Archiv "Ischämischer Schlaganfall: Intravenöse Thrombolyse ist bis ins hohe Alter möglich" (09.07.2012)

A 1432 Deutsches Ärzteblatt

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STUDIEN IM FOKUS

Etabliert ist die intravenöse Throm- bolyse beim akuten ischämischen Schlaganfall innerhalb eines Zeit- raums von maximal viereinhalb Stunden und bei Patienten bis 80 Jahre. Ob die Lyse auch bei Äl- teren und bis zu 6 Stunden nach Schlaganfall indiziert ist, hat die Studie IST-3 bei 3 035 Patienten untersucht, von denen 1 515 rando- misiert mit rekombinantem Tissue Plasminogen Activator (rTPA; bis 0,9 mg/kg) lysiert wurden. 53 % der Patienten waren älter als 80 Jahre.

Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die nach 6 Monaten am Leben und in der Lage waren, ihren Alltag selbst zu bewäl- tigen, was anhand des Oxford Han- dicap Scores (OHS 0–2) beurteilt wurde. In der rTPA-Gruppe erreich- ten 37 % der Patienten den primä- ren Endpunkt, in der Kontrollgrup- pe 35 %, der Unterschied war nicht signifikant (OR 1,13; 95-%-KI 0,95–1,35; p = 0,181). Es zeigte sich aber eine signifikante Verän - derung im OHS zugunsten der Thrombolyse (OR 1,27; 95-%-KI 1,10–1,47; p = 0,001). Hinweise auf einen verminderten Vorteil bei alten Menschen gab es nicht. Symptoma- tische intrakranielle Blutungen in- nerhalb von 7 Tagen traten bei 7 % der Patienten unter rTPA gegenüber 1 % in der Kontrollgruppe auf, und es waren in der Verumgruppe auch mehr Todesfälle (11 versus 7 %) zu verzeichnen. In der Folgezeit starben jedoch weniger Patienten in der rTPA-Gruppe, nach 6 Monaten war die Mortalität mit 27 % in bei- den Gruppen gleich.

Aktuell hat außerdem eine Me- taanalyse den Nutzen der rTPA untersucht , wobei die Daten der IST-3-Studie mitberücksichtigt wur- den. Die Metaanalyse umfasste 12 Studien mit insgesamt 7 012 Pa- tienten, die innerhalb von 6 Stun- den nach dem akuten Ereignis behandelt wurden. Das Ergebnis:

Der Anteil der Patienten, die nach 6 Monaten am Leben waren und selbstständig ihren Alltag bewälti- gen konnten, war nach einer Thrombolyse signifikant höher (1 611/3 483 = 46,3 % versus 1 434/3 404 = 42,1 %; OR 1,17;

95-%-KI 1,06–1,29; p = 0,001). Pa- tienten, die innerhalb eines Zeit- raums von 3 Stunden behandelt wurden, profitierten von der rTPA- Gabe am meisten. Die Mortalität war nach 7 Tagen in der rTPA- Gruppe höher (250/2 807 = 8,9 % versus 174/2 728 = 6,4 %; OR 1,44;

95-%-KI 1,18–1,76; p = 0,003), kein signifikanter Unterschied be- stand jedoch nach 6 Monaten (679/3 548 = 19,1 % versus 640/3 464 = 18,5 %; OR 1,06;

95-%-KI 0,94–1,20; p = 0,33).

Fazit: Die IST-3 Studie wie auch die Metaanalyse bestätigten den Nutzen der systemischen Thrombo- lyse beim akuten ischämischen In- sult, erläutert Prof. Dr. med. Hans Christoph Diener, Neurologische

Universitätsklinik Essen. Die Stu - dien unterstreichen zugleich, wie zeitkritisch die Therapie ist: „Je frü- her lysiert wird, umso besser ist der Outcome der Patienten“, sagte Die- ner. Neu an der aktuellen Untersu- chung ist nach seiner Darstellung der Nachweis, dass auch Patienten im Alter von mehr als 80 Jahre von der Lyse profitieren. Christine Vetter

1. The IST-3 collaborative group: The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]: a ran- domized controlled trial. Lancet 2012; 379:

2352–63.

2. Wardlaw JM, et al.: Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an update systematic review and meta-analysis, Lancet 2012; 379:

2364–72.

ISCHÄMISCHER SCHLAGANFALL

Intravenöse Thrombolyse ist bis ins hohe Alter möglich

Hochsensitive Tests können das kardiale Troponin T (TnT) heute schon in Konzentrationen weit un- ter der Schwelle von 0,4 ng/dl nachweisen, die viele Labors in der Herzinfarktdiagnostik als unbe- denklich einstufen. Ein Anstieg un- terhalb dieses Niveaus könnte aber auf subklinische Myokardschäden hinweisen, die beispielsweise nach einer Operation die Überlebens- chancen der Patienten vermindern.

Die internationale prospektive VISION(Vascular Events in Non- cardiac Surgery Patients Cohort Evalua tion)-Studie hat einen Nach- weistest der vierten Generation ein-

gesetzt. Die höchsten TnT-Werte aus mehreren Messungen in den ersten drei postoperativen Tagen wurden mit dem Sterberisiko in den ersten 30 Tagen in Verbindung gesetzt.

In der Gesamtgruppe von 15 133 Patienten im Alter über 45 Jahren betrug die 30-Tages-Sterblichkeit 1,9 Prozent. Eine Multivariatanaly- se ergab bereits für postoperative TnT-Spitzenwerte von 0,02 ng/ml eine positive Assoziation. Das Team ermittelte eine adjustierte Ha- zard Ratio (HR) von 2,41 (95-%- Konfidenzintervall 1,33–3,77). Hier kam auf 25 Patienten ein Todesfall.

NICHTKARDIALE OPERATION

Troponin T zeigt das Mortalitätsrisiko an

GRAFIK

6-Monats-Resultate nach der Oxford Handicap Scale (OHS):

keine Symptome (0) bis Tod (6). Selbstständigkeit bei OHS 0–2

Kontrolle

rtPA

nach: Lancet 2012, DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60768-5

M E D I Z I N R E P O R T

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0,29 ng/ml betrug die HR 5,00 (3,72–6,76) oder ein Todesfall auf 11 Patienten. Bei TnT-Werten von 0,30 ng/ml oder höher steigt das Sterberisiko (HR) um den Faktor 10,48 (6,25–16,62) mit einem Todesfall auf 6 Patienten.

Fazit: Der Troponin-T-Wert ist der mit Abstand wichtigste Risikofak- tor für die postoperative Mortalität.

Zwischen dem Anstieg des Werts und dem Tod liegen bei den meisten Patienten 6 Tage oder mehr, was Zeit für eine mögliche Intervention schafft. Aus Beobachtungsstudien gibt es Hinweise darauf, dass eine Therapie mit Statinen oder ASS das Sterberisiko senken können.

Beide Medikamente sind in der Sekundärprophylaxe nach einem

„echten“ Herzinfarkt heute Stan- dard. Ihre Wirkung ist dort durch randomisierte klinische Studien be- legt. Eine Konsequenz aus der VISION -Studie könnte nach Mei- nung der Autoren sein, ähnliche Stu- dien jetzt auch an Patienten durch- zuführen, die in der VISION-Studie ein erhöhtes Risiko hatten. Ein Ein- satz von ASS oder Statinen sollte vom Ergebnis dieser Studien abhän- gig gemacht werden. Rüdiger Meyer

The Vascular Events In Noncardiac Surgery Patients Cohort Evaluation: Association Between Postoperative Troponin Levels and 30-Day Mortality Among Patients Undergoing Noncardiac Surgery. JAMA 2012; 307:

2295–304.

Schon länger ist bekannt, dass die Makrolidantibiotika Erythromycin und Clarithromycin zu schweren ventrikulären Rhythmusstörungen (Torsade de pointes) führen kön- nen. Azithromycin galt bislang als relativ wenig kardiotoxisch, in den letzten Jahren gab es jedoch ver-

mehrt Berichte zu proarrhythmi- schen Wirkungen dieses Makro- lids. Weil die im Zusammenhang mit Azithromycin auftretenden ventrikulären Arrhythmien häufig rasch tödlich endeten, wurde in ei- ner retrospektiven Kohortenstudie die Sterblichkeit von Azithromy- cin-behandelten Patienten unter- sucht.

Die analysierten Daten stammten von 347 795 Patienten aus dem Tennessee-Medicaid-Programm, die zwischen 1992 und 2006 Azithro- mycin erhalten hatten und bestimm- te Einschlusskriterien erfüllten. So durften sie nicht an einer lebens - bedrohlichen kardiovaskulären Er- krankung leiden und in den letzten 30 Tagen nicht hospitalisiert wor- den sein. Als Kontrollgruppen dien- ten gematchte Patienten ohne Anti- biotikatherapie (n = 1 391 180) so- wie Patienten, die mit Amoxicillin (n = 1 348 672), Ciprofloxacin (n = 264 626) oder Levofloxacin (n = 193 906) behandelt worden waren. Primäre Studienendpunkte waren kardiovaskuläre Todesfälle und Todesfälle jeder Ursache.

Bei den Patienten, die Azithro- mycin über 5 Tage einnahmen, waren die Zahl kardiovaskulärer Todesfäl-

le (Hazard Ratio 2,88; 95-%-KI 1,79–4,63; p < 0,001) sowie die Zahl aller Todesfälle (HR 1,85;

95-%-KI 1,25–2,75; p = 0,002) si - gnifikant erhöht im Vergleich zu Patienten, die keine Antibiotika er- hielten (Grafik). Bei Einnahme über 10 Tage war das kardiovasku- läre Risiko ebenfalls signifikant höher, das Gesamtmortalitätsrisiko unterschied sich jedoch nicht von den Patienten ohne Antibiotikabe- handlung.

Bei Patienten, die Amoxicillin nahmen, war das Risiko nicht er- höht. Auch im Vergleich zu Amoxi- cillin erhöhte Azithromycin das Risiko für kardiovaskulären Tod (HR 2,49; 95-%-KI 1,38–4,50; p = 0,002) und alle Todesfälle (HR 2,02; 95-%-KI 1,24–3,30; p = 0,005). Das Risiko eines kardiovas- kulären Todes war mit Azithromy- cin signifikant höher als bei Ein- nahme von Ciprofloxacin, aber es unterschied sich nicht signifikant, wenn die Patienten Levofloxacin nahmen, was nach Aussage von Prof. Dr. med. Ralf Stahlmann, Ber- lin, bemerkenswert ist.

Fazit: Eine 5 Tage dauernde Thera- pie mit Azithromycin erhöhte das Risiko für einen kardiovaskulären Tod. Im Vergleich zu Amoxicillin wurden 47 zusätzliche kardiovas- kuläre bedingte Todesfälle pro 1 Million Therapiezyklen mit Azi- thromycin beobachtet. Bei hohem kardialem Risiko stieg die Zahl je- doch auf 245 zusätzliche Todesfälle pro 1 Million Therapiezyklen. „Die kardialen Grunderkrankungen schei- nen also eine wichtige Rolle zu spielen“, sagte Stahlmann. In der Fachinformation werde bereits auf das Problem aufmerksam gemacht.

Es bestehe dringender Aufklärungs- bedarf, und es sei wichtig, die beste- henden Warnhinweise konsequen- ter zu beachten. Die FDA kündigte in einer ersten Stellungnahme an, die Risikobeurteilung von Azithro- mycin aufgrund dieser Ergebnisse zu überprüfen.

Dr. rer. nat. Susanne Heinzl 1. Ray WA, et al.: Azithromycin and the risk of

cardiovascular death. NEJM 2012; 366:

1881–90.

2. FDA Safety Alert vom 17. Mai 2012.

ARZNEIMITTELSICHERHEIT

Azithromycin erhöht das kardiovaskuläre Risiko

GRAFIK

Kumulierte Todesfälle jeglicher Ursache

Hazard Ratio für die Verschreibung von Azithromycin über den gesamten Zeitraum (0 bis 10 Tage): 1,27 (95-%-KI 0,92–1,75)

Hazard Ratio für die Tage 1–5: 1,85 (95-%-KI 1,25–2,75;

p = 0,002)

Hazard Ratio für die Tage 6–10: 0,68 (95-%-KI 0,38–1,23;

p = 0,20)

Tage seit der Verschreibung

Kumulierte Todesfälle pro 1 Million Verschreibungen

Azithromycin

keine Antibiotika

modifiziert nach: NEJM 2012; 366: 1881–90

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