Misteltherapie muss sein
Die Ergebnisse der Studie von Gros- sarth-Maticek sagen aus, es sei frag- würdig, der Mistel (Iscador) eine gesi- cherte Rolle in der Therapie onkologi- scher Erkrankungen zuzuweisen.
Die damalige Leiterin der Lukas Klinik in Arlesheim (Schweiz), Frau Dr. Leroi, sagte mir schon in den 60er- Jahren: „Ich kann meine Kollegen nicht verstehen, wenn diese sagen: für eine Iscadorbehandlung sei es noch zu früh und dann kommen die Patienten mit dem Krankenwagen hier an!“
Nach nun fast 40-jähriger Kassen- Praxis darf ich als Allgemeinarzt mit Fug und Recht behaupten: die Mistel- therapie – ja sie hilft mir als Praktiker!
Ich kann mit ihr nicht nur die Schmer- zen meiner an Krebs erkrankten Pati- enten lindern, nein auch die Lebens- qualität und auch sogar eine Lebens- verlängerung sind durchaus gegeben.
Ich kann einem Krebskranken eine solche Therapie nicht vorenthalten, wenn ich als Arzt von dessen Erfolg überzeugt bin.
Was heißt hier Behandlungs- oder Kontrollgruppen? Bei einem besser in- formierten Patienten kann auch be- kanntlich ein Krebsrisiko deutlich ge- senkt werden. Soll ich etwa mit einer Misteltherapie warten bis noch „bessere und glaubwürdigere“ Studien gemacht worden sind? Im Übrigen ist schon manch prominenter Kollege vom Saulus zum Paulus bekehrt worden und zwar dann, wenn das Problem der Mistelthe-
rapie in der eigenen Familie diskutiert wurde. Was also folgert aus alledem: Mi- steltherapie rechtzeitig beginnen, be- sonders aber sicherlich nach einer Tu- moroperation, um durch eine Langzeit- rezidivprophylaxe die Heilungschancen zu verbessern und an eine Behandlung der sicherlich vorliegenden Stoffwech- selentgleisungen (Ernährung, Psyche) denken.
Dr. med. Helmut Cordier In der Lauge 14–16 Postfach 16 54 48274 Emsdetten
Betroffene Patienten vergessen
In der Tat ist in der Öffentlichkeit und vor allem bei betroffenen Patienten der Eindruck entstanden, dass die aktuelle Studienlage die Wirksamkeit der Mi- steltherapie nach wissenschaftlichen Grundsätzen belegt. Der Autor geht auf die grundsätzliche Problematik re- trospektiver Studien, die Bedeutung der Randomisierung und nicht erfüllte methodische und ethische Standards nachvollziehbar ein. Insofern kann der Misteltherapie im Rahmen von Tumor- erkrankungen nach wie vor keine gesi- cherte Wirksamkeit bescheinigt wer- den, und kontrollierte, randomisierte klinische Studien sind zum Wirkungs- nachweis zu fordern.
Dies ist der wissenschaftliche Teil der Diskussion. Auf der anderen Seite aber steht der betroffene Patient. Die- sem sind die Unterschiede der einzel- nen Studientypen und etwaige Studi- enmängel nicht bekannt und sie inter- essieren ihn in der Regel auch nicht.
Der betreuende, Mistelpräparate ver- ordnende Arzt – meist kein Onkologe – hat dem Patienten diese Therapie- form empfohlen, und dieser vertraut darauf. Außerdem machen sich Selbst- hilfegruppen für die Misteltherapie besonders stark und propagieren ei- ne Verbesserung der Lebensqualität, wenn nicht gar eine Verlängerung der Überlebenszeit. Insofern ist die Ableh- nung der Misteltherapie als nicht me- dizinisch notwendig und nicht erstat- tungsfähig kaum vermittelbar. Des- halb wird sie von Krankenversicherun- gen häufig erstattet.
Damit ist das Problem aber keines- wegs gelöst, da viele Patienten und Ärzte die Misteltherapie über viele Jahre hinweg durchführen möchten.
Ist ein Tumorpatient über mehrere Jahre tumorfrei geblieben, führt er dies auf die Misteltherapie zurück und fürchtet beim Absetzen ein Tumorre- zidiv. So kommt es nicht selten zur Einnahme von Mistelpräparaten über mehr als fünf oder zehn Jahre hinweg, wobei Krankenversicherungen dabei verständlicherweise meist nicht mehr mitziehen.
Die Misteltherapie treibt allerdings auch noch ganz andere Blüten: Gele- gentlich werden aufwendige und in der Summe teure Speziallaborunter- suchungen durchgeführt um „auszu- testen“, ob in diesem Fall die Apfel- baummistel, die Eichenmistel, Kie- fernmistel oder Tannenmistel indiziert sei, beziehungsweise in welcher Mi- schung diese Mistelkrautextrakte am besten wirken. Weitere Laborunter- suchungen beschäftigen sich mit der
„individuell wirksamsten“ Dosierung der Mistelpräparate, die zwischen 0,0005 mg über alle 10er-Potenzen bis zu 100 mg reicht. Interessanterweise ist die Ampulle zu 0,0005 mg genau- so teuer wie die zu 20 mg, und die Am- pulle zu 100 mg ist nur unwesentlich teurer.
Gelegentlich erlebe ich es in der Begutachtung auch, dass Mistelpräpa- rate „zur stärkeren Wirksamkeit“ in- travenös infundiert werden. Eine an- dere Variante ist die Instillation von Mistelpräparaten in den Pleuraraum oder den Peritonealraum.
Darüber hinaus sollte man sich in Erinnerung rufen, dass die Mistelthe- rapie nicht ganz ohne Nebenwirkun- gen ist. Bei akuten entzündlichen und fieberhaften Erkrankungen, Tuberku- lose und Hyperthyreose ist sie kontra- indiziert und als unerwünschte Wir- kung können Fieber, Lymphknoten- schwellungen, allergische Reaktionen und Aktivierung von Entzündungen auftreten. Diese Nebenwirkungen sind im Gegensatz zur Wirksamkeit sogar sicher nachgewiesen.
Dr. med. Rainer Hakimi
HALLESCHE Krankenversicherung a. G.
Reinsburgstraße 10 70178 Stuttgart M E D I Z I N
Deutsches ÄrzteblattJg. 101Heft 3023. Juli 2004 AA2125
zu dem Beitrag
Mistel in der Krebstherapie
Fragwürdige Ergebnisse neuerer klinischer Studien von
Dr. rer. nat. Lutz Edler
in Heft 1–2/2004
DISKUSSION
Irreführende Aussagen
Der Beitrag von L. Edler (1) zur Isca- dor-Studie von Grossarth-Maticek et al.
(2–4) enthält viele unzutreffende und irreführende Aussagen, zum Beispiel:
Es sei eine retrospektive Unter- suchung. Dies ist falsch. Nach Kriteri- en von Feinstein (5), Last (6), Dawson- Saunders (7) und Spilker (8) sind es eindeutig prospektive Studien.
Das beschriebene Matching- Verfahren sei nicht möglich, da mehr als 40 Prognosefaktoren eingingen.
Dies ist falsch. Wie deutlich beschrie- ben, gab es zum Beispiel beim Kolon- karzinom nur sechs (nicht 40) ge- matchte Prognosefaktoren; sie waren außerdem nicht unabhängig. Ähnlich bei anderen Tumorarten. Ergo: Das Matching war möglich.
Von 622 nichtrandomisierten Paa- ren seien nur 396 ausgewertet. Dies ist falsch. Alle 622 wurden ausgewertet und publiziert (2–4).
Die Messung der Überlebenszeit ab Diagnose verletze das Intention-to- treat-Prinzip. Dies ist falsch. Die Art der Überlebenszeiterfassung hat mit diesem Prinzip (9) nichts zu tun.
Ein Kontrollpatient hätte gleich- zeitig in mehreren der Studien als Kontrolle dienen können. Dies ist falsch. In diesen Iscadorstudien gab es keine Mehrfachverwendung von Kon- trollpatienten.
Die statistische Auswertung leide unter der Problematik multipler Ver- gleiche. Diese Kritik geht ins Leere: Die randomisierten Matched-Pair-Studien waren unabhängig, und die Untergrup- penanalyse der nichtrandomisierten Matched-Pair-Studie ergibt nach Wilco- xon-Matched-Pair-Test mit Bonferoni- Korrektur signifikante Überlegenhei- ten für alle Teilstudien (p < 0,05).
Der Ausschluss von Kontrollpati- enten nach Erhalt einer Iscadorthera- pie würde das Ergebnis verfälschen.
Auch diese Kritik geht ins Leere: Sol- che Fälle kamen nicht vor.
Das Matchingverfahren könne Isdadorpatienten bevorzugen. Dies ist unwahrscheinlich, im Übrigen gab es zur Absicherung die zwei randomisier- ten Studien.
Das Berechnen mittlerer Über- lebenszeiten sei unzulässig, unter an-
derem wegen zensierter Daten. Dies trifft nicht zu. Die mittlere Überle- benszeit wurde nur deskriptiv tabel- liert, die statistische Signifikanz wurde mit dem log-rank-Test berechnet. Im Übrigen: Wie publiziert, lebten zuletzt nur Iscadorpatienten (n = 23), sodass die Zensierung zu einem konservati- ven Ergebnis zuungunsten der Mi- steltherapie führte.
Die Studien würden nur einen relativ geringen Teil der Ausgangspo- pulation umfassen. Diese Kritik gilt auch für konventionelle randomisierte Studien, in die immer nur ein kleiner Teil der betreffenden Krebspatienten eingeht.
x Die Studien seien nicht Good- Clinical-Practice(GCP)-konform. Je- doch: GCP wurde erst Ende 1987 ein- geführt (10), am Ende der Patienten- aufnahme (1971 bis 1988). Viele jener älteren Studien werden auch heute noch regelmäßig in Cochrane-Revie- ws eingeschlossen, also im EBM-Stan- dard positiv gewürdigt.
y Die Studie folge nicht der Dekla- ration von Helsinki. Dies ist nicht rich- tig. Die Studie verletzt keinen einzigen Satz der bis zum Ende der Patienten- rekrutierung (1988) gültigen Deklara- tion (11).
z Es gebe keine schriftliche Festle- gung der Fragestellungen, der Effekt- hypothesen und keine Fallzahlpla- nung. Jedoch: Die Wahl der primären Fragestellung (Überlebenszeit) ist ei- ne Selbstverständlichkeit. Außerdem:
Die signifikanten Ergebnisse belegen ausreichende Fallzahlen.
{ Edler zitiert einseitig zwei Lite- raturstellen von 1991 (12, 13), nach de- nen die Datenqualität einer Untersu- chung von Grossarth-Maticek in Ab- rede gestellt sei. Edler zitiert aber nicht die ausführliche, auf diese Kritik eingehende Apologie der Grossarth- schen Studien unter anderem seitens des international renommierten Wis- senschaftlers Eysenck (1992) (14).
| Zur Misteltherapie gebe es zwei
„korrekt durchgeführte randomisierte Studien“ mit negativen Ergebnissen (15, 16). Jedoch: In systematischen Re- views werden zum Teil schwerwiegen- de Probleme dieser Studien erwähnt (17, 18). Edler behauptet, es gebe bis- her kein systematisches Review aller
Mistelstudien. Dies trifft nicht zu.
Zwei systematische Reviews sind pu- bliziert (17, 18).
(Literatur bei den Verfassern. Ausführliche Replik bei www.ifaemm.de)
Für die Autoren der Studie von Grossrath-Maticek Dr. med. Helmut Kiene
IFAEMM e. V.
Schauinslandstraße 6 79189 Bad Krozingen
Schlusswort
Unabhängig von Zustimmung und Ablehnung begrüße ich die starke Re- sonanz auf meine Kritik an der in jüngster Zeit wiederholt vorgebrach- ten Behauptung, die Wirksamkeit der Misteltherapie sei nachgewiesen. Die Relevanz des Themas kam auch in der Vielzahl direkter Zuschriften zum Ausdruck, für die ich mich an dieser Stelle pauschal bedanken möchte.
Prüft man die publizierten Arbeiten, solche mit positiven wie solche mit ne- gativem Ergebnis, so kommt man zu dem Schluss, dass die Wirksamkeit der Misteltherapie nicht nachgewiesen ist.
Sie ist es leider nicht, möchte ich Herrn Dr. Cordier antworten, der mit gewisser Emotion die Problematik schildert, in der er sich als behandeln- der Arzt gegenüber seinem auf Hilfe wartenden Patienten befindet. Auch in dieser schwierigen Situation kann die Antwort nur eine wirksame Therapie sein.
Dr. Hakimi schildert diese Behand- lungssituation zwischen Wunsch und Kenntnis sehr nüchtern und gleichzei- tig sehr treffend. Er macht auf die Fall- beispiele erfolgreicher Misteltherapie aufmerksam, die gar nicht weg disku- tiert werden sollen, denen aber im Rahmen der evidenzbasierten Medizin nur ein geringes Gewicht zukommt, wenn es um die Frage des Wirksam- keitsnachweises geht. Mit Recht stellt er die Frage nach den Kosten für Pati- ent, Angehörige und die Gemeinschaft und er stellt auch die Frage nach den Risiken. Zwei Aspekte, die ich ganz ausklammerte.
Schließlich hat die Leserschaft des Deutschen Ärzteblatts auch Gelegen- heit, die ungefähr auf ein Drittel gekürz- M E D I Z I N
A
A2126 Deutsches ÄrzteblattJg. 101Heft 3023. Juli 2004
te Stellungnahme der Autoren Gros- sarth-Maticek, Kiene, Baumgartner und Ziegler zu meinem Beitrag zu studieren.
Mit seinen 15 Punkten bietet dieser Le- serbrief durchaus eine Führungshilfe bei der Bewertung klinischer Studien im Allgemeinen und dieser doch unge- wöhnlichen Studie im Besonderen. Es ist hier nicht der Platz, ausführlich zu je- der der 15 Feststellungen Gegenrede zu halten. Dies führte zu einer noch weiter- gehenden Analyse der Originalarbeit (4) als in dem Beitrag (2) vorgestellt und sprengte jeden Rahmen einer veröffent- lichbaren Diskussion. Hier müssen die beiden Publikationen selbst Rede und Gegenrede halten und Leser sich ihr ei- genes Urteil bilden. Bei objektiver Be- urteilung werden die Leser dann zu ei- ner ähnlichen Schlussfolgerung kom- men, wie in meinem Beitrag, selbst dann, wenn sie sich bei dem einen oder anderen der 15 Punkte nicht genau ent- scheiden können, ob sie meinem Beitrag oder dem Leserbrief folgen möchten.
Die Leser werden zwangsläufig meine Erfahrung machen und feststellen, dass die Arbeit der Autoren neben methodi- schen Problemen auch wesentliche In- formationslücken aufweist. Drei Män- gel sollten noch einmal festgehalten werden:
1. Es ist eine retrospektive Studie über einen Zeitraum von 1972 bis 1988, publiziert in 2001. Die wesentli- chen Merkmale einer prospektiven Studie fehlen; das sind: Studienproto- koll, genaue Ein- und Ausschlusskrite- rien, kontinuierliche Nachbeobach- tung, Patienteneinwilligung, Ethikvo- tum, Beschreibung der Ausfälle. Die prospektive Studie startet mit der The- rapieentscheidung in der Gegenwart und beurteilt von hier aus gesehen den Patienten in der Zukunft. Andere Stu- dienformen, welche Namen man ihnen auch gibt, enthalten retrospektive Ele- mente und damit Ursachen für Verzer- rungen in Folge möglicher Selektion der Patienten und einer „Beobachtung“
des Krankheitsverlaufs unter Kenntnis der Zukunft (betrifft die Punkte 1, 7, 8, 10, 13).
2. Im Gegensatz zu jeder Therapie- studie hat keiner der Autoren die Pati- enten der Studie behandelt, sondern Patienten wurden „als Kandidat für ei- ne Iscadorbehandlung an ihren behan-
delnden Arzt geschickt, mit der Bitte um eine Iscadorbehandlung“. Mehr werden Leser in der Arbeit nicht fin- den. Unklar ist, wann die Behandlung (intent-to-treat = Absicht zu behan- deln!) begann (betrifft die Punkte 4, 5, 11, 12).
3. Sehr kleine Patientenkollektive (im Promille-Bereich), an denen die für Krebstherapiestudien unwahr- scheinlich großen Unterschiede gefun- den wurden, sind aus den zitierten 10 000 Patienten selektiert. Verwun- derlich ist, dass in der neuen Über- sichtsarbeit von Kienle und Mitauto- ren (5) bereits jetzt zwei Teilauswer- tungen einzelner Tumorlokalisationen dieser Studie als Ergebnisse unabhän- giger Studien in einer Art Metaanalyse aufgenommen werden. Es wird diesen Teilstudien so der Anschein prospekti- ver unabhängiger Einzelstudien zuteil.
Dies steht in deutlichem Gegensatz zu einer methodisch überlegenen syste- matischen Zusammenfassung neuerer Mistelstudien (3), welche nicht nur das Fehlen eines Nachweises der Wirksam- keit einer Misteltherapie bestätigt (Punkte 3, 15), sondern auch das Feh- len eines Nutzens für den Patienten feststellt.
Die Hauptproblematik liegt in dem retrospektiven Studienplan, die auch dann nicht aufgelöst wird, wenn man sehr große Anstrenungen unternimmt, Datenqualität und -auswertung zu ver- bessern (1).
Literatur
1. Edler L: Chemotherapie mit komplementärer Mistel- therapie. Wie evident ist ihre Wirksamkeit wirklich?
Internist 2003; 43: 895–904.
2. Edler L: Mistel in der Krebstherapie. Fragwürdige Er- gebnisse neuerer Studien. Dtsch Arztebl 2004; 101:
A44–49 [Heft 1–2].
3. Ernst E, Schmidt K, Steuer-Vogt MK: Mistletoe for cancer? A systematic review of randomized clinical trials. Int J Cancer 2003; 107: 262–267.
4. Grossarth-Maticek R, Kiene H, Baumgartner S, Zieg- ler R: Verlängerung der Überlebenszeit von Krebspa- tienten unter Misteltherapie (Iscador). Schweiz Zschr GanzheitsMedizin 2001; 13: 217–225.
5. Kienle GS, Berrino F, Büssing A, Portalupi E, Rosen- zweig S, Kiene H: Mistletoe in cancer. A systematic review on controlled clinical trials. Eur J Med Res 2003; 8: 109–119.
Dr. rer. nat. Lutz Edler Abteilung Biostatistik COGO Deutsches Krebsforschungszentrum Postfach 10 19 49
69009 Heidelberg
M E D I Z I N
Deutsches ÄrzteblattJg. 101Heft 3023. Juli 2004 AA2127
Die hepatische Encephalopathie um- fasst ein komplexes neuropsychiatri- sches Syndrom im Rahmen eines akuten oder chronischen Leberver- sagens. Ursache ist eine ungenügen- de Entgiftungsleistung der Leber, wo- bei als Marker das Serumammoniak dient. Da Kolonbakterien für die Ammoniakproduktion verantwort- lich sind, besteht das Therapieziel in einer Reduktion der Produktion be- ziehungsweise Absorption von Am- moniak. Dies kann durch Gabe nicht absorbierbarer Disaccharide wie Lac- tulose, aber auch durch Gabe schlecht resorbierbarer Antibiotika wie Neo- mycin erreicht werden. Seit 1980 gel- ten Lactulose und Lactitol als Stan- dardbehandlung. Die Autoren führ- ten eine Metaanalyse durch, in die 22 klinische Studien eingingen. Nicht ab- sorbierbare Disaccharide reduzierten im Vergleich zu einem Placebo die Encephalopathierate um 38 Prozent.
Beschränkte man sich auf Studien von hoher Qualität, war kein signifi- kanter Effekt und keine Senkung der Mortalität zu erzielen. Im Vergleich zu nicht resorbierbaren Antibiotika waren Lactulose und Lactitol eindeu- tig unterlegen bezüglich Senkung der Blut-Ammoniak-Konzentration. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass der Einsatz von nicht resorbier- baren Dissacchariden unter dem Aspekt der evidenzbasierten Medizin fragwürdig ist, und dass Antibiotika besser abschneiden. Bei künftigen randomisierten Studien zur hepati- schen Encephalopathie sollten Lactu- lose und Lactitol deshalb nicht als Vergleichssubstanzen herangezogen
werden. w
Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C: Non-absorbable di- saccharides for hepatic encephalopathy: systematic re- view of randomised trials. BMJ 2004; 328: 1046–1050.
Dr. B. Als-Nielsen, Cochrane Pepato-Biliary Group, Co- penhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Re- search, Copenhagen University Hospital, Department 7102, H.S Rigshospitalet, 2100 Copenhagen, Däne- mark, E-Mail: bodil.a@ctu.rh.dk
Hepatische
Encephalopathie
Referiert
