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er Einsatz von menschlichem Wachstumshormon (hGH, human growth hormone) wird in der Anti-Aging-Medizin zunehmend pro- pagiert. Da hGH in dieser Indikation nicht zugelassen ist, kaum kontrollierte Studien vorliegen und die Anwendung mit erheblichen potenziellen Gefahren verbunden sein könnte, hat die Arbeits- gemeinschaft Hypophyse und Hypo- physentumoren der Deutschen Gesell- schaft für Endokrinologie folgende Stellungnahme formuliert:Die erste und offensichtliche Indika- tion für Wachstumshormon als Medika- ment besteht in der Förderung des Wachstums kleinwüchsiger Kinder mit nachgewiesenem Wachstumshormon- mangel. Mit ausreichender Verfügbar- keit von biosynthetisch hergestelltem menschlichen Wachstumshormon wur- den weitere Indikationen evaluiert.
Aufgrund von Studien mit erwachse- nen Patienten mit organisch manifester und morphologisch nachweisbarer Schä- digung der Hypophysen-Hypothalamus-
Region und nachgewiesenem GH-Man- gel (GHD) konnte in den vergangenen zwölf Jahren gezeigt werden, dass die Substitution von Wachstumshormon auch im Erwachsenenalter bei GHD wirksam, für die Patienten lohnend und sicher ist. Die dabei feststellbaren thera- peutischen Effekte resultieren in einer Veränderung der Körperzusammenset- zung (Zunahme von Muskelmasse bei gleichzeitiger Abnahme von Körperfett, vor allem von viszeralem Fett), einer ver- besserten körperlichen Leistungsfähig- keit und Sauerstoffaufnahme, einer Ver- besserung des HDL/LDL-Cholesterin- verhältnisses, einem Knochenumbau mit mittelfristiger Zunahme der Knochen- dichte und einer objektivierbaren Ver- besserung der Lebensqualität. Der Nachweis dieser Effekte sowie der Si- cherheit der Behandlung erwachsener GHD-Patienten mit hGH erfolgte ent- sprechend den allgemein gültigen Krite- rien durch Studien der Phase 3. Deren Ergebnisse führten zur Zulassung durch die zuständigen Aufsichtsbehörden. Die- se noch relativ neue Indikation für hGH bei erwachsenen Hypophysenpatienten wird im Rahmen von Anwendungsbeob- achtungen weiterhin überwacht, um die Datenbreite für die Sicherheit der The- rapie zu verbessern und eine Abschät- zung des Kosten-Nutzen-Verhältnisses zu ermöglichen.
Für das diagnostische und das thera- peutische Vorgehen bei der Substituti- on von hGH bei erwachsenen Hypo- physenpatienten mit GHD wurden Konsensusrichtlinien der Growth Hor- mone Research Society (GRS) veröf- fentlicht (5). In einem weiteren Konsen- suspapier der GRS wird zur Sicherheit der Behandlung mit hGH Stellung ge- nommen (6), nachdem umfangreiche prospektive epidemiologische Studien M E D I Z I N
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Missbräuchlicher Einsatz von humanem
Wachstumshormon in der Anti-Aging-Medizin
Zusammenfassung
Der Einsatz von Wachstumshormon in der Anti- Aging-Medizin ist nicht durch eine zugelassene Indikation gedeckt. Studiendaten, die einen funktionellen Nutzen einer solchen Anwen- dung belegen, liegen nicht vor. Studiendaten zur Sicherheit einer solchen Behandlung fehlen ebenfalls. Wegen der insulinantagonistischen und der durch IGF-I vermittelten mitogenen Wirkung muss die Sicherheit der Gabe vom Wachstumshormon außerhalb der zugelasse- nen Indikationen bezweifelt werden. In den bisher vorliegenden kurzzeitigen Studien sind Ödeme und Arthralgien bei den behandelten Probanden sehr häufig aufgetreten. Außerhalb zugelassener Indikationen soll Wachstumshor- mon nur im Rahmen kontrollierter Studien ein- gesetzt werden.
Schlüsselwörter: Arzneimittelmissbrauch, Akro- megalie, Anti-Aging-Medizin, Hormontherapie, Arzneimittelsicherheit
Summary
Incorrect Use of Human Growth Hormone in Anti-Aging Medicine
The use of growth hormone in anti-aging medicine is not supported by an approved indi- cation. Study data demonstrating a functional benefit of such an application are lacking.
Furthermore, study data which demonstrate the safety of such an intervention also do not exist. Indeed, due to the insulin-antagonistic effect of growth hormone, as well as its IGF-I mediated mitogenic effect, there is reason to doubt the safety of administering growth hormone outside the framework of approved indications. In the short-term studies per- formed to date, edema and arthralgia were frequently observed in the study volunteers.
Aside from approved indications, growth hormone should only be applied within the framework of controlled studies.
Key words: medication misuse, acromegaly, anti-aging-medicine, hormone therapy, phar- macologic safety
1Medizinische Klinik – Innenstadt (Komm. Direktor: Prof.
Dr. med. Detlef Schlöndorff), Klinikum der Ludwig-Maxi- milians-Universität, München
2Fachbereich Endokrinologie (Leiterin: Dr. med. Cornelia Jaursch-Hancke), Deutsche Klinik für Diagnostik, Wiesba- den
3Schwerpunkt Endokrinologie und Stoffwechselerkran- kungen, I. Medizinische Klinik und Poliklinik (Direktor:
Prof. Dr. med. Peter R. Galle), Klinikum der Johannes Gut- enberg-Universität, Mainz
4 Endokrinologie, Med. Einrichtungen der Universität Bonn, Institut für Klinische Biochemie (Direktor: Prof. Dr.
med. Dr. rer. nat. Frank Bidlingmaier), Bonn
5Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie, Ga- stroenterologie, Endokrinologie und Stoffwechsel (Direk- tor Prof. Dr. med. Bertram Wiedenmann), Charité, Campus Virchow-Klinikum, Berlin
6Abteilung für Endokrinologie (Direktor: Prof. Dr. med.
Klaus Mann), Zentrum für Innere Medizin, Universitätskli- nikum Essen
7Berlin
Christian J. Strasburger
1Cornelia Jaursch-Hancke
2Peter Herbert Kann
3Dietrich Klingmüller
4Ursula Plöckinger
5Stephan Petersenn
6Hans-Jürgen Quabbe
7eine Assoziation zwischen dem Auftre- ten maligner Erkrankungen und der Se- rumkonzentration des insulinartigen Wachstumsfaktors I (IGF-I) nachge- wiesen hatten (3, 9, 13, 8).
In diesem Konsensuspapier (6) stellt die GRS fest, dass die zugelassene Sub- stitution mit hGH bei nachgewiesenem GH-Mangel auch hinsichtlich des Mali- gnitätsrisikos sicher ist, aber neue Indi- kationen außerhalb der zugelassenen Substitutionstherapie als pharmakolo- gisch angesehen werden müssen. Dar- über hinaus muss eine solche Anwen- dung nach den allgemein gültigen Kri- terien des „New Drug Development“
geprüft werden, wenn eine viel verspre- chende weitere Indikation für den Ein- satz dieses Pharmakons angenommen wird.
Die Menge des pro 24 Stunden ausge- schütteten Wachstumshormons nimmt mit zunehmenden Alter ebenso ab, wie der Serumspiegel des IGF-I. Die größte GH-Ausschüttung erfolgt peripubertär;
nach einer deutlichen Reduktion bis cir- ca zum 25. Lebensjahr folgt eine Reduk- tion um weitere rund 10 Prozent pro Al- tersdekade mit etwas langsamerem Ab- sinken bis zum 60. Lebensjahr. Danach scheint sich die Abnahme zu beschleuni- gen. Der Analogieschluss, dass die teil- weise Übereinstimmung der Beschwer- den des normalen Alterungsprozesses mit den klinischen Symptomen des orga- nischen GH-Mangels den Einsatzes von hGH als „Anti-Aging“-Therapeutikum rechtfertige, ist wissenschaftlich nicht be- gründet. IGF-I ist als anti-apoptotischer Wachstumsfaktor wesentlich an der Re- gulation von Proliferation einerseits und programmiertem Zelltod zum Wohl des Gesamtorganismus andererseits betei- ligt. Die Gabe von Wachstumshormon mit dem Ziel, die Konzentration des IGF-I eines älteren auf das Niveau eines jüngeren Menschen anzuheben, kann daher nicht als unbedenklich angenom- men werden. Entsprechend empfiehlt die GRS für die zugelassene GH-Substi- tution bei Erwachsenen, dass eine IGF-I Konzentration im geschlechts- und al- tersbezogenen Normbereich angestrebt werden soll (6).
Wachstumshormon ist ein insulinan- tagonistisches Hormon mit potenziell diabetogenen Effekten. Eine erhöhte Inzidenz von Typ-2-Diabetes-mellitus
wurde während der GH-Therapie bei Kindern und Adoleszenten beschrieben (7). In der Zielgruppe der Anti-Aging- Medizin muss damit gerechnet werden, dass der zusätzliche, insulinantagonisti- sche Effekt des Wachstumshormons bei vorbestehender pathologischer Gluco- setoleranz zur Manifestation eines Dia- betes mellitus führen kann. Darüber hinaus spielt Wachstumshormon eine Rolle bei der Entstehung der diabeti- schen Retinopathie (3) – möglicherwei- se über seine proliferative Potenz auch unabhängig von einer pathologischen Glucosetoleranz (12).
Bisher liegen nur sehr kurz dauernde placebokontrollierte Studien zur Wir- kung von hGH bei Patienten ohne GH- Mangel vor. Taaffe et al. (18) beschrie- ben bei zehnwöchiger Gabe von 20 µg hGH/kg Körpergewicht eine Verschie- bung der Körperzusammensetzung hin zu mehr Muskelmasse und eine Abnah- me der Fettmasse, jedoch keinen Unter- schied hinsichtlich Muskelkraft oder Körpergewicht. Münzer et al. (14) be- schrieben in einer placebokontrollier- ten Untersuchung zur Gabe von hGH, gonadalen Steroiden oder der Kombi- nation beider Hormone bei durch- schnittlich 71 Jahre alten Männern und Frauen keine Änderung des abdomina- len oder subkutanen Fettes bei Frauen, bei Männern jedoch bei der Gabe von hGH (in einer Dosis von 20 µg/kg Kör- pergewicht jeden zweiten Tag) eine Re- duktion des Fettgewebes. Als Neben- wirkungen werden in dieser und ande- ren Studien bei bis zu der Hälfte der Pa-
tienten Arthralgien, Ödeme und Kar- paltunnelsyndrom berichtet. Neben diesen Problemen, die überwiegend auf die Flüssigkeit retinierende Wirkung von hGH zurückzuführen sind, ist bei längerer Anwendung mit allen potenzi- ellen Symptomen einer Akromegalie zu rechnen. Papadakis et al. konnten hin- sichtlich verschiedener Zielparameter keine funktionellen Verbesserungen nachweisen (15); Hennessey et al. (10) fanden keinen Kraftzuwachs durch hGH allein und keine über den Effekt von Training hinausgehende Kraftzu- nahme durch Kombination von körper- lichem Training mit hGH.
Weitere placebokontrollierte Studien sind in Zeitschriften, die nach dem Peer-Review- Verfahren arbeiten, nicht ver- öffentlicht worden. Die Studi- en von Rudman (16, 17) und Cohn (6), wie auch von Hollo- way et al. (11) und Butterfield et al. (4) waren nicht placebo- kontrolliert.
Da es sich bei Wachstums- hormon keinesfalls um eine harmlose oder wirkungslose Substanz handelt, muss vor der Anwendung von hGH bei älteren Menschen außer- halb zugelassener Indikatio- nen gewarnt werden. Zusätz- liche, bisher nicht zugelassene Indika- tionen müssen prospektiv hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit in klini- schen Studien nach den Richtlinien der „Good Clinical Practice“ geprüft werden, ehe auf Grundlage solcher Daten eine Anwendung empfohlen werden kann. Nicht aus placebokon- trollierten Studien gewonnene Daten müssen kritisch interpretiert werden und dürfen nicht als Grundlage für den Einsatz eines Medikamentes in ei- ner nicht zugelassenen Indikation gel- ten. Neue Indikationen dürfen nicht primär durch breite Anwendungsbe- obachtungen propagiert werden, son- dern müssen sachgerecht klinisch ge- prüft werden.
Über das Internet, wie auch von im Bereich der Anti-Aging-Medizin täti- gen Ärzten werden angeblich oral wirk- same Wachstumshormon-Präparatio- nen und hGH-Mundsprays angeboten.
Da oral verabfolgtes hGH nicht in der M E D I Z I N
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für seine Wirkung notwendigen intak- ten dreidimensionalen Eiweißstruktur resorbiert werden kann, fehlt diesen Angeboten jegliche rationale wissen- schaftliche Grundlage.
Zum jetzigen Zeitpunkt ist die Wirk- samkeit einer Gabe von Wachstums- hormon in der Anti-Aging-Medizin aufgrund der bisherigen Datenlage nicht belegt. Die Sicherheit einer sol- chen Therapie ist nicht untersucht, er- scheint aber angesichts der proliferati- ven Wirkung besonders wichtig. Auf- grund der pleiotropen Wirkung von Wachstumshormon sollte das Medika- ment derzeit nur unter internistisch en- dokrinologischer Überwachung bei Er- wachsenen eingesetzt werden, die ent- sprechend den gültigen Zulassungskri- terien im Rahmen einer Erkrankung der Hypophysen-Hypothalamus-Regi- on sicher wachstumshormondefizient sind. Die Sicherheit und die Wirksam- keit von hGH bei Erwachsenen ohne Erkrankung von Hypophyse/Hypotha- lamus, die von einer solchen Interventi- on potenziell profitieren könnten, muss durch zukünftige Studien geklärt wer- den. Für den Einsatz in der Anti- Aging-Medizin liegen bisher keine hin- reichenden Daten vor. Es besteht Be- darf an langzeitigen und placebokon- trollierten prospektiven klinischen Stu- dien mit relevanten, im Konsens der Fachkollegen definierten, Zielkriteri- en.
Der Beitrag entspricht der Stellungnahme zum Einsatz von GH in der Anti-Aging-Medizin, die auf Wunsch des Vorstandes der Deutschen Gesellschaft für Endokri- nologie (DGE) von der AG Hypophyse und Hypophysen- tumoren der DGE ausgearbeitet und mit der Kommission Hormontoxikologie der DGE abgestimmt worden ist. Die Stellungnahme der AG Hypophyse ist Teil eines laufen- den Projektes der Kommission Hormontoxikologie der DGE, Stellungnahmen zu den relevanten Punkten der so genannten „Anti-Aging-Medizin“ auszuarbeiten.
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 3177–3180 [Heft 47]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit4702 abrufbar ist.
Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Christian J. Strasburger Klinikum der Universität München
Medizinische Klinik – Innenstadt Ziemssenstraße 1
80336 München
E-Mail: Strasburger@medinn.med.uni-muenchen.de
Bei der Zöliakie handelt es sich um eine T-Zell-vermittelte Enteropathie, aus- gelöst durch Gluten bei genetischer Dis- position. Bei der histologisch nachweis- baren Zottenatrophie spielt der Tumor- nekrosefaktor alpha eine wichtige Rolle bei der Induktion der Apoptose.
Die Autoren setzten deshalb erstmals Tumornekrosefaktor-alpha-Antikörper (Infliximab) bei einer Patientin ein, bei der sämtliche konventionelle Therapie- modalitäten wie glutenfreie Kost, Corti- costeroide und Azathioprin versagt hat- ten. Nachdem auch eine Behandlung mit Cyclosporin nur eine vorübergehende Besserung gebracht hatte,wurde ein The- rapieversuch mit 5 mg Infliximab pro Ki-
logramm Körpergewicht, über zwei Stunden infundiert, unternommen. In- nerhalb weniger Tage kam es zu einer dramatischen Besserung des Beschwer- debildes; die Patientin wurde zum ersten Mal seit Diagnosestellung asymptoma- tisch. Auch zwölf Monate nach Inflixi- mab-Therapie zeigte die Dünndarm- schleimhaut noch eine normale Zotten-
architektur. w
Gillet HR, Arnott IDR, Ghosh S et al.: Successful infliximab treatment for steroid-refractory celiac disease: a case re- port. Gastroenterology 2002; 122: 800–805.
Subrata Ghosh, M. D., Gastrointestinal Laboratory, Western General Hospital, Crewe Road, Edinburgh EH4 2XU, Groß- britannien, E-Mail: sg@srv0.med.ed.ac.uk
Infliximab bei therapieresistenter Sprue
Referiert
Die Diskussion, ob unter dem COX2-se- lektiven nichtsteroidalen Antirheumati- kum Rofecoxib gehäuft kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse zu verzeichnen sind, lässt sich aufgrund einer Metaanaly- se an 28 000 Patienten jetzt eindeutig be- antworten: Ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall oder Herzinfarkt besteht unter dieser Medikation nicht.
Die Analyse von 23 Phase-2-b- bis 5- Studien, bei denen die Patienten entwe- der Rofecoxib oder Placebo beziehungs- weise Naproxen oder andere nicht selek- tive NSAR-Präparate erhalten hatten,
ergab, dass bei 14 000 Patientenjahren das relative Risiko für kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse nicht signifi- kant erhöht war. Das etwas günstigere Abschneiden von Naproxen wird auf die Hemmung der Thrombozytenaggregati- on dieser Substanz zurückgeführt. w Konstam MA, Weir MR, Reicin A, et al.: Cardiovascular thrombotic events in controlled, clinical trials of rofecoxib.
Circulation 2001; 104: R15–R23.
Dr. M.A. Konstam, New England Medical Center, Division of Cardiology, 750 Washington Street, Boston, MA 02111- 1533, USA. E-Mail: Mkonstam@Lifespan.org
Infarktrisiko unter Rofecoxib nicht erhöht
Referiert
Die Autoren aus der Klinik für gastroin- testinale Chirurgie der Jagiellonischen Universität Krakau berichten über 1 757 Patienten mit Magenkarzinom, die in den Jahren 1977 bis 1999 operiert wur- den. Teilte man dieses Kollektiv in zwei Gruppen ein (1977 bis 1988 und 1989 bis 1999) so handelte es sich in der ersten Zeitspanne in 6,2 Prozent der Fälle um ein Magenfrühkarzinom, in der zweiten Zeitperiode in 13,7 Prozent. Die Inzi- denz von Stadium-IV-Karzinomen nach UICC-Klassifikation nahm von 70,9 auf 53,6 Prozent ab. Ferner fand sich eine sig- nifikante Abnahme der distalen Magen- karzinome, während keine Unterschiede im histologischen Typ (Lauren-Klassifi-
kation) zu registrieren war.Die Fünf-Jah- res-Überlebensrate betrug 27,2 Prozent und nahm von 18,6 Prozent in den Jahren 1977 bis 1988 auf 30,4 Prozent in den Jah-
ren 1989 bis 1999 zu. w
Popiela T, Kolodzijczyk P, Kulig J et al.: Changing patterns of gastric carcinoma over the past two decades in a single in- stitution. Clinicopathological findings in 1 557 patients.
Scand J Gastroenterol 2002; 37: 561–567.
Prof. Dr. T. Popiela, First Department of General and GI Sur- gery, Jagiellonian University, 40 Kopernika Street, PL-31- 501 Kraków, Polen. E-Mail: mspopiel@cyf-kr.edu.pl
Höhere Überlebensraten bei Magenkrebs
Referiert
