DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT
URIBERICHT
Wolfgang Bommer, Eva-Maria Christophel, Wolfgang Dupont*, Armin Kuhlencord und Hamparsum Mergeryan
bwohl die Malaria um die Mitte unseres Jahrhunderts infolge konsequenter Bekämpfung mit In- sektiziden aufgehört hat, in den eu- ropäischen Ländern endemisch zu sein, gehören importierte Malariaer- krankungen bei uns heute zum nahe- zu ständigen Patientengut. Allein in Göttingen wurden von 1986 bis Ende Januar 1990 74 Malariafälle — über- wiegend aus Afrika — diagnostiziert.
44mal handelte es sich dabei um die lebensbedrohliche Malaria tropica, zum Teil mit beginnender zerebraler Manifestation oder mit Nierenfunk- tionsstörungen. In den Jahren davor waren in Göttingen zwei Todesfälle durch Nichterkennen einer Malaria tropica aufgetreten. Im benachbar- ten Kassel überblicken wir seit 1986 44 Malariafälle. Bei 41 Patienten be- stand eine Malaria tropica. Eine Er- krankung endete tödlich. Von 1981 bis 1988 sind in der Bundesrepublik zirka 150 Malariatodesfälle bekannt geworden.
Viele Ärzte bei uns haben in der Erkennung und Behandlung von Malariainfektionen kaum Erfahrung.
Das Risiko, nach der Rückkehr aus tropischen Gebieten in Deutschland an einer Malaria zu sterben, liegt — bezogen auf die Zahl der Erkrankun- gen — schätzungsweise zwischen drei Prozent und fünf Prozent. In ande- ren Ländern Mitteleuropas schwan- ken die Angaben zwischen einem Prozent und sieben Prozent.
Malaria-Diagnose
Bei jeder fieberhaften Erkran- kung, die nach Aufenthalt in einem Malariaendemiegebiet auftritt — selbst wenn dieser schon längere Zeit zurückliegt —, muß an eine Ma- lariainfektion gedacht und diese un- bedingt ausgeschlossen werden. Da die Parasitendichte bei einer Malari- aerkrankung sehr schwankend sein kann, genügt es nicht, eine einmali- ge Blutuntersuchung vorzunehmen.
Zum Ausschluß einer Malaria müs- sen sechsstündlich über mindestens 24 Stunden dünne Blutausstriche so- wie dicke, daumennagelgroße Blut- filme („Dicker Tropfen") angefertigt und von einem erfahrenen Arzt oder Parasitologen beurteilt werden (Ab- bildungen 1 bis 8).
Die klinischen Erscheinungen sind nicht eindeutig genug, um die Diagnose zu sichern. So können zum Beispiel alle möglichen Fiebertypen vorhanden sein, von remittierenden oder intermittierenden Temperatu- ren bis zur typhusähnlichen Konti- nua. Auch subfebrile und sogar afe- brile Verläufe werden beobachtet.
Andererseits kann eine ausgeprägte Hyperpyrexie das Bild beherrschen.
Der Fieberrhythmus, der sich meist in der zweiten Krankheitswoche nach zunächst unregelmäßigen Fie- berschüben auszuprägen beginnt, gibt zwar Hinweise auf die vorhande- ne Plasmodienart — Tertiana-Rhyth- mus 48 Stunden; Quartana-Rhyth-
Institut für Allgemeine Hygiene und Tropenhygiene (Leiter: Professor Dr. med. Wolfgang Bommer) der Georg-August-Universität Göttingen;
* Innere Abteilung (Chefarzt: Professor Dr. med. D. Voss) des Marienkranken- hauses Kassel
mus 72 Stunden —, doch geht auch ein Teil der Tropica-Erkrankungen mit einem Tertiana-Fieberrhythmus einher (Malaria subtertiana), woge- gen bei den übrigen Falciparum-In- fektionen ein unregelmäßiges, oft lang anhaltendes Fieber vorherrscht.
Schüttelfrost ist nicht obligatorisch.
Er fehlt in der Regel bei einer Mala- ria tropica, obgleich auch hier dem Stadium der Fieberhitze ein extre- mes Kältestadium vorausgeht. Die Phase des Fieberabfalls ist durch profuse Schweiße gekennzeichnet.
Die retroorbitalen Kopfschmerzen sind bei der Tropica-Infektion be- sonders ausgeprägt.
Eine Splenomegalie ist bei der Malaria meist ab der zweiten Krank- heitswoche feststellbar. Während der Fieberattacken ist auch die Le- ber vergrößert. Im Differentialblut- bild findet man bei der Malaria tro- pica in der Regel eine Monozytose, eine Leukopenie sowie eine ausge- prägte Thrombozytopenie. Infolge der Hämolyse, von der übrigens auch nichtparasitierte Erythrozyten ergrif- fen werden, kommt es sehr bald zu einer Anämie, die bei der tropischen Malaria extreme Grade erreichen kann. Dies ist ein wichtiger diagno- stischer Hinweis etwa bei ver- schleppten Malariainfektionen, die sogar fieberfrei sein können und eine nur spärliche Parasitämie aufweisen, so daß Plasmodien erst nach länge- rem Suchen nachgewiesen werden.
Die Kontrolle des Cholesterin- Spiegels hat sich uns als zuverlässiges Kriterium für die Verlaufskontrolle einer Malariaerkrankung erwiesen.
Mit beginnender Parasitämie sinkt das Gesamtcholesterin in jedem Fall deutlich ab und kehrt erst nach Ver- schwinden der Plasmodien zur Norm zurück. Bleibt diese Normalisierung aus, so spricht dies auch bei schein- barer klinischer Heilung für ein Fortbestehen der parasitären Infek- tion. Infolge der Hämolyse kommt es oft zu einer mäßigen Erhöhung der LDH. Ein Ansteigen des Serum- kreatinins spricht für eine beginnen- de Niereninsuffizienz. Eine Hypo- glykämie wird vorwiegend während der Schwangerschaft beobachtet.
Die Diagnose einer Transfusi- onsmalaria wird oft nur durch Zufall gestellt. Der Empfänger war zum
Importierte
Malariainfektionen
Erfahrungen mit über
100 Malariaerkrankungen in Göttingen und Kassel 1986 bis Januar 1990
A-1540 (70) Dt. Ärztebl. 87, Heft 19, 10. Mai 1990
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Beispiel noch nie im Ausland, so daß bei dem Auftreten klinischer Er- scheinungen nicht an eine Malaria gedacht wird. Es ist deshalb notwen- dig, bei jedem Fieber nach Bluttrans- fusionen genau zu eruieren, ob ein oder mehrere Spender aus einem Malariaendemiegebiet stammen oder sich dort innerhalb der vergan- genen zwei bis drei Jahre vorüberge- hend aufgehalten haben, und ob sich bei den Verdächtigen eine latente Malariainfektion nachweisen läßt.
Die Methoden der Immundiagno- stik (Indirekte Immunfluoreszenz, Enzymimmuntest) haben für die aktu- elle klinische Diagnostik wenig Be- deutung, da Antikörper zum Beispiel gegen P. falciparum frühestens sechs bis neun Tage, bei den übrigen Mala- riaformen zwei Wochen nach Beginn der Parasitämie aufzutreten pflegen.
Der Antikörpernachweis dient der Bestätigung einer durchgemachten Malaria sowie der Aufklärung zum Beispiel einer Doppelinfektion (P.
falciparum/P. vivax) mit Hilfe spezifi- scher Antigene.
Malaria-Therapie
Für eine Malaria tertiana, ei- ne Malaria quartana und eine un- komplizierte, chloroquinempfind- liche Malaria tropica (ohne Erbre- chen, Bewußtlosigkeit oder Schock- symptomatik; Parasitämie < zehn Prozent) ist nach wie vor Chloroquin in einer Gesamtdosis von 1800 mg Base - zum Beispiel zwölf Tabletten Resochin - das Mittel der Wahl:
- sofort vier Tabletten (600 mg Base) Resochin;
- nach sechs Stunden zwei Ta- bletten (300 mg) Resochin;
- am zweiten, dritten und vier- ten Tag je zwei Tabletten (300 mg Base) Resochin; oder am zweiten und dritten Tag je dreimal eine Ta- blette Resochin.
Bei unkomplizierter Malaria tropica mit Verdacht auf Chloroquin- resistenz (geographische Anamnese;
nicht zurückgehende oder ansteigen- de Parasitämie; keine klinische Besse- rung unter Chloroquinbehandlung nach 24 bis 48 Stunden; positiver Schi- zontenreifungstest) sind folgende Medikamente wirksam:
Abbildung 1: Akute Malaria tropica: Mas- senhaft Ringstadien im dicken Blutfilm („Dicker Tropfen"). Giemsa-Färbung nach Hydrolyse. Zahlreiche hellrote Kerne sind deutlich sichtbar
Abbildung 2: Akute Malaria tropica: Norma- ler Blutausstrich nach Giemsa-Färbung.
Tropica-Ringe: Doppelkerne und multipler Befall von Erythrozyten
Abbildung 3: Malaria tropica: Geschlechts- form (Tropica-Halbmond) im peripheren Blut
Abbildung 4: Malaria tropica: Ansammlung von Erythrozyten mit reifen Schizonten - kenntlich am dunklen Pigment - in Kapilla- ren des Herzmuskels. Falciparum-Schizon- ten erscheinen nur bei hochgradiger Para- sitämie (perniziöse Malaria) oder bei einer Transfusionsmalaria im peripheren Blut
a) Fansidar (Pyrimethamin-Sul- fadoxin) 1 x 3 Tabletten (cave Sul- fonamidüberempfindlichkeit oder Fansidarresistenz!) oder
b) Lariam (Mefloquin) sofort drei Tabletten, dann achtstündlich zwei und eine Tablette, oder
c) Fansimef* (Pyrimethamin- Sulfadoxin-Mefloquin) 1 x 3 Tablet- ten beziehungsweise drei Tabletten Lariam + drei Tabletten Fansidar.
(;) Bei unkomplizierter Malaria tropica mit Verdacht auf Resistenz gegen Chloroquin und Fansidar gibt man: Lariam (Mefloquin) oder Fan- simef w. o., ferner Chinin oder Chi- nidin per os: Chinin.-hydrochloric.- Kompretten zehn Tage lang 25 mg/
kg KG pro Tag auf drei Dosen ver- teilt; Chinidin.-sulfuric.-Tabletten achtstündlich 10 mg/kg KG (600 mg Base) sieben Tage.
• Bei unkomplizierter Malaria tropica mit Verdacht auf Multiresi- stenz einschließlich Chinin sind zu empfehlen:
a) Lariam (Mefloquin) oder Fansimef w. o., oder
b) Halfan** (Halofantrin) 3 x
2 Tabletten mit je 6 Stunden Ab- stand.
• Bei schwerer, mit Komplika- tionen belasteter Malaria tropica (vor allem zerebrale Formen) bietet die intravenöse Chinininfusion (Chi- nindihydrochlorid) über zwei bis vier Stunden die beste Möglichkeit, die Parasitendichte schnell zu reduzie- ren (Infusion in 250 ml 0,9prozenti- ger Kochsalzlösung oder in fünfpro- zentiger Glukose), wobei 10 bis 20 mg/kg KG als „loading dose" für den ersten Zyklus empfohlen werden.
Acht Stunden nach Beginn der er- sten Infusion und dann weiter in achtstündlicher Folge werden jeweils 8 bis 10 mg Chinindihydrochlorid pro kg KG infundiert. Eine Höchstdosis von 1800 mg in 24 Stunden soll nicht überschritten werden.
Sobald eine orale Behandlung möglich ist, kann entweder die Chi- nintherapie zunächst fortgesetzt oder eine abschließende Behandlung mit Mefloquin, Fansimef oder Hal- fan durchgeführt werden. Die Dauer
* nur in der Schweiz erhältlich
** in Europa bisher nur in Frankreich im Han- del
Dt. Ärztebl. 87, Heft 19, 10. Mai 1990 (73) A-1541
der Chininkur beträgt maximal sie- ben bis zehn Tage, doch kann es beim Auftreten der bekannten Ne- benwirkungen — Hör- und Sehstö- rungen sowie Herzarrhythmien — rat- sam sein, die Chininbehandlung ab- zukürzen und die Kur mit Lariam, Fansimef oder Halfan zu beenden.
Diese Mittel können nötigenfalls über eine Magensonde appliziert werden.
Ist im Ernstfall Chinin zum sofortigen therapeutischen Einsatz nicht verfüg- bar — jede Klinikapotheke sollte stets ein Chinindepot bereithalten —, so kann eine vorläufige Chloroquininfu- sion, die später durch Chinin ersetzt wird, für den Patienten lebensrettend sein (cave Hypotonie; Vorsicht bei Kindern wegen der Gefahr des Herz- stillstandes!).
Eine Monotherapie der Malaria tropica mit Chinin gilt wegen der weit verbreiteten herabgesetzten Sensibi- lität von P. falciparum gegenüber die- sem Medikament heute nicht mehr als ausreichend. Eine Kombinations- therapie ist deshalb unumgänglich:
Chinin — Mefloquin (zwölf Stunden Intervall); Chinin — Fansimef (zwölf Stunden Intervall); Chinin-Halfan (zwölf Stunden Intervall); Chinin — Tetracyclin/Doxycyclin.
Eine Malaria tropica ist immer ein medizinischer Notfall. Der Kran- ke bedarf intensiver Überwachung, weil sich auch ein anfangs leicht erscheinendes Krankheitsbild plötz- lich lebensbedrohlich verschlimmern kann. Flüssigkeitszufuhr und -ausfuhr müssen, vor allem zur Vermeidung ei- nes Lungenödems, genau bilanziert werden.
Bei Patienten mit ausgeprägter Hämolyse und Hämoglobinurie sowie mit ansteigenden Kreatininwerten als Ausdruck einer beginnenden Nieren- insuffizienz sollte frühzeitig eine Hä- modialyse durchgeführt werden.
Während des Krankheitsver- laufs müssen der Hämoglobinwert, die Thrombozytenzahl, die Leber- werte, die Nierenfunktion, die Elek- trolyte und das Cholesterin kontrol- liert werden. Außerdem sind laufen- de Blutzuckerkontrollen zur Aufdek- kung einer chininbedingten Hypo- glykämie (Komagefahr!) erforder- lich. In mindestens zwölfstündigen Abständen ist eine mikroskopische Kontrolle der Parasitämie erforder-
Abbildung 5: Malaria tertiana: Vermehr- ungsstadium („Morula") von Plasmodium vi- vax im Blutausstrich. Von den völlig abge- blaßten Erythrozyten ist nur noch die Mem- bran sichtbar. An den Bildrändem eine weibliche Geschlechtsform sowie ein Gra- nulozyt
Abbildung 6: Malaria tertiana (P. ovale):
zweikerniger Ovale-Parasit in einem typisch verformten Erythrozyten mit gezacktem Rand
Abbildung 7: Malaria tertiana (P. ovale):
Charakteristisch verformter Erythrozyt mit weiblicher Geschlechtsform
lich, um eine Chemoresistenz der Plasmodien rechtzeitig zu entdek- ken.
Malaria-Prophylaxe
Für die Chemoprophylaxe der Malaria stehen heute folgende Mit- tel zur Verfügung: Chloroquin (zum Beispiel Resochin), Proguanil (Pa- ludrine) und Mefloquin (Lariam).
Während Chloroquin in Endemiege- bieten, aus denen noch keine oder nur punktuelle Chemoresistenzen bekanntgeworden sind, weiterhin als Monoprophylaktikum ausreichend ist, wurde seine infektionsverhüten- de Effektivität in vielen Malariage- bieten inzwischen so sehr einge- schränkt oder aufgehoben, daß dort grundsätzlich eine kombinierte Pro- phylaxe mit Chloroquin und Paludri- ne anzuraten ist: für Erwachsene zwei Tabletten (300 mg Base) Resochin pro Woche plus täglich zwei Tabletten (200 mg) Paludrine. Ab 75 kg Körper- gewicht sowie bei Kindern gilt für Re- sochin die Relation 5 mg/kg.
Bei den Paludrine-Gaben für Kinder richtet man sich nach dem Lebensalter: unter einem Jahr 1/4 Ta- blette täglich; bis vier Jahre 1/2 Ta- blette täglich; bis sieben Jahre 3/4 Ta- blette täglich; bis zwölf Jahre eine Tablette täglich; über zwölf Jahre zwei Tabletten täglich. Dauer der Malariaprophylaxe mit Resochin/Pa- ludrine: eine Woche vor der Abreise bis sechs Wochen nach Verlassen des Endemiegebietes.
Allerdings kann auch diese Kombinationsprophylaxe das Mala- riarisiko nur bis zu einem gewissen Grade herabsetzen, so daß für den Aufenthalt in Gebieten mit erhöhter Chemoresistenz (Multiresistenz) der Malariaplasmodien die Mitnahme einer „therapeutischen Reserve"
(Fansidar, Lariam, Fansimef, Hal- fan) für den Erkrankungsfall anzura- ten ist. Eine Selbstbehandlung sollte jedoch nur im Notfall erfolgen, falls ein Arzt oder ein Krankenhaus nicht in erreichbarer Nähe sind.
Dosierung: Fansidar drei Ta- bletten (Einmaldosis); Fansimef drei Tabletten (Einmaldosis); Lariam drei Tabletten, nach acht Stunden eine Tablette (Interimsdosis, bis ärztliche Hilfe in Anspruch genom- A-1542 (74) Dt. Ärztebl. 87, Heft 19, 10. Mai 1990
men werden kann); Halfan 3 x 2 Ta- bletten mit je 6 Stunden Abstand.
Mefloquin (Lariam) ist zur Zeit das am besten wirksame Malariaprophy- laktikum. Das Mittel eignet sich für die Kurzzeitprophylaxe vor allem in Endemiegebieten mit erhöhter Chlo- roquinresistenz oder Multiresistenz.
Eine Packung mit sechs Tabletten reicht für einen dreiwöchigen Tro- penaufenthalt: eine Tablette (250 mg) wöchentlich, stets am gleichen Tag, ei- ne Woche vor der Abreise bis zwei Wochen nach der Rückkehr. Ist eine Prophylaxe länger als vier Wochen notwendig, so soll ab der fünften Ta- blette die Einnahme in zweiwöchigen Intervallen, ebenfalls immer am glei- chen Wochentag, erfolgen.
Wegen der Möglichkeit einer Re- sistenzentwicklung soll Mefloquin nicht länger als drei Monate einge- nommen werden. Nach Verlassen des Malaria-Endemiegebietes werden noch zwei Tabletten in zweiwöchigem Abstand genommen. Für Kinder gel- ten folgende prophylaktische Dosen je nach Körpergewicht: 15 bis 19 kg 1/4 Tablette; 20 bis 30 kg 1/2 Tablette; 31 bis 45 kg 3/4Tablette. Auch die Kinder- dosen sollen nach der vierten Tablette in zweiwöchigen Abständen einge- nommen und nach Verlassen des Ma- lariagebietes noch zweimal mit zwei Wochen Intervall gegeben werden.
Während der Schwangerschaft wird von der Einnahme von Meflo- quin abgeraten. Nach den bisher gülti- gen Richtlinien sollen gleichzeitig mit einer Lariamprophylaxe Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütung ge- troffen werden, und zwar bis zwei Mo- nate nach der letzten Einnahme von Mefloquin. Es ist jedoch nach Ab- schluß entsprechender Studien in Afrika und Thailand mit einer künfti- gen Lockerung dieser Einschränkung zu rechnen.
Mefloquin ist im allgemeinen in der prophylaktischen Dosierung gut verträglich. Gelegentlich sind jedoch die von der therapeutischen Dosis her bekannten Nebenwirkungen, vor al- lem Schwindel und Gleichgewichts- störungen, sehr selten auch ernstere neurologische und psychische Reak- tionen beobachtet worden. Man sollte deshalb Lariam als Prophylaktikum für solche Malariagebiete vorhalten, in denen mit einer hohen Chemoresi-
stenzquote (Multiresistenz) zu rech- nen ist wie zum Beispiel in Ostafrika (Kenia, Tansania), ferner in Südost- asien, in Ozeanien und im Amazonas- becken. DerArztkann sich in demjähr- lich erscheinenden Heft der Weltge- sundheitsorganisation „International Travel and Health" sowie durch die WHO-Publikation „Weekly Epidemi- ological Record" über die jeweils aktu- elle Malariasituation informieren.
Ein wesentlicher Beitrag zur Ma- lariaprophylaxe ist der Schutz vor Mückenstichen, insbesondere in der Zeit von Sonnenuntergang bis Son- nenaufgang. Am sichersten ist der Aufenthalt in klimatisierten oder vor dem Zutritt von Mücken geschützten Räumen, ferner der nächtliche Ge-
Abbildung 8: Malaria quartana: Mehrkern- stadium von P. malariae. Erythrozyt nicht vergrößert. In ausgereiften Schizonten findet man meist acht Kerne in blumenblatt- ähnlicher Anordnung
brauch eines Moskitonetzes. Bei abendlichem Aufenthalt im Freien soll Kleidung mit langen Hosen und langen Ärmeln getragen werden. Un- bedeckte Hautstellen müssen mit Mückenabwehrstoffen (Repellen- tien) eingesprüht oder eingerieben werden. Im Schlafraum vorhandene Stechmücken sind mit geeigneten Sprühaerosolen zu beseitigen. Ein In- sektizid-Evaporator, der über eine Steckdose betrieben werden kann, verleiht einen Moskitoschutz für zirka zehn Stunden.
Literatur im Sonderdruck, anzufordem über die Verfasser.
Anschrift für die Verfasser:
Professor Dr. med.
Wolfgang Bommer
Institut für Allgemeine Hygiene und Tropenhygiene
der Universität Göttingen Windausweg 2
3400 Göttingen
Schwere alkoholische Hepatitis:
Methylprednisolon
Die Alkohol-Hepatitis ist mit ei- ner hohen Letalität belastet, wobei hepatische Encephalopathie, Nie- renversagen und Gerinnungsstörun- gen für die Frühmortalität verant- wortlich zu machen sind.
Die Autoren vom Medical Colle- ge of Virgina, Richmond, führten ei- ne randomisierte, placebo-kontrol- lierte Doppelblindstudie in vier Uni- versitätskrankenhäusern an insge- samt 66 Patienten mit alkoholischer Hepatitis durch. Bei allen Patienten lag ein niedriger Quickwert und eine ausgeprägte Hyperbilirubinämie vor.
Die Patienten erhielten entweder 32 mg Methylprednisolon oder Placebo innerhalb von sieben Tagen nach sta- tionärer Aufnahme, die Behandlung erstreckte sich über 28 Tage, dann erfolgte eine kontinuierliche Dosis- reduzierung über zwei Wochen. 35 Prozent der Patienten verstarben un- ter Placebomedikation, nur sechs Prozent unter Methylprenisolon (p
= 0,006). Lag eine spontane hepati- sche Encephalopathie zu Therapie- beginn vor, verstarben 47 Prozent unter Placebo, aber nur sieben Pro- zent unter Methylprednisolon.
Die Autoren empfehlen deshalb eine Methylprednisolontherapie bei schwerer Alkohol-Hepatitis, die sich durch eine spontane hepatische En- cephalopathie oder durch niedrige Quickwerte beziehungsweise eine Hyperbilirubinämie manifestiert. W
Carithers, R. L., H. F. Herlong, A. M.
Diehl, E. W. Shaw, B. Combes, H. J. Fal- Ion, W. C. Maddrey: Methylprednisolone Therapy in Patients with Severe Alcoholic Hepatitis. A Randomized Multicenter Tri- al. Ann. Int. Med. 110: 685-690, 1989.
Medical College of Virginia, Richmond, Virginia.
Dt. Ärztebl. 87, Heft 19, 10. Mai 1990 (77) A-1545
