S
eit der Einführung der Com- putertomographie und Kern- spintomographie werden Er- krankungen der weißen Hirnsubstanz sehr viel häufiger als früher erkannt. Die Differentialdia- gnose der Leukenzephalopathien umfaßt inzwischen eine lange Liste unterschiedlicher Erkrankungen.Ab dem mittleren Erwachsenenalter dominieren die vaskulären Ursa- chen. Hierzu zählt die von Otto Binswanger 1894 beschriebene sub- kortikale arteriosklerotische Enze- phalopathie. Die Erkrankung beruht auf einer Lipohyalinose der langen, penetrierenden Markarterien. Na- hezu alle Patienten mit Binswanger- scher Enzephalopathie haben einen langjährigen, ausgeprägten Blut- hochdruck als wahrscheinliche Ursa- che der Gefäßveränderungen. Ohne diesen Risikofaktor muß die Dia- gnose angezweifelt werden. Seit 1977 folgten wiederholt Berichte über eine autosomal dominant ver- erbte, vaskulär bedingte, subkorti- kale Enzephalopathie, welche in den untersuchten Familien in Abwesen- heit vaskulärer Risikofaktoren zu früh auftretenden Schlaganfällen und zu einer fortschreitenden sub- kortikalen Demenz führt (1, 3, 6, 7, 14, 15, 21, 22, 24, 25).
Die Erkrankung wurde zunächst als hereditäre Multiinfarkt-Demenz oder chronische, familiäre, vaskuläre Enzephalopathie bezeichnet und er- hielt 1993 den heute gültigen Namen
CADASIL (cerebral autosomal domi- nant arteriopathy with subcortical in- farcts and leucoencephalopathy) (26).
Mit Hilfe einer großen französischen Familie gelang 1993 die Lokalisierung des verantwortlichen Gendefektes auf dem kurzen Arm von Chromosom 19 (26). Das Gen wurde kürzlich identifi- ziert (12). Seit 1993 sind in Europa über 100 Familien mit dieser Erkran- kung bekannt geworden. Die ausführ- lichsten, bereits publizierten Daten zu der Erkrankung stammen aus Frank- reich (4, 5). Wir selbst betreuen der- zeit etwa zwanzig Familien. Im folgen- den werden die klinischen, neurora- diologischen, pathologischen und ge- netischen Befunde bei CADASIL vorgestellt. Die hier zusammengefaß- te Darstellung bezieht sich auf das französische und unser eigenes Pati- entenkollektiv.
Klinik
Die Erkrankung beginnt nicht selten in der dritten Lebensdekade mit einer Migräne mit Aura. Leit-
symptom sind jedoch im mittleren Lebensalter einsetzende, wiederhol- te zerebrale Durchblutungsstörun- gen in Form von transienten ischä- mischen Attacken und bleibenden fokalneurologischen Ausfallerschei- nungen. Bei den meisten Patienten entwickelt sich im Verlauf eine sub- kortikale Demenz. Psychiatrische Symptome (vornehmlich Depressio- nen und bipolare Störungen) kön- nen sowohl begleitend auftreten als auch (selten) lange Zeit die einzige Manifestation der Erkrankungen bleiben.
Rezidivierende zerebrale Durchblutungsstörungen In einer aus Frankreich stam- menden Zusammenstellung der Be- funde von 45 betroffenen Individuen im Alter zwischen 28 und 67 Jahren (Mittel 51,3) fand sich bei 84 Prozent der Patienten eine Anamnese für transiente ischämische Attacken (TIA) oder zerebrale Durchblutungs- störungen mit bleibenden neurologi- schen Ausfällen (ischämische Infark- te) (5). Die meisten dieser Episoden lassen sich einem der klassischen la- kunären Syndrome zuordnen:
¿ rein motorischer, À rein sensibler,
Á kombiniert sensomotorischer Schlaganfall,
 ataktische Hemiparese.
Hinzu kommen Hirnstammsym- ptome (häufig mit Dysarthrie) sowie
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Deutsches Ärzteblatt 94,Heft 5, 31. Januar 1997 (39)
Erbliche
Mikroangiopathie:
CADASIL
Martin Dichgans
1Michael Mayer
1Roland Brüning
2Markus Ebke
3Thomas Gasser
1Die Differentialdiagnose der Erkrankungen der weißen Hirn- substanz (Leukenzephalopathien) wurde neuerdings um ein wichtiges und unerwartet häufiges Krankheitsbild erweitert:
CADASIL. Dieses Akronym steht für „Cerebrale Autosomal Do- minante Arteriopathie mit Subkortikalen Infarkten und Leuken- zephalopathie“. Klinisch im Vordergrund stehen im mittleren Er- wachsenenalter einsetzende zerebrale Durchblutungsstörungen und die Entwicklung einer subkortikalen Demenz mit spasti-
scher Tetraparese und Pseudobulbärparalyse. Daneben kommt es gehäuft zu migräneartigen Kopfschmerzen und psychiatri- schen Störungen. Wann immer einzelne oder mehrere dieser Er- scheinungen in Kombination mit einer computertomographisch oder kernspintomographisch nachgewiesenen Leukenzepha- lopathie auftreten, sollte – insbesondere bei positiver Fami- lienanamnese – an diese neue Differentialdiagnose gedacht und die hier vorgeschlagene Diagnostik veranlaßt werden.
1Neurologische Klinik (Direktor: Prof. Dr.
med. Thomas Brandt), Klinikum Großhadern, Ludwig-Maximilians-Universität, München
2Institut für Radiologische Diagnostik (Direk- tor: Prof. Dr. med. Maximilian Reiser), Klini- kum Großhadern, Ludwig-Maximilians-Univer- sität, München
3Neurologie (Direktor: Prof. Dr. med. Gün- ther Schwendemann), Zentralkrankenhaus Bremen Ost
andere neurologische Ausfaller- scheinungen (Aphasie, Gesichtsfeld- defekte), die in der Regel ebenfalls mit kleineren subkortikal
oder im Hirnstamm gelege- nen Infarkten vereinbar sind. Vaskuläre Risikofak- toren – insbesondere eine arterielle Hypertonie – werden in der Regel nicht nachgewiesen. Das mitt- lere Erkrankungsalter für transiente ischämische At- tacken und Schlaganfäl- le der französischen Pati- enten betrug 49,3 Jahre (5). Unser jüngster Patient war beim Auftreten der er- sten Symptome 33, unser ältester Patient 62 Jahre alt.
Subkortikale Demenz Ein Großteil der Pati- enten entwickelt im Laufe der Erkrankung eine sub- kortikale Demenz, bei der eine Antriebsstörung mit emotionaler Verflachung, reduzierter Aufmerksam-
keitsspanne, Perseverationen und herabgesetzten aktiven Gedächtnis- leistungen im Vordergrund steht (5, 13, 17, 27).
Damit häufig assoziiert ist eine Pseudobulbärparalyse mit Pyrami- denbahnzeichen. Neben einer all- mählich fortschreitenden Kompo- nente läßt sich in der Regel auch eine stufenweise Verschlechterung im Rahmen von akut auftretenden fo- kalneurologischen Defiziten beob- achten.
Von unseren eigenen neuro- psychologisch ausführlich getesteten Patienten (15 Patienten, Alter zum Zeitpunkt der Testung über 41 Jahre, mittleres Alter 53 Jahre) zeigten über 90 Prozent neuropsychologische Auf- fälligkeiten. Das Spektrum reichte von umschriebenen kognitiven Defi- ziten bis hin zu einer schwerwiegen- den Demenz.
Migräne
Migräneartige Kopfschmerzen sind ein häufiges (in der französischen Serie über 30 Prozent, in unserer Se-
rie über 40 Prozent der Patienten) und anamnestisch wichtiges Frühsym- ptom der Erkrankung. Das mittlere
Erstmanifestationsalter dieses Sym- ptoms lag im französischen Patien- tenkollektiv bei über 30 Jahren (bei uns 27 Jahre). Klassische Aurasym-
ptome sind häufig (5). Gelegentlich findet sich auch eine Basilarismigrä- ne, eine hemiplegische Migräne oder eine Migräne mit verlängerter Aura.
Unseren Beobachtungen zufolge nimmt die Schwere und Frequenz der Attacken mit dem Einsetzen der blei- benden neurologischen Defizite merklich ab.
Psychiatrische Störungen Psychiatrische Symptome wer- den episodenhaft neben den oben geschilderten Manifestationsformen beobachtet, können in Einzelfäl- len aber auch lange Zeit das ein- zige Zeichen der Erkrankung blei- ben (3, 5, 27).
Im Vordergrund stehen mono- polar depressive und manisch-de- pressive Störungen. 20 Prozent der betroffenen französischen Patienten berichteten derartige Störungen.
Auch Wahnsymptome werden beob- achtet. Drei unserer Patienten erlit- ten eine mehrwöchige Episode mit Eifersuchtswahn.
Bildgebung
Für die Diagnose wegweisend ist neben der Klinik und einer positiven Familienanamnese in erster Linie der Befund in der Kern- spintomographie. In den T2-gewichteten Aufnah- men finden sich diffuse, zunächst vorwiegend peri- ventrikulär lokalisierte, später das gesamte Mar- klager ausfüllende weitge- hend symmetrische Hy- perintensitäten (Abbil- dung 1 und 2) sowie um- schriebene, lakunäre In- farkte mit einer Prädilek- tion für die Basalganglien, die Capsula interna, den Thalamus und den Hirn- stamm (Abbildung 1, 3 und 4). Die Hirnrinde ist charakteristischerweise bildgebend unauffällig und steht in fortgeschritte- nen Fällen in scharfem Kontrast zu den ausge- prägten Marklagerverän- derungen (Abbildung 1
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(40) Deutsches Ärzteblatt 94,Heft 5, 31. Januar 1997
Abbildung 2: MRT Schädel, saggitale Schicht durch den linken Temporal- lappen, T2-gewichtete Aufnahme (60jährige Patientin): flächige Hyperin- tensitäten im periventrikulären Marklager mit Betonung im Temporalpol Abbildung 1: MRT Schädel, transversal, T2-gewichtete Aufnahme
(66jährige Patientin): Neben diffusen Signalanhebungen im peri- ventrikulären Marklager und im Bereich der Capsula externa finden sich zusätzlich lakunäre Infarkte im Bereich der Basalganglien. Die Hirnrinde ist ausgespart.
und 2). Läsionen im Kleinhirn sind selten. Territorialinfarkte – wie sie bei der zerebralen Makroangiopa-
thie zu finden sind – gehören nicht zum Krankheitsbild. Das gleiche gilt für intrazerebrale Blutungen. In Frühstadien der Erkrankung sind die Marklagerveränderungen weniger einheitlich und zum
Teil asymmetrisch.
Die kernspin- t o m o g r a p h i s c h e n Veränderungen ge- hen den klinischen Symptomen oft um einige Jahre vor- aus (5). Bildgeben- de Auffälligkeiten finden sich daher nicht selten auch schon bei klinisch noch nicht betroffe- nen Nachkommen der CADASIL - Pa- tienten.
Pathologie
Die Erkran- kung beruht auf ei- ner nicht thrombo- tischen, nicht amy- loidotischen Arte-
riopathie der kleinen Gefäße mit ei- nem Durchmesser von 100 bis 400 µm (2, 18, 19, 20). Betroffen sind
schwerpunktmäßig die leptomeningealen Ge- fäße und die langen, penetrierenden Markar- terien.
Die Gefäße sind verdickt und lichtmikro- skopisch durch die Einla- gerung von granulärem, eosinophilem und PAS- positivem Material in die aufgesplitterte Lamina elastica interna gekenn- zeichnet (Abbildung 5a).
Eine entzündliche Reaktion fehlt. Ultra- strukturell finden sich in der verdickten Basal- membran der betroffe- nen Gefäße Ablagerun- gen von osmiophilem, elektronendichtem Ma- terial (Abbildung 5b).
Diese Ablagerungen lie- gen häufig in direkter Nachbarschaft von glat- ten Muskelzellen der Media. Ihre Herkunft ist bislang unklar.
Autoptisch finden sich bei der makroskopischen Untersuchung des Gehirns neben einer diffusen
Leukenzephalopathie mit Rarifizie- rung der weißen Substanz multiple lakunäre Infarkte, vorwiegend im
Bereich der Basalganglien, des Tha- lamus, der inneren und äußeren Kapsel und des Hirnstamms (vor al- lem Pons). Die Hirnrinde und die subkortikal gelegenen U-Fasern sind von den Verände- rungen kennzeich- nenderweise ausge- spart.
Genetik
Die Erkran- kung wird autosomal dominant vererbt (Grafik). Männer und Frauen sind gleich häufig betrof- fen. Die Penetranz ist nahezu vollstän- dig. Auf die phä- notypische Variabili- tät wurde bereits eingegangen. Auch die Expressivität (Schweregrad des Phänotyps) variiert inner- und interfami- liär. Der zugrunde- liegende Gendefekt
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Deutsches Ärzteblatt 94,Heft 5, 31. Januar 1997 (41) Abbildung 3: MRT Schädel, transversal, T2-gewichtete Aufnah-
me (43jähriger Patient): lakunäre Infarkte im Bereich der Brücke und des rechten Kleinhirnschenkels
Abbildung 4: MRT Schädel, transversal, T2-gewichtete Aufnah- me (42jährige Patientin). Neben lakunären Infarkten finden sich periventrikulär gelegene, asymmetrische, zum Teil konflu- ierende Marklagerhyperintensitäten
I:1
II:1 II:1a
III:1 III:2
IV:1 IV:2 IV:3 IV:4 IV:5 IV:6 IV:7
III:2a III:3 III:3a III:4 III:4a III:5 III:5a III:6 III:6a II:2 II:2a
I:1a
? 62
2
49 1
81 4
96 1
95 4
81 4
95 4
64 1
64 1
81 4
101 4
95 4
57 4 64
1 86 4
118 1
57 3
101 4
86 4
57 3
57 3
118 1
49 1
96 1
57 3
81 1
57 3 57
3 Grafik
Ausschnitt aus dem Stammbaum einer größeren CADASIL-Familie: Betroffene Individuen sind schwarz, gesunde Individuen weiß gezeichnet. Eine Kopplungsuntersuchung mit Markern auf Chromosom 19 be- stätigte die Existenz des Krankheitslokus auf diesem Chromosomenabschnitt: in dieser Familie ist der Ha- plotyp 5-7-3 (schwarzer Balken) mit der Krankheit gekoppelt.
liegt auf dem kurzen Arm von Chro- mosom 19 und konnte kürzlich auf ein Intervall von 2 centiMorgan (cM) ein- geengt werden (8, 9) (cM ist ein Maß für den genetischen Abstand zwischen zwei Genorten. Zum Vergleich: Das gesamte menschliche Genom hat eine Länge von über 3000 cM).
Kopplungsuntersuchun- gen an einer großen Zahl vorwiegend europäischer CADASIL-Familien spre- chen dafür, daß dieser Genlokus für die überwie- gende Mehrzahl, wenn nicht gar für alle CADA- SIL-Fälle verantwortlich ist (Lokushomogenität) (9, 23). Das Gen für die Er- krankung wurde kürzlich identifiziert: bei CADA- SIL-Patienten finden sich Mutationen im Notch-3- Gen. Notch Gene spielen eine Schlüsselrolle bei der Zelldifferenzierung im Laufe der Embryonalent- wicklung. Bei 14 nicht
miteinander verwandten CADASIL- Patienten fanden sich zehn unter- schiedliche Mutationen im Notch-3- Gen. Interessanterweise liegt der Gen- defekt für eine weitere autosomal do- minant vererbte Erkrankung mit ähn- lichem klinischem Erscheinungsbild, aber fehlender Leukenzephalopathie – der Gendefekt für die familiäre hemi- plegische Migräne (10) – in der glei- chen Region (11); dieses Gen wurde kürzlich identifiziert (16).
Diagnosesicherung
Da der Gendefekt bei CADA- SIL jetzt identifiziert ist, wird eine di- rekte DNA-Diagnostik schon bald verfügbar sein (12). Ob die Mutati- onsanalyse langfristig eine klinische Relevanz erlangen wird, ist derzeit noch nicht abzusehen. Vorläufig kann die Diagnose auch durch eine Famili- enuntersuchung (indirekte DNA- Diagnostik, Nachweis einer Kopp- lung mit DNA-Markern auf Chromo- som 19p13) gestützt werden. Die Aus- sagekraft einer solchen Untersuchung hängt von der Anzahl der betroffenen und verfügbaren Familienmitglieder ab. Neueren Arbeiten zufolge läßt
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sich die Diagnose durch eine Haut- stanze mit ultrastruktureller Untersu- chung der kleinen Arterien sichern (2, 18). Da es sich bei CADASIL um eine generalisierte Arteriopathie handelt, können die oben beschriebenen os- miophilen Ablagerungen auch in den
kleinen Gefäßen der Haut nachgewie- sen werden. Für diese Form der Dia- gnosesicherung kann derzeit noch keine allgemeine Empfehlung gege- ben werden. Eine Angiographie ist diagnostisch nicht weiterführend und in unseren Augen kontraindiziert, da bei CADASIL wiederholt zum Teil schwerwiegende Angiographiezwi- schenfälle beobachtet wurden (16).
Therapie
Für die Erkrankung steht der- zeit noch keine kausale Therapie zur Verfügung. Die Behandlung erfolgt symptomorientiert. Dies gilt für den
Migränekopfschmerz wie für manisch- depressive Symptome. Letztere schei- nen auf Lithium gut anzusprechen.
Ob eine Behandlung oder Prophy- laxe der durch die Mikroangiopathie verursachten rezidivierenden Ischämi- en mit Thrombozytenaggregations- hemmern sinnvoll ist, bleibt grundsätzlich anzu- zweifeln, da es sich um eine nicht thrombotische Arte- riopathie handelt.
Die klinische Bedeu- tung von Thrombozy- tenaggregationshemmern liegt in der Behandlung ei- ner gegebenenfalls unab- hängig von der Grund- erkrankung bestehenden Makroangiopathie. Die Prophylaxe einer zerebra- len Makroangiopathie (Ri- sikoprofil) ist bei diesen Patienten um so wichtiger, da sich die Effekte der Ma- kro- und Mikroangiopa- thie wahrscheinlich sum- mieren. Kontrollierte The- rapiestudien zu CADASIL stehen je- doch derzeit noch aus.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-227–230 [Heft 5]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.
Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Martin Dichgans Neurologische Klinik Klinikum Großhadern LMU München Marchioninistraße 15 81377 München Abbildung 5: a) PAS-positive Ablagerungen (Pfeil) mit Degeneration der Tunica media (kleine, leptomeningeale Arterien eines symptomatischen CADASIL-Patienten x 160). b);
granuläre Ablagerungen (Pfeilkopf) in der Basalmembran einer Kapillare (N. suralis, Ult- radünnschnitt, x 14 200). Die granulären, elektronendichten Ablagerungen halten engen Kontakt zu einem Perizyten (Präparate: Dr. Bergmann, Bremen).
Diskussionsbeiträge
Zuschriften zu Beiträgen im medizinisch-wissenschaftlichen Teil – aus- genommen Editorials, Kongreßberichte und Zeitschriftenreferate – können grundsätzlich in der Rubrik „Diskussion“ zusammen mit einem dem Autor zustehenden Schlußwort veröffentlicht werden, wenn sie innerhalb vier Wo- chen nach Erscheinen der betreffenden Publikation bei der Medizinisch- Wissenschaftlichen Redaktion eingehen und bei einem Umfang von höch- stens zwei Schreibmaschinenseiten (30 Zeilen mit je 60 Anschlägen) wissen- schaftlich begründete Ergänzungen oder Entgegnungen enthalten.
Für Leserbriefe zu anderen Beiträgen gelten keine besonderen Rege-
lungen (siehe regelmäßige Hinweise). DÄ/MWR
