Adjuvante Therapie bei GIST - für wen, wie viel, wie lange?

P. Reichardt, A. Reichardt, HELIOS Klinikum Berlin-Buch, Klinik für Interdisziplinäre Onkologie.

27. Mai 2013

Adjuvante Therapie bei GIST - für wen, wie viel, wie lange?

Eine adjuvante Therapie ist immer dann sinnvoll, wenn zwei Voraussetzungen gegeben sind: Eine Erkrankung hat ein hohes Rezidivrisiko und es existiert ein wirksames Medikament zu ihrer Behandlung. Beide Voraussetzungen sind für die

gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) erfüllt. Für lokalisierte, vollständig chirurgisch resezierte GIST hängt das Rezidivrisiko von Mitosenzahl, Tumorgröße und -lokalisation ab. Basierend auf diesen Werten werden sie heute nach Miettinen und Lasota in GIST mit sehr niedrigem, niedrigem, moderatem und hohem Risiko klassifiziert (Tab. 1) (1). Die außerordentlich gute Wirksamkeit bei allgemein sehr guter Verträglichkeit ist aus der Therapie fortgeschrittener GIST überzeugend belegt. Bei signifikantem Rezidivrisiko ist eine adjuvante Therapie mit Imatinib 400 mg/Tag über eine Dauer von 3 Jahren der Goldstandard.

Patienten gemeinsam, grün: adjuvante Therapie obligat.

Der Stellenwert einer adjuvanten Therapie mit Imatinib wurde in 3 randomisierten Studien untersucht. Erste Ergebnisse zeigte eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte amerikanische Phase-III-Studie (ACOSOG Z9001) mit 713 Patienten. Alle Patienten mit einem vollständig entfernten, Kit-positiven GIST ≥ 3 cm konnten unabhängig von der Mitosenzahl

eingeschlossen werden. Die Randomisierung erfolgte 1:1 zwischen Imatinib 400 mg/Tag und Placebo mit der Möglichkeit zum Cross-Over. Die Therapiedauer betrug 1 Jahr. Es ergab sich eine hochsignifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens (RFS) unter einer Imatinib-Behandlung über 1 Jahr im Vergleich zu Placebo. Bei einem medianen Follow-Up von 19,7 Monaten lag das 1-Jahres-RFS für Imatinib bei 98% vs. 83% für Placebo (p<0,0001) (2). Die Studie wurde daraufhin abgebrochen. Aufgrund dieser Daten erfolgte durch die amerikanischen Behörden im Dezember 2008 die Zulassung für Imatinib in adjuvanter Indikation. Die 2-Jahres-Raten für das RFS betrugen im Gesamtkollektiv 91% im Imatinib-Arm vs. 74%

im Placebo-Arm (p<0,0001). Deutliche Unterschiede zeigten sich erwartungsgemäß bei Patienten mit mittlerem und v.a. mit hohem Rezidivrisiko. Für Letztere lag das 2-Jahres-RFS mit adjuvanter Therapie bei 77% vs. 41% für den Placeboarm (p<0,0001), für Patienten mit moderatem Risiko lag die Rate bei 98% vs. 76% (p=0,0509) und für Patienten mit niedrigem Risiko zeigte sich kein Unterschied (98% vs. 98%; p=0,92) (3). Ob sich der Unterschied im RFS in einen Vorteil hinsichtlich des Langzeitüberlebens übersetzen wird, kann aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit bislang nicht beurteilt werden.

Die adjuvante Zulassung für Imatinib in Europa durch die EMA erfolgte im April 2009. Im Unterschied zum US-

amerikanischen Label, welches keine Spezifizierung hinsichtlich der zu behandelnden Patienten enthält, präzisiert die EMA die Zulassung für Patienten „mit signifikantem Rezidivrisiko“. Patienten mit einem niedrigen Rückfallrisiko sollten nicht adjuvant behandelt werden (4, 5).

Da bei vielen Patienten nach Beendigung der 1-jährigen adjuvanten Therapie in der amerikanischen Phase-III-Studie nach 6- 12 Monaten ein Rezidiv auftrat, stellte sich die Frage nach der Behandlungsdauer. Hierzu wurden 2011 auf dem

Amerikanischen Krebskongress die Daten der skandinavisch-deutschen Studie SSGXVIII präsentiert (6). In der randomisierten Phase-III-Studie mit insgesamt 400 Patienten wurde eine Behandlungsdauer von 1 Jahr mit 3 Jahren verglichen. Die Stratifizierung erfolgte in R0-Resektion, keine Tumorruptur vs. R1-Resektion oder Tumorruptur. Der primäre Endpunkt war das RFS, sekundäre Endpunkte waren die Behandlungssicherheit und das Gesamtüberleben (OS).

Einschlusskriterien waren ein hohes Rückfallrisiko gemäß den modifizierten Konsensus-Kriterien und ein Intervall von weniger als 3 Monaten zwischen Operation und Beginn der adjuvanten Therapie (7) (Tab. 2).

Tab. 2: Risikoklassifikation nach den Konsensus-Kriterien (7).

HPF=high power field (Gesichtsfeld bei 400- facher Vergrößerung im Mikroskop).

Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Verbesserung des RFS mit einer Behandlung über 36 Monate im Vergleich zu 12 Monaten (p<0,0001; HR=0,46). Konkret lebten im 36-Monatsarm nach 5 Jahren noch 65,6% der Patienten ohne Rezidiv im Vergleich zu 47,9% im 12-Monatsarm. Von besonderer Bedeutung ist das Ergebnis der Analyse des OS. Der Vorteil für die längere Behandlungsdauer erreichte sogar hier Signifikanz (p=0,019; HR=0,45). So lebten nach 5 Jahren noch 92% der Patienten im 3-Jahres-Arm gegenüber 81,7% im 1-Jahres-Arm (8).

Diese Ergebnisse wurden in einer chinesischen, nicht randomisierten Phase-II-Studie bestätigt, in die 105 Patienten mit intermediärem und mit hohem Rückfallrisiko eingeschlossen wurden. Die Zuordnung in einen Behandlungsarm mit

Imatinib 400 mg/Tag über 3 Jahre und einen Beobachtungsarm erfolgte nach Patientenwunsch. Bei einem medianen Follow- Up von 45 Monaten zeigte sich ein signifikant höheres RFS für den Behandlungsarm von 100% vs. 90% nach 1 Jahr, 96% vs.

57% nach 2 Jahren und 89% vs. 48% nach 3 Jahren (p<0,001) (9). In Subgruppenanalysen zeigte sich ein Vorteil sowohl für Patienten mit hohem Risiko, als auch für Patienten mit intermediärem Rezidivrisiko.

Bei der dritten randomisierten Studie handelt es sich um eine Phase-III-Intergroup-Studie der EORTC, deren Rekrutierung mit 900 Patienten abgeschlossen ist (10). Die Randomisierung erfolgte in einen Therapiearm mit Imatinib 400 mg/Tag über 2 Jahre vs. einen Beobachtungsarm. Eingeschlossen wurden Patienten mit intermediärem und mit hohem Rezidivrisiko gemäß den Konsensus-Kriterien (Tab. 2). Primäres Studienziel ist der Unterschied im OS, primärer Endpunkt die Zeit bis zum Imatinib-Versagen. Sekundäre Endpunkte sind RFS und OS. Ergebnisse dieser großen Studie liegen bisher nicht vor.

Mutationsstatus

Die Mutationsanalyse ist inzwischen elementarer Bestandteil der Therapieentscheidung in der adjuvanten Situation und damit zwingend erforderlich. Zum einen stellt der Mutationsstatus einen erheblichen prognostischen Faktor dar, zum anderen sprechen nicht alle Mutationen gleich gut auf Imatinib an. Vor Beginn einer adjuvanten Therapie sollte daher in jedem Falle die Bestimmung des Mutationsstatus in einem erfahrenen Labor erfolgen. Ist er nicht rechtzeitig verfügbar, sollte eine adjuvante Therapie begonnen werden, um sie nach Vorliegen des Mutationsstatus gegebenenfalls neu zu

Entsprechend den internationalen Leitlinien ist eine adjuvante

Behandlung mit Imatinib über 3 Jahre der Goldstandard für GIST-Patienten mit einem hohen Rückfallrisiko. Bei Patienten mit niedrigem und sehr niedrigem Rückfallrisiko sollte eine adjuvante Behandlung nicht durchgeführt werden. Bei intermediärem Risiko muss die

Therapieentscheidung gemeinsam mit dem Patienten individuell erfolgen (5).

Unklar ist, wie Imatinib bei Patienten mit einer c-Kit Exon-9-Mutation zu dosieren ist. Berücksichtigt man, dass eine höhere Dosierung von 800 mg/Tag die Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben gegenüber einer Dosierung von 400 mg/Tag bei Patienten mit metastasiertem GIST etwa verdreifacht, würde dies auch für eine höhere Imatinib-Dosis in der adjuvanten Situation sprechen. Nach Ansicht einiger Experten profitieren Patienten mit einer Exon-9-Mutation

möglicherweise von einer höheren Dosierung (11). In Ermangelung klinischer Daten muss diese Frage bislang offen bleiben.

Bei den Wildtyp-GIST handelt es sich um eine heterogene Subgruppe mit einer bisher nicht entdeckten Mutation, ohne Mutation oder mit einer Mutation, deren Ansprechen auf Imatinib unbekannt ist. Sie sind zum einen häufig weniger Imatinib-sensibel und zeigen zum anderen einen eher indolenten Verlauf, v.a. wenn sie im Rahmen von Syndromen auftreten. Weder zeigte sich in der Subgruppenanalyse der amerikanischen Studie bei kleiner Fallzahl bisher ein

nennenswerter Vorteil für eine Imatinib-Therapie gegenüber Placebo, noch erwies sich in der SSGXVIII-Studie bei ebenfalls kleiner Fallzahl einer der Therapiearme als überlegen (8, 12). Es kann derzeit indes auch nicht ausgeschlossen werden, dass Patienten mit Wildtyp und einem hohen Rezidivrisiko von einer adjuvanten Therapie profitieren (11). Die Entscheidung für oder gegen eine adjuvante Therapie sollte von Fall zu Fall mit dem Patienten gemeinsam getroffen werden. Patienten mit einer D842V-Mutation im Exon 18 des PDGFRα (platelet derived growth factor receptor) (bis zu 20% der Patienten mit GIST des Magens) sollten unabhängig vom Rezidivrisiko grundsätzlich nicht adjuvant behandelt werden. Dieser Genotyp spricht weder in vitro noch in vivo auf Imatinib an und zeichnet sich zudem durch einen meist sehr indolenten Verlauf aus (5).

Patienten mit anderen Mutationen des PDGFRα erhalten gemäß ihrem Rezidivrisiko eine adjuvante Therapie (Tab. 3).

Tab. 3: Übersicht zum derzeitigen Einfluss des Mutationsstatus auf die Indikationsstellung zur adjuvanten Therapie (modifiziert nach (11)).

Im Falle einer R1-Resektion empfehlen die ESMO-Guidelines eine Nachresektion, wenn der Resttumor lokalisiert werden kann und nicht mit Funktionsverlust gerechnet werden muss. Zwar liegen keine Daten aus formalen Studien zur R1- Resektion lokalisierter GIST vor, doch zeigte eine kleine retrospektive Fallserie eine signifikant geringere Rezidivrate für Patienten mit R0-Resektion von 9% gegenüber 27% bei R1-Resektion (13). Da der R1-Status in keine Risikoklassifikation eingeht, stellt er bei Patienten mit einem niedrigen Rückfallrisiko alleine keine Indikation zur adjuvanten Therapie dar (11).

In Anbetracht der ungünstigen Prognose, die die Ruptur eines GIST zur Folge hat, muss erwogen werden, ob es sich hierbei nicht bereits um eine peritoneal metastasierte Erkrankung handelt. So erweist sich das Progressionsrisiko bei Ruptur ähnlich dem einer Metastasierung. Insgesamt ist bei GIST-Patienten mit einer Tumorruptur von einem Rezidivrisiko von 80- 100% auszugehen. Eine kleine Fallserie zeigte, dass von 16 Patienten mit Tumorruptur, die keine adjuvante Therapie erhalten hatten, nur einer rezidivfrei überlebte. Die mediane Zeit bis zum Rezidiv lag bei 19 Monaten (14). Bei der Risikoabschätzung einer Ruptur muss differenziert werden zwischen einer spontanen Ruptur oder einer Ruptur mit peritonealer Tumorkontamination und einer Ruptur ins Magen- oder Darmlumen, sowie einer kleinen Verletzung des Tumors während der Operation. Sollte der OP-Bericht hierzu nicht eindeutig sein, muss das Risiko für den Patienten vom Onkologen gemeinsam mit dem Operateur evaluiert werden. Nach derzeitiger Expertenmeinung sollte bei Patienten mit einer Tumorruptur eine Behandlung mit Imatinib eingeleitet werden und ein Fortführen der Therapie über 3 Jahre hinaus in Betracht gezogen werden (11).

Bei Patienten, die vor einer Resektion eine neoadjuvante Therapie mit Imatinib erhalten haben, sollte bei entsprechender Indikation die postoperative Behandlung bis zu einer Gesamtdauer von 3 Jahren durchgeführt werden.

Postadjuvantes Rezidiv und erneute Imatinib-Behandlung

Sowohl die Daten der amerikanischen als auch die der skandinavisch-deutschen Studie zeigen, dass es nicht nur nach Abschluss einer 1-jährigen, sondern auch nach Abschluss einer 3-jährigen adjuvanten Therapie zu einer nennenswerten

komplett resezierten GIST das OS signifikant verbessert werden. Patienten mit einem hohen Rezidivrisiko werden daher in Abhängigkeit von ihrer Mutation mit Imatinib in einer Dosierung von 400 mg/Tag adjuvant behandelt. Die

Behandlungsdauer beträgt 3 Jahre. Besonders Patienten mit einer Exon-11-Mutation im c-Kit profitieren von der adjuvanten Therapie. Für Patienten mit einer Mutation im Exon 9 des c-Kit sollte in Anbetracht der Daten für die metastasierte Situation die höhere Dosierung von 800 mg/Tag erwogen werden. Nicht indiziert hingegen ist eine adjuvante Therapie beim

Vorliegen einer D842V-Mutation im Exon 18 des PDGFRα. Bei Patienten mit Wildtyp-GIST sollte von Fall zu Fall entschieden werden.

Liegt ein intermediäres Rückfallrisiko vor, muss die Entscheidung zur adjuvanten Therapie gemeinsam mit dem Patienten individuell erfolgen.

Tab. 4: Übersicht zur derzeitigen klinischen Beurteilung anhand der Risikoklassifikation (modifiziert nach (11)).

Für Patienten mit niedrigem und sehr niedrigem Rezidivrisiko besteht keine Indikation zu einer adjuvanten Therapie. Auch eine R1-Resektion stellt alleine keine Indikation zur adjuvanten Therapie dar. Sollte es zur Tumorruptur mit einer Streuung von Tumorzellen gekommen sein, muss erwogen werden, die Therapie über die Dauer von 3 Jahren hinaus fortzusetzen (Tab. 4). Patienten mit einem Rezidiv nach Beendigung der adjuvanten Therapie werden wieder mit Imatinib in der ihrer Mutation entsprechenden Dosierung behandelt. Hierunter kann ein Tumoransprechen wie unter der Erstlinientherapie erreicht werden.

HELIOS Klinikum Berlin-Buch Klinik für Interdisziplinäre Onkologie Schwanebecker Chaussee 50 13125 Berlin

Tel.: 03094/0154 800

E-Mail: peter.reichardt@helios-kliniken.de

Abstract

P. Reichardt, A. Reichardt, HELIOS Klinikum Berlin-Buch, Klinik für Interdisziplinäre Onkologie

Gastrointestinal stromal tumours (GIST) are the most common mesenchymal tumours of the gastrointestinal tract. For localized GIST complete surgical resection is standard of care. Depending on tumor size, mitotic count, and localization of primary, the risk of recurrence might be very high after potentially curative surgery. Patients with high risk according Miettinen classification should be treated with imatinib adjuvant for 3 years. Recent data show that this does significantly increase not only the progression-free but also the overall survival compared with 1 year adjuvant treatment, with the exception of patients with a D842V mutation in exon 18 of PDGRFA receptor. They should not receive adjuvant therapy. The dosing of imatinib is 400 mg qd for patients with an exon 11 mutation. For patients with an exon 9 mutation the increased dose of 800 mg qd should be considered. Patients with very low and low risk of recurrence should not be treated. In case of an intermediate risk, the decision for an adjuvant treatment should be made together with the patient on an individual basis. For patients with tumour rupture and spillage a therapy for more than 3 years should be considered. For resectable locally advanced tumours where complete surgery might be mutilating neodjuvant treatment is recommended. After surgery imatinib should be continued according to the risk up to a total duration of 3 years. In case of a recurrence after adjuvant therapy, imatinib should be restarted in the mutation dependent dose.

Keywords:

randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 373:1097-1104.

(3) Blackstein ME, et al. Risk assessment for tumor recurrence after surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumor (GIST): North American Intergroup phase III trial ACOSOG Z9001. Gastrointestinal Cancers Symposium 2010.

(4) Reichardt P, Schütte J. DGHO Leitlinien 2011 unter www.dgho-onkopedia.de.

(5) The ESMO/European Sarcoma Network Working Group. Gastrointestinal stromal tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012; 23 (Supplement 7): vii49-vii55.

(6) Joensuu H, et al. Twelve versus 36 months of adjuvant imatinib (IM) as treatment of operable GIST with a high risk of recurrence: Final results of a randomized trial (SSGXVIII/AIO). J Clin Oncol 2011; 29: (suppl; abstr LBA1).

(7) Fletcher CD, et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach. Hum Pathol. 2002; 33:459-465.

(8) Joensuu H, et al. One vs Three Years of Adjuvant Imatinib for Operable Gastrointestinal Stromal Tumor. A Randomized Trial. JAMA 2012; 307:1265-1272.

(9) Li J, et al. Post-operative imatinib in patients with intermediate or high risk gastrointestinal stromal tumor. Eur J Surg Oncol 2011; 37:319-324.

(10) http://www.eortc.be/protoc/details.asp?protocol=62024.

(11) Reichardt P, et al. Adjuvant therapy in primary GIST: state-of-the-art. Ann Oncol. 2012; 23(11):2776-2781.

(12) Corless CL, et al. Relation of tumor pathologic and molecular features to outcome after surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumor (GIST): Results of the intergroup phase III trial ACOSOG Z9001. J Clin Oncol 2010; 28:

(suppl; abstr 10006).

(13) Gouveia AM, et al. Surgical margin status and prognosis of gastrointestinal stromal tumor. World J Surg 2008; 32:2375- 2382.

(14) Hohenberger P, et al. Pattern of recurrence in patients with ruptured primary gastrointestinal stromal tumour. Br J Surg 2010; 97:1854-59.

(15) Reichardt P, et al. Response to Imatinib Rechallenge of GIST That Recurs Following Completion of Adjuvant Imatinib Treatment − the First Analysis in the SSGXVIII/AIO Trial Patient Population. Eur J Cancer 2011; 47(suppl 2) 15.