogenic malformations of the sellar region, thought to be derived from Rathke's pouch epithelium. With an overall incidence of 0.5 to 2 new cases per million of the population per year, 30 to 50 per cent of all cases occur in childhood. Overall survival rates are high. However, quality of life (QoL) is substantially reduced in many survivors due to long term sequelae such as extreme obesity caused by eating disorders of hypothalamic origin, which occurs in up to 40 per cent of all cases. Methods: Multicentre cross sectional study of the functional capacity of 138 children and adolescents in relation to treatment strategy, using a validated instrument (the FMH). Results: FMH scores of between 50 und 46 per cent were displayed, with no sig- nificant association with either the intended or achieved degree of neurosurgical resection. Discussion: The treatment of craniopharyngioma remains controversial. An evi- dence based choice is currently impossible due to a lack of prospective data. Dtsch Arztebl 2006; 103(40): A 2634–40.

Key words: craniopharyngioma, obesity, quality of life, irradiation

Klinik für Allgemeine Kinderheilkunde, Hämatologie/Onkolo- gie, Zentrum für Kinder- und Jugend- medizin, Klinikum Oldenburg (PD Dr.

med. Müller) Abteilung für Pädiatri- sche Neurochirurgie, Neurochirurgische

Universitätsklinik Würzburg (Prof. Dr.

med. Sörensen)

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scheinlichkeiten berechneten sich auf 93 Prozent nach drei, 91 Prozent nach fünf und 87 Prozent nach zehn Jahren Nachbeobachtungszeit. Pati- enten, die in den 1980er-Jahren erkrankten, hatten eine niedrigere Über- lebenswahrscheinlichkeit (p < 0,05) als Patienten, die in den 1990er-Jah- ren diagnostiziert wurden (5-Jahres- Überlebens-Wahrscheinlichkeit: 88 Prozent versus 96 Prozent) (1).

Klinische Symptomatik Das klinische Bild bei Erstdiagno- se wird häufig von unspezifischen Symptomen eines gesteigerten intrakraniellen Drucks (Kopfschmer- zen, morgendliches Nüchternerbre- chen) dominiert. Weitere klinische Leitsymptome sind Sehstörungen (62 bis 84 Prozent) und endokrine Ausfälle (52 bis 87 Prozent). Endo- krine Ausfälle betreffen die hypothalamisch-hypophysären Achsen für Wachstumshormon (75 Pro- zent) und Gonadotropine (40 Pro- zent); für das adreno-corticotrope

Hormon (ACTH) und das Thyroidea-stimulierende Hormon (TSH), liegen sie bei 25 Prozent. Ein Diabetes insipidus neurohormonalis besteht präoperativ bei 17 Prozent der betroffenen Patienten. Die Auswertung der Vorgeschichten von Kraniopharyngeompatienten (Grafik 1) zeigt eine lange Anamnesedauer (1). Eine Analyse (3) der anthropometrischen Daten der Vorsor- geuntersuchungen von 90 Kindern mit Kraniopharyn- geom ergab, dass eine pathologische Wachstumsrate bereits am Ende des ersten Lebensjahres als Frühsym- ptom nachweisbar war, während eine Gewichtszu- nahme eher als Spätsymptom kurz vor Diagnose des Kraniopharyngeoms auftrat (Grafik 2). Die Kombina- tion der Leitsymptome: Kopfschmerzen, Sehstörung, Wachstumsstörung und Polydypsie/Polyurie sollte dif- ferenzialdiagnostisch den Verdacht auf ein Kranio- pharyngeom nahe legen (1).

Bildgebende Diagnostik

Sowohl in der Computertomographie (CT) als auch Ma- gnetresonanztomographie (MRT) sind Kraniopharyn- geome als meist zystische Tumoren der intra- und/oder perisellären Region dargestellt. Die CT kann Verkal- kungen, die in etwa 90 Prozent der Tumoren vorliegen, besser detektieren. In der MRT haben Kraniopharyn- geome abhängig vom Eiweißgehalt der Zysten eine höchst variable Signalintensität. Solide Tumoranteile und Zystenmembranen sind im T1-Bild isointens mit häufig leicht heterogener Struktur. Die häufigste Lokali- sation ist suprasellär mit intrasellärem Anteil. In circa 20 Prozent der Fälle lokalisiert sich das Kraniopharyn- geom ausschließlich suprasellär, in circa fünf Prozent der Fälle ausschließlich intrasellär (4). Die Kombinati-

on von soliden, zystischen und verkalkten Tumorantei- len weist dabei auf die Artdiagnose des Tumors hin (Ab- bildung).

Operatives Vorgehen

Aufgrund einer tumorbedingten Liquorzirkulations- störung liegt häufig präoperativ ein Hydrocephalus in- ternus unterschiedlichen Ausmaßes vor. Hierbei ist die Tumorresektion die Therapie der ersten Wahl zur Wie- derherstellung der freien Liquorpassage. Liquorablei- tende Operationen können erforderlich sein. Bei groß- zystischem Kraniopharyngeom, besonders im Säug- lings- und Kleinkindalter, stellt die stereotaktische oder offene Katheterimplantation zur Druckentlastung gege- benenfalls mit Instillation sklerosierender Substanzen eine wichtige Therapieoption dar.

Die stereotaktische oder offen operative Implantati- on eines Zystenkatheters mit Reservoir hat ihre Bedeu- tung als passagere Maßnahme zur Zystenvolumenre- duktion, die bei Kindern einen Aufschub von strah- lentherapeutischen oder operativen Maßnahmen er- möglicht. Insbesondere bei Patienten mit großen raum- fordernden Zysten und präoperativ deutlich einge- schränktem Visus wird ein zweizeitiges Vorgehen mit Zystendrainage und Druckentlastung zur Visusverbes- serung und anschließender Resektion diskutiert (5).

Der operative Zugangsweg wird im Wesentlichen be- stimmt von der Lokalisation und Ausdehnung des Kra- niopharyngeoms. Ein Standardweg für den operativen Zugang ist der rechts frontotemporale Zugang. Bei rein intrasellärer Ausdehnung des Kraniopharyngeoms empfiehlt sich der transsphenoidale Zugangsweg. Im Kindesalter ist aber meist wegen der intrakraniellen GRAFIK 1

Symptome in der Anamnese von Kindern und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom:

Häufigkeit, mit der Symptome in der Vorgeschichte angegeben werden (rote Säulen). Die blauen Säulen stellen die prozentuale Häufigkeit dar, mit der das entsprechende Symptom als Erstsymptom in der Vorgeschichte beobachtet wurde. Die mediane Dauer (Monate) des Inter- valls zwischen Auftreten des ersten Symptoms und dem Zeitpunkt der Diagnosenstellung wird als Säulenbeschriftung dargestellt. Die Gesamtanamnesedauer lag im Median bei zwölf Monaten mit einer Spannweite von 0,01 bis 96 Monaten (modifiziert nach Müller HL, Kaatsch P, Warmuth-Metz M, Flentje M, Sörensen N: Kraniopharyngeom im Kindes- und Jugendalter – Diagnostische und therapeutische Strategien. Monatsschr Kinderheilkd 2003; 151: 1056–63, mit freundlicher Genehmigung des Springer Verlages).

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Ausdehnung des Tumors ein transkranieller Zugang zu wählen. Topographisch-anatomisch bedingt sind bei transsphenoidalem Zugang hypothalamische Funkti- onsstörungen nicht zu erwarten (6).

Der Versuch einer OP-mikroskopisch kompletten Re- sektion unter Wahrung der optischen und hypothalamisch-hypophysären Funktion stellt die Therapie

der ersten Wahl bei günstiger Loka- lisation dar (5). Bei ungünstiger Lo- kalisation wird diese Therapieopti- on kontrovers diskutiert und ist gegen eine geplante begrenzte Resek- tion (Biopsie, partielle/subtotale Re- sektion) mit anschließender Strah- lentherapie abzuwägen. Die geplante radikale Resektion wird wegen operativ verursachter, vorwiegend hypothalamisch bedingter Folgeer- krankungen und der hohen Rezidiv- rate von 23 Prozent für Kleinkinder und Säuglinge trotz kompletter Re- sektion (5) in vielen Arbeiten kri- tisch bewertet. Nach subtotaler Re- sektion erleiden 71 Prozent der Pati- enten eine Progression des Tumor- restes. Die Progressionsrate nach subtotaler Resektion und nachfol- gender Bestrahlung liegt bei 21 Pro- zent (7, 8). Eine inkomplette Re- sektion mit anschließender Strah- lentherapie hat im Falle einer Tu- morprogression für eine Reoperati- on aufgrund von Vernarbungspro- zessen eine schlechtere Ausgangssi- tuation als eine Rezidivoperation nach alleiniger Voroperation. Die Entscheidung über das mögliche Ausmaß der operativen Resektion wird intraoperativ vom Operateur getroffen.

Die Diskussion um die Behand- lungsstrategie des Kraniopharynge- oms im Kindes- und Jungendalter (Intention zur primär radikalen Re- sektion versus Biopsie/partielle Re- sektion mit anschließender Strahlen- therapie) bleibt aufgrund der publizierten Daten kontrovers. Eine fundierte Entscheidung über die optimale Strategie kann mangels prospektiv erhobener Daten zum jetzigen Zeit- punkt nicht sicher getroffen werden.

Die multizentrische, prospektive Be- obachtungsstudie von Kindern und Jugendlichen mit Kraniopharyn- geom, „Kraniopharyngeom 2000“, leistet hier einen wichtigen Beitrag.

In die Kontroverse müssen die Spätfolgen und Lebensqualität der behandelten Patienten einbezogen werden. Eine Nachuntersuchung von Kindern mit Kraniopharyngeom, die OP-mikroskopisch radikal operiert wurden, ergab, dass die Lebensqualität der Patienten signifikant von der Erfahrung des operie- renden Neurochirurgen abhing (9). In einer multizentrischen Querschnittsuntersuchung des Autors zur funktionellen Kapazität nach Kraniopharyngeom im GRAFIK 2

Analyse zu a) Body- Mass-Index (BMI- SDS [24]) und b) Körperlänge/- höhe (SDS, „standard deviation score“ [25]) bei Geburt (U1) im Rahmen der Vorsor- geuntersuchungen (U2: dritter bis zehnter Lebenstag, U3: dritte bis vierte Woche, U4: dritter bis vierter Monat, U5: sechster bis siebter Monat, U6:

zehnter bis zwölfter Monat, U7: 21. bis 24. Monat, U8: 3,5 bis vier Jahre und U9: fünftes Lebens- jahr), bei Diagnose (dgx), in jährlichen Intervallen nach Diagnose des Kra- niopharyngeoms und bei letzter Vorstellung (n = 90)

(modifiziert nach Müller HL, Emser A, Faldum A et al.:

Longitudinal study on growth and body mass index before and after diagnosis of childhood craniopharyngioma.

J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:

3298–305.

Mit freundlicher Genehmigung des Verlages The Endocrine Society.

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*¹Die funktionelle Kapazität wurde mittels Fertigkeitenskala Münster-Heidelberg (FMH) gemessen (10).

*²Der BMI der Patienten wird angegeben als Standard-Deviation-Score (SDS) nach Rolland-Cachera et al. (24). Angaben zum neurochirurgisch intendierten Resektionsgrad konnten in 135 Fällen (98 %) ausgewertet werden (a = p < 0,05, b = p < 0,01). Die Spannweite der Werte wird in Klammern angegeben. (modifiziert nach Müller HL, Kaatsch P, Warmuth-Metz M, Flentje M, Sörensen N:

Kraniopharyngeom im Kindes- und Jugendalter – Diagnostische und therapeutische Strategien. Monatsschr Kinderheilk 2003; 151:

1056–63, mit freundlicher Genehmigung des Springer Verlages.) TABELLE 1

Funktionelle Kapazität in Abhängigkeit von intendierter und realisierter operativer Radikalität*¹

Chirurgisch intendierter Chirurgisch realisierter

Resektionsgrad Resektionsgrad

radikal PE, partielle komplett inkomplett Resektion

Patienten n 96 39 63 75

Geschlecht w/m 45/53 20/19 31/32 34/41

Strahlentherapie % 16 69^b 3 56^b

Alter bei Diagnose Jahre 8,3 7,3 8,0 8,2

(0,4–18) (0,6–16) (0,4–18) (0,6–18)

Alter bei letzter Vorstellung Jahre 15 16 14 16

(3–37) (2–38) (3–33) (2–38)

Body-Mass-Index*²bei letzter SDS 2,3 2,1 2,5 2,1

Vorstellung (–1,6–13,9) (–1,0–7,8) (–1,6–13,9) (–1,0–8,3)

FMH-Score (10)*¹bei letzter % 50 46 48 47

Vorstellung (7–97) (1–100) (7–97) (1–100)

Abbildung:

Gewichtsentwicklung und Lokalisation des Kraniopharyngeoms. Postoperativ besteht bei beiden Patientinnen ein Panhypopituita- rismus.

a) Die Patientin bot im MRT bei Diagnose einen nur kleinen Tumor d) und nach Operation über transsphenoidalen Zugangsweg normales Essverhalten und eine normale Gewichtsentwicklung;

b) diese Patientin entwickelte eine ausgeprägte Adipositas aufgrund einer Essstörung

c) bedingt durch die supraselläre, hypothalamische Infiltration des Kraniopharyngeoms.

(modifiziert nach Müller HL, Kaatsch P, Warmuth-Metz M, Flentje M, Sörensen N:

Kraniopharyngeom im Kindes- und Jugendalter – Diagnostische und therapeutische Strategien. Monatsschr Kinderheilkd 2003; 151: 1056–63. Mit freundlicher Genehmigung des Springer Verlages).

20 J., BMI + 1 SD 32 J., BMI + 14 SD

a b

d

c

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Kindes- und Jugendalter mittels Fertigkeitenskala Münster-Heidelberg (FMH) (10) fanden sich keine signifikanten Unterschiede in Abhängigkeit von in- tendiertem oder erzieltem operativem Resektionsgrad (Tabelle 1).

Strahlentherapeutisches Vorgehen

Basierend auf den Erfahrungen der letzten Jahrzehnte wurden Empfehlungen (11, 12) zur strahlentherapeu- tischen Vorgehensweise erarbeitet (Tabelle 2). Die strahlentherapeutische Behandlung des Kranio- pharyngeoms bedarf des Einsatzes optimaler Techni- ken. Die Zielvolumendefinition muss anhand der Bildkorrelation von CT und/oder MRT anhand der makroskopischen Raumforderung erfolgen. Der Si- cherheitsabstand kann entsprechend der Auflösung und medizinischen Bildgebung knapp erfolgen und sollte bei entsprechender Lagerung 5 mm nicht über- schreiten. An einzelnen anatomischen Strukturen wie beispielsweise Chiasma kann unter Berücksichtigung der Genauigkeit der Lagerung und der physikalischen und medizinischen Interpretationsgrenzen der zu- grunde liegenden bildgebenden Verfahren ein gerin- gerer Sicherheitsabstand gewählt werden. Bei Hypo- thalamusbeteiligung ist ein entsprechend größerer Si- cherheitsabstand auch bei der MRT-Planung zu fordern. Zum Schutz der strahlenempfindlichen Struktu- ren und im Sinne eines maximal möglichen Dosisab- falls zu gesunden Strukturen, sind eine dreidimensio- nale Planung sowie Mehrfeldertechniken mit indivi- duellen Feldformen (Kollimierung) zu fordern.

Die Erfahrungen mit stereotaktischer Gamma-Radi- otherapie (Gamma-Knife) als Primär- oder Rezidivthe- rapie bei Kraniopharyngeom sind begrenzt. Aus strah- lenbiologischen Gründen hat die stereotaktische Ein- zeitkonvergenzbestrahlung bei der Behandlung von Kraniopharyngeomen einen geringen Stellenwert. Als

alternative experimentelle Therapieoption ist bei vorwiegend monozystischen Kraniopharyngeomrezidiven die stereotaktische Instillation von Radioisotopen zu diskutieren. Diese Behandlungsmethode ist jedoch auf zystische Kraniopharyngeome beschränkt und sollte nur bei Rezidiven nach Operation und nach perkutaner Strahlenbehandlung in Betracht gezogen werden.

Therapie bei Rezidiv oder Progression von Tumorrest/Zyste

Bei Tumorrezidiv kommen in Abhängigkeit von Lokali- sation und Alter des Patienten sowie Wachstumsprogres- sion eine erneute Resektion und/oder die strahlentherapeutische Behandlung infrage. Die Implantation eines Zystenkatheters mit subkutanem Reservoir eröffnet die Möglichkeit wiederholter Zystenentlastungen und schafft häufig nur vorübergehend eine Druckentlastung. Die radikale Resektion eines Kraniopharyngeomrezidivs wird erschwert durch lokale postoperative Veränderungen nach Primär-OP, die die Abgrenzbarkeit des Kranio- pharyngeomrezidivs oder Resttumors gegenüber Ge- fäßen, Nerven und Hirngewebe erschweren. Die Instilla- tion von sklerosierenden Substanzen in Kraniopharyn- geomzysten, unter anderem Bleomycin, über einen ste- reotaktisch oder offen implantierten Zystenkatheter hat ihre Bedeutung als therapeutische Maßnahme bei vorwiegend zystischem Rezidiv und schwieriger anatomi- scher Situation hinsichtlich einer erneuten Resektion.

Spätfolgen und Lebensqualität Ophthalmologische Befunde

In einer französischen Untersuchungsserie (5) boten 42 Prozent der Patienten eine Visuseinschränkung bei Diagnose eines Kraniopharyngeoms, in 17 Prozent mäßigen, in 25 Prozent schweren Ausmaßes. Bei der Augenhintergrundspiegelung findet sich zum Zeit- punkt der Diagnose eines Kraniopharyngeoms eine Pa- pillenatrophie in 35 bis 45 Prozent der Fälle, häufiger noch als ein Papillenödem, das bei 20 bis 35 Prozent besteht. Eine Metaanalyse aus 23 publizierten Serien ergab eine Gesichtsfeldeinschränkung in Form der bi- temporalen Hemianopsie in 36 Prozent der Fälle bei Diagnosestellung. Normalbefunde wurden bei 30 Pro- zent erhoben (5). Postoperative Verbesserungen des Visus fanden sich bei 66 Prozent nach kompletter Re- sektion und bei 46 Prozent nach subtotaler Tumorent- fernung.

Neuropsychologische Defizite

Läsionen im Bereich des Hypothalamus werden mit emotionaler Labilität, Wutattacken, abnormen sexu- ellen Verhaltensweisen und Defiziten in der Gedächt- nisleistung und intellektuellen Leistungsfunktionen in Zusammenhang gebracht. In der Literatur werden überwiegend normale Intelligenzquotienten nach Kra- niopharyngeom-OP im Erwachsenenalter angegeben.

Mehrere Untersuchungen von Kindern mit Kranio- pharyngeom haben Störungen in den Bereichen Ge- dächtnis, Aufmerksamkeit, Impulskontrolle, Motivati- on und Sozialisation in Abhängigkeit von einer Hypo-

*¹modifiziert nach Müller HL, Sörensen N: Kraniopharyngeom im Kindes- und Jugendalter.

In: Kurzgefasste interdisziplinäre Leitlinien 2004, Hrsg.: Schmitt-Thomas B, Deutsche Krebsgesellschaft e. V., 4. Auflage, München:

W. Zuckschwerdt Verlag 2004; 491– 8, mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

Die strahlentherapeutische Referenzbeurteilung „Kraniopharyngeom 2000“ wurde von Dr. F. Pohl, Klinik für Strahlentherapie, Universität Regensburg, und Prof. Dr. M. Flentje, Klinik für Strahlentherapie, Universität Würzburg realisiert.

TABELLE 2

Strahlentherapeutisches Vorgehen bei Kindern und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom*¹

Postoperative Situation Strahlentherapeutisches Vorgehen Totalexstirpation (R0) abwartendes Verhalten

Rezidiv erneute operative Intervention

Progression des Resttumors postoperative Bestrahlung

Inoperabilität R1- oder R2-Resektion a) anschließende lokale Bestrahlung (subtotal, partiell) mit 50,4–54 Gy Zielvolumendosis (ICRU50)

(Einzeldosis 1,8 Gy, 5/Woche) oder

b) abwartendes Verhalten, Kontrolle bei Progression: Vorgehen wie unter a) Kinder unter 6 Jahre bei subtotaler Resektion: Nachbeobachtung

zur Beurteilung der Tumorprogression: nur in Ausnahmefällen Strahlentherapie

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thalamusinfiltration durch das Kraniopharyngeoms er- geben. Longitudinale Untersuchungen zur Entwicklung der funktionellen Kapazität von Kraniopharyngeompa- tienten ergaben deutliche Defizite in Abhängigkeit von Tumorgröße und vom Vorliegen einer Hypothalamusbe- teiligung (13, 14).

Endokrine Ausfälle

Unabhängig vom Grad der Resektion ist bereits in den ersten Tagen nach Operation in der überwiegenden Zahl (85 bis 95 Prozent) mit multiplen hypothalamisch-hy- pophysären Ausfällen bis hin zum Panhypopituitaris- mus zu rechnen. Eine vollständige Restitution präopera- tiv bestehender hormoneller Ausfälle wird nach Kranio- pharyngeomresektion nur in Ausnahmefällen beobachtet (15). Ein non-reversibler Diabetes insipidus tritt bei 80 bis 93 Prozent nach OP-mikroskopisch kompletter Resektion auf (9), ein Wachstumshormonmangel in 75 Prozent der Fälle. Die Effektivität und Sicherheit einer Substitutionstherapie mit rekombinantem Wachstums- hormon ist belegt.

Adipositas und Essstörungen

Essstörungen und Adipositas sind mit einer durch- schnittlichen Rate von 40 bis 50 Prozent bei Kranio- pharyngeompatienten zu beobachten (16). Die Störung hypothalamischer Strukturen, insbesondere Alteratio- nen im Bereich des ventromedialen Hypothalamus durch den Tumor werden als wesentliche pathogeneti- sche Faktoren für Hyperphagie und Fettsucht diskutiert.

De Vile und Mitarbeiter (17) stuften den Grad der Hy- pothalamusbeteiligung mithilfe bildgebender Verfahren ein. Der Body-Mass-Index (BMI) betroffener Patienten war umso höher, je größer das Ausmaß der hypothalamischen Schädigung sich darstellte.

Roth und Mitarbeiter (18) untersuchten Serumleptin- spiegel von Kraniopharyngeompatienten und fanden in Relation zum BMI signifikant erhöhte Leptinkonzentra- tionen bei Patienten mit suprasellären Tumoranteilen. Die fehlende Appetithemmung infolge einer Störung des Rückkopplungsprozesses zwischen dem in Fettzellen ge- bildeten Leptin und hypothalamischen Leptin-Rezepto- ren wird postuliert. Bei vergleichbarer Kalorienaufnahme boten Kraniopharyngeompatienten ein deutlich reduzier- tes physisches Aktivitätsniveau in accelerometrischen Untersuchungen (19). Eine ausgeprägte Tagesmüdigkeit mit Störungen des Tag-Nacht-Rhythmus wurde bei adipösen Kraniopharyngeompatienten nachgewiesen (20). Tagesmüdigkeit und Adipositas der Patienten korre- lierten mit niedrigen nächtlichen Melatoninspiegeln. Als pathogenetischer Mechanismus wird eine Störung der hypothalamischen Regulation der Melatoninrhythmik bei suprasellärem Kraniopharyngeom diskutiert. Lustig et al. (21) postulierten eine hypothalamische Enthem- mung vagaler Efferenzen als Ursache einer gesteigerten Beta-Zellstimulation mit Hyperinsulinismus als Ursache der Adipositas. Die Therapie mit einem Somatostatinana- logon (Octreotide) zur Suppression der Betazell-Aktivität erzielte in einer randomisierten Doppelblindstudie allerdings nur eine mäßige Gewichtsreduktion (21).

Trotz viel versprechender Therapieansätze muss be- tont werden, dass derzeit keine anerkannte, kontrolliert geprüfte, medikamentöse Therapie für eine Adipositas von Kindern und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom existiert.

Lebensqualität

Zur Lebensqualität der Patienten nach Behandlung eines Kraniopharyngeoms im Kindes- und Jugendalter existieren bislang keine prospektiven Untersuchun- gen. In einer retrospektiven Untersuchung zur funktionellen Kapazität mittels FMH wurden signifikant niedrigere Perzentilenränge für Kraniopharyngeompatien- ten im Vergleich zu einem altersentsprechenden Nor- malkollektiv nachgewiesen (22). Die funktionelle Ka- pazität (FMH) quantifiziert die Fähigkeit an alltägli- chen, psychomotorischen Tätigkeiten teilzunehmen.

Die ausgeprägte Adipositas der Patienten war verant- wortlich für ihre niedrigere Selbsteinschätzung der funktionellen Kapazität.

GRAFIK 3 Kaplan-Mayer-

Analyse zur ereignisfreien Über- lebenswahrscheinlichkeit (EFS) der 85 Kraniopharyn- geompatienten, die bis 03/06 in der Studie „Kranio- pharyngeom 2000“

prospektiv verfolgt wurden.

a) Dargestellt wird EFS in Abhängigkeit vom Grad der Resektion.

b) Die EFS nach Strahlentherapie für bestrahlte Patienten.

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Allgemeine Studienlage

Es gibt keine kontrollierten, randomisierten Studien zur Behandlung bei Kraniopharyngeom. Die Berichte in der Literatur beziehen sich überwiegend auf unizentrisch be- treute, heterogene Patientenkollektive, die retrospektive aufgearbeitet wurden. Kurzgefasste interdisziplinäre Leit- linien zum Kraniopharyngeom im Kindes- und Jugendal- ter (12) sind unter www.awmf.org veröffentlicht.

Perspektiven

In Anbetracht der Seltenheit der Erkrankung ist es not- wendig, Kinder- und Jugendliche mit Kraniopharyngeom national im Rahmen einer einheitlichen prospektiven Er- hebung zu erfassen. Die Studie „Kraniopharyngeom 2000“ ist als Beobachtungsstudie im Rahmen des Be- handlungsnetzwerks der Hirntumorstudien (HIT) konzi- piert und erfasst Daten zum therapeutischen Vorgehen und zum postoperativen Ergebnis bei Kindern und Ju- gendlichen mit Kraniopharyngeom (11). Von Mai 2001 bis September 2005 wurden 88 Patienten neu gemeldet und in die prospektive Evaluation aufgenommen. Eine Zwischenauswertung der ereignisfreien Überlebensraten der Patienten zeigt häufige frühe Ereignisse im Sinne von Tumorprogression nach subtotaler Resektion und Rezidi- ve nach kompletter Resektion in den ersten drei Jahren nach primärer Operation (Grafik 3). Eine hohe Rate an frühen Ereignissen nach Strahlentherapie (drei zystische, zwei solide Tumorprogresse) ließ sich auch für die Grup- pe der strahlentherapierten Patienten (n = 16) nachweisen (Grafik 3b). Auswertungen zum Langzeitverlauf erfolgen nach entsprechender Nachbeobachtung.

Gefördert von der Deutschen Kinderkrebsstiftung, Bonn (www.kinderkrebsstiftung.de)

Der besondere Dank der Autoren gilt Frau Ursel Gebhardt für ihre Mithilfe bei der Verfassung des Manuskripts.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des In- ternational Comittee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 10. 1. 2006, revidierte Fassung angenommen: 21. 2. 2006.

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Anschrift für die Verfasser PD Dr. med. Hermann L. Müller

Klinik für Allgemeine Kinderheilkunde, Hämatologie/Onkologie Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin

Klinikum Oldenburg gGmbH Dr.-Eden-Straße 10, 26133 Oldenburg E-Mail: mueller.hermann@klinikum-oldenburg.de