Cholesterinspiegelsenkung — warum und womit?
N.
ZöllnerAus der Medizinischen Poliklinik
(Direktor: Professor Dr. med.
N.
Zöllner) der Ludwig-Maximilians-Universität MünchenNach einer kritischen Diskus- sion der dem Widerruf der Zu- lassung clofibrathaltiger Arz- neimittel zugrundeliegenden, von der WHO geförderten Langzeitstudie in Edinburgh, Budapest und Prag erläutert Prof. Zöllner die pathophysio- logischen Grundlagen der Hy- percholesterinämie und ihre Bedeutung für die koronare Herzkrankheit. Er gibt dann Empfehlungen für eine zweckmäßige diätetische und medikamentöse Therapie des Risikofaktors Hypercholeste- ri nämie.
Einleitung
In zeitlich engem Zusammenhang mit einer Veröffentlichung in der Ta- gespresse hat das Bundesgesund- heitsamt am 18. Dezember 1978 die Zulassung von clofibrathaltigen Arz- neimitteln unter Anwendung von Pa- ragraph 30, Absatz 1, Satz 1 des Arz- neimittelgesetzes vom 24. August 1976 mit Wirkung vom 15. Januar 1979 widerrufen. Dieser Widerruf hat erhebliche Verwirrung gestiftet, auch ist bereits die Frage laut ge- worden, ob der Widerruf nicht eine Fehlentscheidung sei (1).
Das Bundesgesundheitsamt be- gründet seinen Widerruf mit einer Studie, die im Oktober des Jahres 1978 im British Heart Journal er- schienen ist: „A co-operative trial in the primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate. Re- port from the Committee of Principal lnvestigators" (2). Diese Studie wird im weiteren als „die Studie" bezie- hungsweise „der Originalbericht"
bezeichnet. Das Bundesgesund- heitsamt behauptet, daß aufgrund dieser Studie „der begründete Ver- dacht besteht, daß die Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Ge- brauch schädliche Wirkungen ha- ben, die über ein nach den Erkennt- nissen der medizinischen Wissen- schaft vertretbares Maß hinausge- hen." Hierzu stellt es fest, daß „die vorbezeichnete multizentrische Stu-
die nämlich u. a. ergeben hat, daß in der mit Clofibrat behandelten Grup- pe von Patienten Todesfälle häufiger waren als in der nicht mit Clofibrat behandelten Kontrollgruppe von Pa- tienten mit hohem Cholesterin- spiegel."
Die erschreckende Feststellung des Bundesgesundheitsamtes ist — wenn man davon absieht, daß das Wort
„ergeben" unglücklich gewählt ist — richtig und trotzdem eine gefährli- che Halbwahrheit. Es trifft zwar zu, daß die Mortalität in der mit Clofibrat behandelten Gruppe I mit einem P <
0,05 höher war als die in der Kon- trollgruppe (II) mit gleich hohem Cholesterinspiegel, und daß die sta- tistische Signifikanz dieses Unter- schiedes noch deutlicher wurde (P
< 0,01) nach Elimination der Todes- fälle an Gefäßkrankheiten und Un- fällen. (Die Mehrheit dieser Todes- fälle entstand, entsprechend der un- tersuchten mittleren Altersgruppe [Durchschnittsalter 45,9 Jahre], durch maligne Tumoren.) Es trifft aber ebenfalls zu, daß in einer zwei- ten Kontrollgruppe (III) von Perso- nen mit niedrigem Cholesterin die Sterblichkeit an nicht kardiovasku- lären Krankheiten ebenso hoch war wie in der clofibratbehandelten Gruppe I, wenn der Altersaufbau der Gruppen berücksichtigt wurde (Ta- bellen 12, 13 und 17 des Originalbe- richtes). Berücksichtigt man also, was das Bundesgesundheitsamt
nicht erkennbar getan hat, das ge- samte Material, so muß man es für wahrscheinlicher halten, daß die Mortalität in der (Kontroll-)Gruppe II fälschlich niedrig war; von einem
„begründeten Verdacht" schädli- cher Wirkungen bleibt wenig übrig, auch wenn der bloße Verdacht aus dem Inhalt des Originalberichtes im British Heart Journal zunächst be- stehenbleibt.
Tatsächlich wird der Verdacht aber noch geringer, wenn man, wie der Originalbericht erwähnt, in die Über- legungen einbezieht, daß die offi- ziellen Mortalitätsstatistiken der Städte, in denen die Untersuchung durchgeführt wurde (Edinburgh, Budapest, Prag), für Karzinome Zah- len ausweisen, die mit denen der Gruppe I und III nahezu identisch sind. Auch der Zeitpunkt des Auftre- tens der Todesfälle an Karzinomen (Abbildung 6 des Originalberichtes) spricht nicht für eine kausale Bezie- hung zwischen Clofibratzufuhr und Karzinomentstehung. Würdigt man das gesamte Material, so kann man den Autoren des Originalberichtes zustimmen, daß das Zahlenmaterial für Krebs keinen Grund zu besonde- rer Beunruhigung darstellt („Thus the data for all cancer do not give rise to special concern.").
Das Bundesgesundheitsamt führt weiter aus: „Darüber hinaus ergibt die Studie für die mit Clofibrat be- handelten Patienten eine größere Häufigkeit von Gallensteinen und Gallenblasenoperationen als für die Kontrollgruppe." Dies jedoch ist be- reits Lehrbuchwissen und hätte, wenn überhaupt, bereits früher zu einer Stellungnahme führen müssen.
Aus dem Bescheid des Bundesge- sundheitsamtes sind noch die fol- genden Passagen einer Anmerkung wert: „Es besteht hinreichende Ver- anlassung zu der Annahme, daß die- se Risiken den Nutzen einer Clofi- brat-Behandlung überwiegen. Die Studie läßt zwar den Schluß zu, daß diese Behandlung den Cholesterin- spiegel zu senken in der Lage ist, wenn auch nicht in dem bei der Pla- nung der Studie erwarteten Ausmaß
(durchschnittliche Senkung in der behandelten Gruppe 9 Prozent ge- genüber erwarteten 15 Prozent).
Darüber hinaus berichten die Auto- ren der Studie über eine Herabset- zung der Häufigkeit von Koronarer- krankungen um 25 Prozent, aller- dings nur für nicht tödlich verlaufen- de Erkrankungen, wobei diese Her- absetzung nichttödlicher Herzin- farkte bei den Patienten am deut- lichsten sichtbar geworden sein soll, die zunächst die höchsten Choleste- rinspiegel und später deren größte Reduzierung aufgewiesen hatten.
Insgesamt muß jedoch im gegen- wärtigen Zeitpunkt die Nutzen-Risi- ko-Bewertung einer Behandlung mit Clofibrat im hier in Rede stehenden Anwendungsgebiet [Infarktprophy- laxe, Anmerkung des Autors] nega- tiv ausfallen."
Von besonderer Wichtigkeit, und vom Bundesgesundheitsamt nicht berücksichtigt, ist die Tatsache, daß die Studie (zur „primary preven- tfon") vorwiegend an Normalperso- nen durchgefühft wurde, in den Gruppen I und II mit Cholesterinwer- ten im oberen Drittel des Kollektivs (durchschnittlicher Cholesterinspie- gel 249 bzw. 247 mg/dI), daß also eine gültige Abschätzung des Ver- hältnisses von Nutzen zu Risiko für hypercholesterinämische Patienten aus der Studie nicht möglich ist.
(Aus der Studie geht zwar auch her- vor, daß der Nutzen bei den Behan- delten mit den höchsten Choleste- rinspiegeln am größten war, aber die Risiken für diese Untergruppe sind nicht gesondert ausgewiesen.) Faßt man zusammen, so muß man die medizinische Berechtigung des derzeitigen, nicht endgültigen Wi- derrufs der Zulassung clofibrathalti- ger Arzneimittel bezweifeln. Zwar wird man den Autoren des Original- berichtes zustimmen, daß diese Arz- neimittel nicht für eine Lipidspiegel- senkung zur allgemeinen Prävention der ischämischen Herzkrankheiten empfohlen werden können, aber man darf aus der Studie auch eine Bestätigung der Wirksamkeit der Cholesterinspiegelsenkung in der Infarktprophylaxe sehen, und man muß bedauern, daß das Rüstzeug
zur Prophylaxe von Infarkten bei Hy- percholesterinämie durch den Wi- derruf verringert wurde. Wahr- scheinlich wäre es weiser gewesen, die Entscheidung über die Anwen- dung des Mittels in die Hände der Ärzteschaft zu legen.
Obwohl sich das Bundesgesund- heitsamt auf den Bericht der Princi- pal Investigators der genannten Stu- die bezieht, besteht der Verdacht, daß das Bundesgesundheitsamt sich im wesentlichen die Ausdeu- tung dieses Berichtes durch einen namenlosen Editor des Lancet (3), die ihrerseits von der Tagespresse übernommen wurde, zu eigen ge- macht hat, während ein Editorial im British Medical Journal (4) wesent- lich ausgewogener ist. Tatsächlich hat bisher kein weiteres Land es für notwendig gehalten, Clofibrat ohne Verzug aus dem Handel zu ziehen;
dem Vernehmen nach soll in den USA im März 1979 ein erstes Hearing zu. der Frage stattfinden. Auch in Deutschland hätte ein Hinweis der Arzneimittelkommission, der bereits ausführlich diskutiert wurde, als das Bundesgesundheitsamt seine Ent- scheidung traf, zunächst genügt, um die Ärzteschaft über die begrenzten, aber immerhin vorhandenen Er- folgsaussichten der Clofibratpro- phylaxe zu unterrichten und an die bewiesenen Nebenwirkungen zu erinnern.
Im Hinblick auf die entstandene Si- tuation war die Arzneimittelkommis- sion der deutschen Ärzteschaft der Ansicht, daß eine erneute zusam- menfassende Darstellung über die Senkung des Cholesterinspiegels als Beitrag zur Herzinfarktprophyla- xe notwendig ist.
Der damit beauftragte Autor hat Clo- fibrat nie als das Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung der Hyper- cholesterinämie bezeichnet; Anlaß dafür waren seine eigenen publizier- ten und nicht publizierten Untersu- chungen über die Substanz und ihre Wirkungsweise.
Er ist aber der Ansicht, daß Clofibrat in geeigneten Fällen Serumlipid- spiegel senkt, und daß es Sache der
Ärzte ist und nicht des Bundesge- sundheitsamtes, möglichen Nutzen gegen denkbaren Schaden abzu- wägen.
Es ist vorstellbar, daß wegen der Entscheidung des Bundesgesund- heitsamtes gegen Kollegen, die clo- fibrathaltige Fertigarzneimittel ver- schrieben haben, — wenn auch un- berechtigte — Ansprüche geltend ge- macht werden. Insofern dürfte es sich empfehlen, bis auf weiteres auch bei Verwendung anderer Anti- hypercholesterinämika, die Derivate oder chemische Verwandte des Clo- fibrates enthalten, Patienten auf das Clofibratverbot hinzuweisen und die Einwilligung in die Behandlung in der üblichen Form schriftlich festzu- halten.
Therapie der
Hypercholesterinämie
Pathophysiologische Grundlagen Hypercholesterinämie ist nicht nur ein Merkmal, welches für seinen Träger ein erhöhtes Koronarrisiko anzeigt, vielmehr sind cholesterin- haltige Lipoproteine kausal an der Entstehung der koronaren Herz- krankheit beteiligt. Nach der derzeit geltenden Auffassung sind es be- sonders die Lipoproteine geringer Dichte (low density lipoproteins, LDL), beziehungsweise bei elektro- phoretischer Trennung die Betalipo- proteine, die hier in Frage kommen, während die kausale Rolle der Lipo- proteine sehr geringer Dichte (very low density lipoproteins, VLDL, Prä- betalipoproteine) noch nicht ganz so eindeutig, wenngleich wahr- scheinlich ist, und die schwereren Lipoproteine (high density lipopro- teins, HDL, Alphalipoproteine) mög- licherweise sogar eine gewisse pro- tektive Wirkung ausüben.
Patienten mit sehr hohen LDL-Spie- geln sterben fast ausnahmslos in jungen Jahren, gelegentlich sogar schon im Kindesalter, an der koro- naren Herzkrankheit. Glücklicher- weise sind diese Homozygoten der familiären Hypercholesterinämie sehr selten; aber auch die nicht so
seltenen Heterozygoten haben ein ganz erhebliches Koronarrisiko, wie die Stammbäume von Familien mit Hypercholesterinämie mit vielen frühzeitigen und frühzeitig tödlichen Infarkten ausweisen. Die familiäre Hypercholesterinämie ist somit ein beweisendes Modell für die tödliche Gefährlichkeit einer LDL-Vermeh- rung.
Da der genetische Defekt der fami- liären Hypercholesterinämie nicht in der Struktur der LDL liegt, sondern in der Regulierung der Cholesterin- synthese, darf man alle LDL bei ihrer Erhöhung als schädigendes Agens ansehen. Auch ohne das Vorliegen einer familiären Hypercholesterin- ämie bedeutet also eine LDL-Ver- mehrung erhöhtes Koronarrisiko.
Für die Praxis ebenso wie für große epidemiologische Untersuchungen sind die Bestimmungen der Lipo- proteine als Screening-Methode zu aufwendig; für das Screening be- stimmt man vielmehr das Serum- cholesterin, dessen Erhöhung in der großen Mehrzahl der Fälle (aber nicht in allen Fällen) einer Erhöhung koronargefährdender Lipoproteine entspricht.
Die gesicherte Feststellung einer durch eine LDL-Vermehrung hervor- gerufenen Hypercholesterinämie ist eine unabweisliche Indikation zur Behandlung, da die schädigende Wirkung vermehrter LDL unzweifel- haft ist. Die Vermehrung der VLDL ist möglicherweise ebenso zu beur- teilen. Gelegentliche Aussagen zum Gegenteil, wie sie in der letzten Zeit verbreitet wurden, haben leicht er- kennbare Hintergründe und Förde- rungen.
Die grundlegenden Erfahrungen der klinischen Genetik, der Epidemiolo- gie und der experimentellen Patho- logie, daß eine Erhöhung gewisser Lipoproteinspiegel pathogen ist und eine deutliche Senkung dieser Spie- gel deshalb einen protektiven Effekt für die Herzkranzgefäße haben muß, werden ergänzt durch eine zuneh- mende Zahl therapeutischer Stu- dien, aus denen hervorgeht, daß die Senkung des Cholesterinspiegels bei Patienten mit Hypercholesterin- ämie die Wahrscheinlichkeit des Herzinfarktes und anderer Konse- quenzen der Koronarkrankheit ver- ringert. Solche Verringerungen wur- den sowohl bei diätetischer Thera- pie als auch bei Behandlung mit ver- Tabelle 1: Obere Grenze (gerundet) des Normalwertbereiches für Serumcholesterin (mg/dI) bei gesunden Personen im Münchner Raum. Die Zahl in Klammern gibt die untere Grenze des obersten Sechstels des Normalwertbereiches an. Werte der Forschergruppe Ernährung an der Medizinischen Poliklinik der Universität München
Geschlecht Altersgruppe Obere Grenze
Männer 20-29 230 (200)
30-39 255 (230)
40-49 265 (235)
50-59 270 (240)
60 + 285 (250)
Frauen 20-29 220 (200)
30-39 245 (220)
40-49 245 (225)
50-59 285 (255)
60+ 295 (265)
Lipolyse Clofibrat—Nikotins
FFS FFS
Lipolytische
Enzyme Lipolytische
Enzyme FFS
Clofibrat — Nikotinsäure
Chol.
Gewebs- Pool Chol.
lonenaustauscher GS
GS
4
Sitosterin schiedenen Arzneimitteln gesehen
und beschrieben. Auch die disku- tierte neueste einschlägige Untersu- chung, die in Deutschland zum Ver- bot clofibrathaltiger Arzneimittel ge- führt hat, liefert hierfür einen Be- weis. Die Vielzahl der zur Senkung des Serumcholesterins verwendeten diätetischen Maßnahmen und die unterschiedlichen Wirkungsweisen der einschlägigen Arzneimittel stüt- zen dabei die Theorie, daß es die Hypercholesterinämie beziehungs- weise die ihr zugrundeliegende Li- poproteinvermehrung ist, welche die Koronargefäße schädigt.
Indikationsstellung
Bereits aus der bekannten Framing- ham-Studie geht klar hervor, daß die Koronargefährdung (ausgedrückt als Morbidität bei 30- bis 59jährigen Männern) mit dem Cholesterinspie- gel ansteigt und in der Gegend von 250 mg Cholesterin/100 ml Serum die Durchschnittsgefährdung über- steigt; die geringste Gefährdung fin- det man, wenn der Cholesterinspie- gel unter 200 liegt. Ein Grenzwert, von dem ab eine Hypercholesterin- ämie riskant ist, konnte bisher nicht
festgelegt werden, und es ist somit eine Ermessensfrage, bei welchen Cholesterinspiegeln über 200 mg/dl die Therapiewürdigkeit beginnt. Ei- ne Therapiebedürftigkeit besteht je- doch zweifellos, wenn der Choleste- rinspiegel oberhalb der heute gel- tenden Normalwerte liegt. Darüber hinaus ist der Arzt wahrscheinlich gut beraten, wenn er mit Patienten, deren Cholesterinwerte im oberen Sechstel des Normalbereiches lie- gen (Tabelle 1), die Möglichkeit ei- ner diätetischen, notfalls medika- mentösen, antihypercholesterinämi- schen Therapie bespricht und mit ihm die Verringerung des koronaren Risikos gegen die Belastung durch eine Dauertherapie abwägt.
Die cholesterinspiegelsenkende Therapie ist eine Dauerbehandlung.
Es ist deshalb unerläßlich, zunächst die Diagnose der Hypercholesterin- ämie zu sichern. Hierzu empfiehlt es sich, den Cholesterinspiegel mehr- fach zu bestimmen. Die individuel- len Cholesterinspiegel sind ohne Änderung der Lebensweise oder ei- ner Vortherapie bemerkenswert konstant, wenngleich sie nach dem Wochenende (statistisch gesehen)
meist etwas höher liegen als in der zweiten Wochenhälfte (5). Findet man größere Schwankungen, so sollte man die Ursache dafür aufzu- klären versuchen. Meist findet man, daß der Patient vor der Blutabnahme keine 12 Stunden gefastet hat (ein- schließlich Alkohol), oder daß die heute zuverlässigen Cholesterinbe- stimmungen nicht optimal durchge- führt wurden. Auf Grund einer ein- zelnen Bestimmung darf keine The- rapie eingeleitet werden. Gleichzei- tig mit der Sicherung der Hypercho- lesterinämie werden mögliche Ursa- chen gesucht, um sekundäre Hyper- cholesterinämien einer Behandlung der Grundkrankheit zuzuführen.
Nach zweifelsfreier Feststellung ei- ner Hypercholesterinämie ist tun- lichst zu klären, durch welche Lipo- proteine die Cholesterinvermehrung zustande kommt. Dies geschieht am zweckmäßigsten in Zusammenarbeit mit einschlägig ausgerüsteten Labo- ratorien mittels der Lipoproteinelek- trophorese oder der Ultrazentrifuge.
Ist ein solches nicht erreichbar, ist eine Typisierung durch Betrachtung des Nüchternserums, gemeinsam mit einer Bestimmung der Triglyzeri-
Darstellung 1:
Angriffspunkte lipidsenkender Medikamente;
Chylo: Chylomi- kronen; Chol.:
Cholesterin; GS:
Gallensäuren;
FFS: Freie Fett- säuren; VLDL:
very low density lipoproteins;
LDL: low density lipoproteins;
HDL: high densi- ty lipoproteins;
IDL: intermedia- te density lipo- proteins (Mit freundlicher Ge- nehmigung von Professor Greten entnommen aus Dt. Ärzteblatt 75
[I97e 1739-1744)
beginnend mit 0,5 g, langsam steigern bis 6 g.
Diabetiker genau über- wachen
8 g vor jeder größeren Mahlzeit
15-30 g tgl. in 2-4 Ein- zeldosen
Niconacid® forte
Quantalan®
Colestid®
Sitosterin Delalande®
Dynothel®
Regelan® N500
4-20 g
2-8 mg
seit 15. 1. 1979 nicht mehr erhältlich Tabelle 2: Medikamentöse Behandlung der Hypercholesterinämle
Substanz Präparat*) Dosierung Nebenwirkungen
(Tagesdosen) Pyridylcarbinol Ronicol® retard
oder
beginnend mit 0,15 g langsam steigern bis 1,2 (1,5) g. Diabetiker genau überwachen
Vorübergehend Flush, Urtikaria, Magenschmerzen, Diarrhö
3 x 200 mg Nikotinsäure
Cholestyram in
Colestipol
Sitosterin
D-Thyroxin
Clofibrat
Bezafibrat Cedur®
wie Pyridylcarbinol, außerdem bei Absetzen reversible Leberschädi- gung und Hyperurikämie Übelkeit, Obstipation, gelegent- lich Steatorrhö, Beeinflussung der Resorption anderer Arznei- mittel
wie Cholestyramin
gelegentlich
„Magenbeschwerden"
entsprechend einer geringen Hyperthyreose
Gallensteine, Myositissymptome mit erhöhter CPK und GOT, ga- strointestinale Störungen, erhöh- te Antikoagulantienempfindlich- keit
Neueinführung! Gastrointestina- le Störungen, myositisähnliches Syndrom, Potenzstörungen, aller- gische Reaktionen
*) Die gewählten Beispiele entsprechen unserer eigenen Erfahrung und bedeuten kein Urteil über andere, nicht erwähnte Präparate.
de, zur Indikationsstellung heranzu- ziehen. Dabei kann man davon aus- gehen, daß in einem vollständig kla- ren Serum beziehungsweise bei nor- malen Triglyzeridwerten, wenn kei- ne andere Grundkrankheit für die Hypercholesterinämie vorliegt, eine LDL-Vermehrung für die Hypercho- lesterinämie verantwortlich ist.
Ist auch das Nüchternserum trüb, beziehungsweise sind die Triglyzeri- de vermehrt, ist auch eine Erhöhung der VLDL wahrscheinlich. In beiden Fällen ist wie beschrieben zu behan- deln, letztere sprechen jedoch bes-
ser auf energische diätetische Maß- nahmen an.
Diättherapie
In der Mehrheit der Fälle empfiehlt es sich, die Behandlung der Hyper- cholesterinämie zuerst diätetisch zu versuchen.
Bei Übergewichtigen kommt hierfür die Gewichtsreduktion, am besten mit einer fettarmen Diät und Alko- holverbot, in Frage. Während des Gewichtsabfalls nimmt bei nahezu allen Patienten der Cholesterinspie-
gel ab, meist sogar in den Bereich der Norm, doch bedeutet dies nicht immer, daß der Cholesterinspiegel nach Erreichen des Normalgewich- tes auch normal bleibt; vielmehr kann die Wiederherstellung einer normalen Nahrungsaufnahme mit einem Wiederanstieg des Choleste- rinspiegels verbunden sein. Da die Normalisierung des Körpergewich- tes, genauer genommen die Beseiti- gung überflüssiger Fettdepots, oh- nedies eine empfehlenswerte thera- peutische Maßnahme ist, sollte sie allen Patienten empfohlen wer- den.
Cholesterin mg/dl
Darstellung 2: Der Verlauf einer cholesterinspiegelsenkenden Arzneimittelthe- rapie bei zwei Patientinnen mit familiärer Hypercholesterinämie (Mutter und Tochter). Die Darstellung zeigt, wie der Effekt eines wirksamen Arzneimittels im Laufe der Behandlungszeit zunimmt und daß bei einer Dosisverringerung der Cholesterinspiegel wieder ansteigt. Die endgültige Beurteilung eines Mit- tels ist in Fällen, wie den demonstrierten, erst nach Monaten möglich Bei normalgewichtigen Patienten
mit Hypercholesterinämie und bei Patienten, die mit ihrem Überge- wicht nicht fertig werden, sind wei- tere diätetische Vorschriften am Platz, nämlich eine Reduktion der Fettzufuhr auf etwa die Hälfte bezie- hungsweise auf weniger als 30 Ener- gieprozent. Gelingt auch dies nicht, so sollten die Fette mit einem hohen Gehalt an gesättigten Fettsäuren (al- so im wesentlichen die Fette von Schlachttieren sowie Milchfette) ge- gen Fette mit einem hohen Gehalt an mehrfach ungesättigten Fettsäu- ren (also entsprechende Pflanzen- fette und -öle) ausgetauscht werden.
Bei diesen diätetischen Maßnahmen ergibt sich eine Verringerung der Cholesterinzufuhr von selbst. Ge- naueres hierüber findet man in der Broschüre „Iß was Dein Herz be- gehrt", die dem DEUTSCHEN ÄRZ- TEBLATT beigelegen hat (6), sowie bei Wolfram et al. (7). (Möglicher- weise wirkt diese Diät nicht nur über
eine Senkung der Lipoproteinkon- zentrationen.)
Wenig Erfolgsaussichten hat die Diät bei nachgewiesener familiärer Hypercholesterinämie; dies ist ver- ständlich, weil es sich hier um eine Störung in der Regulation der kör- pereigenen Cholesterinsynthese handelt.
Arzneimitteltherapie
Die Arzneimittelbehandlung der Hy- percholesterinämie, in dieser Zeit- schrift letztmals von Greten et al. (8) abgehandelt, darf nicht mit der lin- ken Hand geübt werden oder gar nur, weil die Diätberatung zeitlich zu aufwendig ist. Als nicht nebenwir- kungsfreie, lebenslängliche Thera- pieform setzt sie seitens des Arztes eine sorgfältige Auseinanderset- zung mit dem gewählten Arzneimit- tel voraus, die nicht nur mit Hilfe der Packungsbeilagen und Aussendun- gen der Industrie erfolgen darf, son-
dern die der Lektüre der Originallite- ratur beziehungsweise einschlägi- ger Lehrbücher der Pharmakologie, der Therapie oder der Inneren Medi- zin bedarf. Mit wenigen Mitteln, die man gut kennt, therapiert man bes- ser als mit vielerlei Mitteln.
Dem Patienten gegenüber ist eine volle Aufklärung über den Zweck und die Chancen der Behandlung notwendig. Sie liegt — gerade nach den neuesten Entwicklungen — auch im Interesse des Arztes. Leider las- sen die meisten Untersuchungen, speziell auch die wenigen kontrol- lierten Langzeitstudien mit choleste- rinspiegelsenkenden Arzneimitteln, ausreichende Angaben über die Häufigkeit von Nebenwirkungen ver- missen, für die neueren Präparate gibt es noch keine solchen Studien.
Die zur Cholesterinspiegelsenkung brauchbaren Arzneimittel haben un- terschiedliche Angriffspunkte. Si- tosterin hemmt die Cholesterinre- sorption aus dem Darm, Cholestyr- amin und Colestipol unterbrechen den enterohepatischen Kreislauf der Gallensäuren, während Pyridylcarbi- nol, Nikotinsäure, D-Thyroxin und die Chlorphenoxyisobuttersäure ( = Clofibrinsäure) sowie mit ihr ver- wandte Substanzen in den Stoff- wechsel des Cholesterins bezie- hungsweise der Lipoproteine ein- greifen. Darstellung 1 gibt die der- zeitigen Ansichten über den Wir- kungsort wieder, wobei jedoch bei den stoffwechselaktiven Wirkstoffen noch Unklarheiten beziehungsweise Meinungsunterschiede bestehen.
Bei der Wahl des Mittels gilt zur Zeit als Kriterium der Erfolg der Chole- sterinspiegelsenkung, gewertet im Vergleich zu möglichen Nebenwir- kungen, soweit sie bis heute be- kannt sind. Die zur Verfügung ste- henden Substanzen müssen am Pa- tienten solange geprüft werden, bis eine befriedigende Senkung des Serumcholesterinspiegels erreicht ist. Behandlungsziel ist die Normali- sierung des Cholesterinspiegels, wobei der Cholesterinspiegel tun- lichst unter die Grenze des oberen Sechstels (Tabelle 2) absinken soll.
Alle anderen Erfolge sind, selbst wenn sie statistisch gesichert sind,
unwirksames Mittel wirksames Mittel Placebo wirksames Mittel
Tage
50 700-
600- 500- 400 -
300 -
200- 100-
0 1 I 1
100 150 200 250 300 350
Darstellung 3: Vergleich eines unwirksamen und eines wirksamen Mittels bei der Behandlung eines Falles von Hyperchole- sterinämie. In diesem Fall ist der vollständige Erfolg des wirksamen Mittels erst nach mehreren Monaten festzustellen, der Auslaßversuch führt seinerseits nur langsam zu einem Wiederanstieg. Auch diese Darstellung zeigt die Notwendigkeit, eine eingeleitete Therapie monatelang laufend zu kontrollieren, bis der endgültige Effekt eines wirksamen Mittels feststeht
Teilerfolge, und Mittel, mit denen man nur eine mäßige Senkung des Cholesterinspiegels erzielt, sollten solange gegen andere ausgetauscht werden, bis das maximal wirksame Mittel gefunden ist.
Die Beurteilung des Therapieerfol- ges bei den Hypercholesterinämien bedarf der Geduld, weil die volle Wirkung der Arzneimittel nicht schlagartig einsetzt, sondern Tage, Wochen, ja Monate erfordern kann (Darstellung 2). Dementsprechend empfiehlt es sich, jedes Mittel, wel- ches man versucht, zumindest so- lange anzuwenden, bis durch wie- derholte Kontrollen entweder die Wirkungslosigkeit (Darstellung 3) oder die volle Wirkung festgestellt wird. Die Therapie mit wirksamen Mitteln wird fortgesetzt, bis sich der neue Cholesterinspiegel, manchmal erst nach vielen Monaten, einstellt (Darstellung 2). Ist der Erfolg zwar deutlich, aber nicht optimal, so wechselt man oder gibt ein zweites Mittel dazu.
Die Beurteilung eines Arzneimittels zur Cholesterinspiegelsenkung darf nicht gleichzeitig mit diätetischen Anweisungen erfolgen, weil dann nicht zu entscheiden ist, ob ein eventueller Erfolg auf die Diät oder
das Arzneimittel zurückzuführen ist.
Vielmehr sind Arzneimittelbehand- lung und Diät getrennt zu erproben, in jedem Falle die Diät zuerst. Nicht wenige Arzneimittel auf dem Markt überleben davon, daß ihnen ein Er- folg zugeschrieben wird, der ihnen bei korrekter Prüfung nicht zukommt.
Arzneimittel, welche den Choleste- rinspiegel nicht deutlich und anhal- tend senken, sind abzusetzen, weil sie weder Kosten noch Nebenwir- kungen oder gar Risiken rechtfer- tigen.
Die Reihenfolge der Mittel, wie sie an der Medizinischen Poliklinik der Universität München seit über 15 Jahren erprobt und laufend modifi- ziert wird, geht aus Tabelle 2 hervor, in der auch die Nebenwirkungen an- gemerkt sind.
Einige zusätzliche Kommentare sind am Platz. Pyridylcarbinol (Nikotinyl- alkohol) (Darstellung 4) wird vom Körper rasch zur Nikotinsäure (Dar- stellung 4) oxydiert, so daß anzu- nehmen ist, daß seine Wirkungswei- se mit der der Nikotinsäure identisch ist. Nebenwirkungen bei Pyridylcar- binol sind, wenn man einschlei- chend dosiert, nur Flush, gelegent-
lich auch Urtikaria, Magenschmer- zen, selten Diarrhö. Diese Nebenwir- kungen, die durch Einnahme auf den vollen Magen und Antazida un- terdrückt werden können, verlieren sich bald, und es verbleibt lediglich ein vom Patienten als angenehm empfundenes Wärmegefühl. Niko- tinsäure und Pyridylcarbinol als Re- tardpräparat haben gegenüber Prä- paraten ohne Resorptionsverzöge- rung — volle Bioverfügbarkeit vor- ausgesetzt — den Vorteil einer we- sentlich geringeren Dosierung, so daß die früher unter Nikotinsäurebe-.
handlung festgestellten metaboli- schen Nebenwirkungen nicht auftre- ten. Nikotinsäure ist eine physiologi- sche Substanz, ein Vitamin. Auch wenn die zur Behandlung der Hper- cholesterinämie notwendige Dosis wesentlich größer ist als der Vit- aminbedarf, so handelt es sich bei ihr doch um eine physiologische Verbindung (beim Pyridylcarbinol um den Vorläufer einer solchen);
man darf deshalb zunächst ihre Un- bedenklichkeit annehmen. In den Fällen, in denen Pyridylcarbinol nicht wirksam ist, gehen wir zum nächsten Präparat über.
In Fällen, in denen Pyridylcarbinol und Cholestyramin wirksam sind
Cl
Cl
Cl Alufibrat
CH3 C1-<- }0-G- COOH
- CH,
Clofibrinsäure
CH3
0 —C — COO—CH,C H3 CH3
CH3 O—C—COO
CH3 1 AL--OH CH3
0—C—000 CH3
Cl CI
Clofibrid Etofibrat
CH3 CH3
0- G -000 -CH2- CH, CH2- CO
CH3 CH3
CH3 0
0—C —COO—CH2—CH2-0—C CH3
CI o
CO—NH—CH2CH2
CH 3 0—C —COOH
CH3
CH3 GH, CI-C-000 -CH
CH, CH3 Fenofibrat-Procetofen
Cl
Bezafibrat
Darstellung 5 Clofibrat
(aber keine der Substanzen alleine ausreichend), versuchen wir eine Kombination beider Präparate, manchmal mit gutem Erfolg. Von fi- xen Kombinationen halten wir dage- gen wenig und wenden deshalb Kombinationspräparate nur aus- nahmsweise und keinesfalls an er- ster Stelle an. Die Derivate der Clofi- brinsäure waren bis vor kurzem vor- nehmlich als clofibrathaltige Präpa- rate im Handel. Daneben gibt es wei- tere, chemisch nahestehende Ver- bindungen: die Clofibrinsäure selbst, Alufibrat, Clofibrid, Etofibrat, Bezafibrat und Fenofibrat (Proceto- fen). Angesichts der chemischen Ähnlichkeit dürfte der Wirkungsme- chanismus der gleiche sein. Ob auch die Nebenwirkungen die glei- chen sind, ist heute noch nicht ab- zusehen, aber wahrscheinlich. Auch lasse man sich von chemischen Be- zeichnungen, in denen „-fibrat" nicht vorkommt, nicht täuschen, sondern vergewissere sich bei jedem neuen cholesterinspiegelsenkenden Arz- neimittel der chemischen Struktur.
Zusammenfassung
4)
Eine zuverlässig nachgewiesene Hypercholesterinämie, wenn siedurch eine Erhöhung der LDL (ß- Lipoproteine) oder VLDL (prä-ß-Li- poproteine) hervorgerufen ist, stellt eine Indikation zur Serumcholeste- rinsenkung dar, weil durch die Sen- kung eine Infarktprophylaxe betrie- ben werden kann.
Ziel dieser Therapie ist die Normali- sierung des Serumcholesterinspie- gels. Als Mindesterfolg ist eine Sen- kung des Cholesterinspiegels um 10 Prozent bei geringer Hypercholeste- rinämie (um 300 mg/dl) und um mehr als 50 mg/dI bei ausgeprägter Hypercholesterinämie (etwa ab 330 mg/dl) zu verlangen.
Die risikoärmste und in vielen Fäl- len ausreichende Behandlung ist Diät.
• Arzneimittel zur Senkung des Cholesterinspiegels sind nur anzu- wenden, wenn Diät nicht eingehal- ten wird, oder nicht erfolgreich ist.
• Da keines der in Frage kommen- den Arzneimittel ohne unerwünsch- te Wirkungen ist, von denen einige schwerwiegend sein können, muß der Behandlungserfolg zunächst monatlich und erst nach eindeutiger
Wirkung später halbjährlich kontrol- liert werden.
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Unwirksame oder wenig wirksa- me Mittel dürfen nicht weiter gege- ben werden, vielmehr sind andere Substanzen zu versuchen.Literatur
(1) Holzgreve, H.: Clofibrat-Verbot: Eine Fehl- entscheidung? Münch. med. Wschr. 121 (1979) 43-44 — (2) Report from the Committee of Prin- cipal Investigators: A Co-operative Trial in the Primary Prevention of lschaemic Heart Disease Using Clofibrate, Brit. Heart J. 243 (1978) 1069-1118 — (3) Editorial: Clofibrate: a Final Verdict? Lancet II (1978) 1131-1132 — (4) Edito- rial: Clofibrate and the Primary Prevention of lschaemic Heart Disease, Brit. med. J. 2 (1978) 1585-1586 — (5) Zöllner, N.: Principles of Drug Therapy of Hyperlipidemic Xanthomatous Diseases. Nutr. Metabol. 15 (1973) 144-150 — (6) Schlierf, G. und Wolfram G.: Iß was das Herz begehrt, Deutsche Gesellschaft für Ernährung, Frankfurt/Main 1976 — (7) Wolfram, G., und Adam, 0.: Diät bei Störungen des Fettstoff- wechsels und zur Vorbeugung der Arterioskle- rose, Thienemanns, Stuttgart 1976 — (8) Greten, H., Klose, G., und Schettler, G.: Die Beeinflus- sung erhöhter Blutfette, Dtsch. Ärztebl. (1978) 1739-1744
Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. med. N. Zöllner Poliklinik der Universität Pettenkoferstraße 8a 8000 München 2
