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M E D I Z I N DISKUSSION
Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 26, 26. Juni 1998 (49)
Therapie und Prävention des ASS- und NSAR-Ulkus
Der Beitrag der Herren Blum et al. ist interessant und stößt auf unsere weitgehende Zustimmung. Wenige Anmerkungen seien allerdings er- laubt:
Auch wir sind der Überzeugung, daß die neue Datenlage Protonen- pumpenhemmer (PPH) als Mittel der Wahl sowohl für die Therapie als auch die Prophylaxe NSAR-induzier- ter Läsionen bei Risikopatienten fa- vorisiert. Trotz nachgewiesener Wirk- samkeit haben sich viele niedergelas- sene Kollegen und Kliniker ebenso wie wir nie mit dem Prostaglandin- E1-Analog Misoprostol anfreunden können. Eingeschränkte Verträglich- keit und schwach ausgeprägter Effekt von Misoprostol auf die NSAR-Dys- pepsie standen dem entgegen. Bevor man allerdings PPH für diese speziel- le Indikation generell empfiehlt, soll- ten tierexperimentell erhobene Be- funde ausgeräumt werden, in denen über eine verminderte antiphlogisti- sche Wirksamkeit von NSAR unter gleichzeitiger Omeprazol-Gabe be- richtet wurde. Eine reduzierte Re- sorption aus dem Gastrointestinal- trakt soll für dieses Phänomen ver- antwortlich sein (2).
Die Daten der kürzlich in Ab- stract-Form publizierten HELP-Stu- die (1) – von den Autoren nicht zitiert – haben ergeben, daß H.-pylo- ri-positive Patienten mit NSAR- assoziiertem Ulkus beziehungsweise NSAR-assoziierter Dyspepsie offen- sichtlich nicht von einer H.-pylori- Sanierung profitieren. Langzeit-Ein- nahme von NSAR über sechs Mona- te führte bei erfolgreich Sanierten und bei Scheineradizierten zu gleich hohen Rezidivraten (45 Prozent ver- sus 49 Prozent). Der Untersuchung kommt nicht zuletzt wegen der rela- tiv hohen Patientenzahl (n = 285) und des Doppelblindcharakters un- seres Erachtens ein hoher Stellen- wert zu.
Bei dieser Patientengruppe mit hohem NSAR-Risiko ließ sich somit kein positiver Effekt einer H.-p.-Era- dikation zeigen. Es erscheint uns da- her blauäugig anzunehmen, daß die Heilung einer eher harmlosen H.-p.- Gastritis – klinisch viel häufiger! – die NSAR-Toxizität vermindern könnte. Insofern ist in unseren Au- gen die gerade in Deutschland anlau- fende TON-Studie eher überflüssig.
Eine regelhafte H.-p.-Eradikation vor NSAR-Langzeitgabe könnte nie-
dergelassene Kollegen in falscher Si- cherheit wiegen. Wir empfehlen da- her, jedem Risikopatienten – unab- hängig von seinem Helicobacter-py- lori-Status – eine Begleittherapie zu geben.
Wir erkennen das Bemühen an, durch korrekt durchgeführte Studien den Indikationsbereich von Omepra- zol zu erweitern. Dennoch bleibt we- gen des bekannten Interaktionspo- tentials auf hepatischer Ebene ein gewisses Unbehagen, wenn ältere und multimorbide Patienten mit di- verser Begleitmedikation längerfri- stig mit Omeprazol behandelt wer- den. Zugegeben, das Interaktionspo- tential von Omeprazol ist relativ ge- ring; die Situation wird allerdings schwer überschaubar, wenn gleich- zeitig andere Medikamente, die über das gleiche Enzymsystem verstoff- wechselt werden, eingenommen wer- den. Hierbei sind Potenzierungen der Effekte beziehungsweise Ne- benwirkungen der zusätzlich ver- ordneten Medikamente nicht auszu- schließen. Nicht ohne Grund hat das BfArm der Herstellerfirma von
Omeprazol die Auflage erteilt, dar- auf hinzuweisen, daß beispielsweise während einer einwöchigen Triple- Therapie mit Omeprazol und Clari- thromycin in Kombination mit einem zweiten Antibiotikum andere Arz- neimittel tunlichst nicht verordnet werden sollten.
Wir verfügen heutzutage über Protonenpumpenhemmer, die dieser störenden Effekte weitgehend ent- behren und eine dem Omepra- zol vergleichbare antisekretorische Wirksamkeit besitzen. Letztere Sub- stanzen würden sich, obwohl bislang noch keine Studienergebnisse vorlie- gen, für diese spezielle Indikation besser eignen. Daß der Schutzeffekt von Omeprazol gegenüber NSAR am oberen Gastrointestinaltrakt auf dessen säurehemmender Eigen- schaft beruht, geht aus der Beob- achtung hervor, daß auch hoch dosierte H2-Antagonisten das Auf- treten von NSAR-Ulzera an Magen und Duodenum wirksam verhindern können (3).
Literatur
1. Hawkey CJ: Large six-month trial of Heli- cobacter pylori eradication for lesion prevention in NSAID users. Gut 1997: 41 (Suppl 3); 702.
2. Lichtenberger LM, Ulloa C, Romero IJ et al.: Omeprazole reduces both the GI-toxicity and therapeutic activity of NSAID’s in rats.
Digest Disease Week, Mai 1996, A 3725.
3. Taha AS, Hudson N, Hawkey CJ et al.: Fa- motidine for the prevention of gastroduo- denal ulcers caused by non-steroidal anti- inflammatory drugs. N Engl J Med 1996;
334: 1435–1439.
Prof. Dr. P. Müller Krankenhaus Salem Zeppelinstraße 11–33 69121 Heidelberg Dr. med. M. Strauch Gastroenterologische Gemeinschaftspraxis Karlsplatz 3/III 80335 München Prof. Dr. B. Simon
Kreiskrankenhaus Schwetzingen Bodelschwinghstraße 10
68723 Schwetzingen !
Triple-Therapie kritischer sehen
Zu dem Beitrag von
Prof. Dr. med. André Louis Blum, Dr. med. Wolfgang Walter Bolten, Priv.-Doz. Dr. med. Jochen Labenz, Prof. Dr. med. Manfred Stolte und Prof. Dr. med. Wolfgang Rösch in Heft 7/1998
Die Tabelle II zeigt deutlich, daß trotz spärlicher Datenlage dem Ome- prazol gegenüber dem Misoprostol der Vorzug gegeben wird, obwohl für die Misoprostol-Therapie bedeutend mehr gesicherte wissenschaftliche Unterlagen vorhanden sind. Bemer- kenswert ist, daß unter der Rubrik Verhütung von Ulkuskomplikatio- nen bei Omeprazol „unbekannt“
steht, bei Misoprostol jedoch „stati- stisch-signifikant, aber geringer Ef- fekt“.
Wenn klinische Untersuchungen statistisch signifikant sind, so ist die Frage nach der Verhütung von Ul- kuskomplikationen in der Tabelle mit einem klaren „ja“ zu beantwor- ten. Noch schwieriger wird es unter der Rubrik Verhütung der NSAR-in- duzierten Dyspepsien.
Bei Omeprazol steht „wahr- scheinlich ja“, bei Misoprostol „wahr- scheinlich nein“. Nach Descartes ist das, was nur wahrscheinlich rich- tig ist, wahrscheinlich falsch, egal ob es als wahrscheinlich ja oder als wahrscheinlich nein bezeichnet wird.
Aus wissenschaftlicher Sicht ist demnach diese Rubrik besser wegzu- lassen. Die Rubrik Verträglichkeit sollte besser durch eine Rubrik Ne- benwirkungen repräsentiert werden.
Da mit dieser Arbeit eine Langzeit- Therapie herbeigeführt werden soll, ist der Blick in den Beipackzettel von Omeprazol sicher sinnvoller als die Anmerkung: Verträglichkeit:
gut.
Unverständlich ist der Satz in dem letzten Abschnitt Resümee. Zi- tat: „Unter einer Protonenpumpen- hemmer-Therapie braucht die NSAR- Medikation nicht abgesetzt zu werden, wenn es zur Entwicklung eines Ulkus kommt. Das Geschwür kann trotz Fortdauer der ulzerogenen Noxe zur Ausheilung gebracht werden.“ Wel- che Mechanismen führen zur Aushei- lung eines Ulkus, wenn dieses unter ei- ner Protonenpumpenhemmer-Thera- pie dann entstanden ist, wenn zusätz- lich eine NSAR-Medikation gegeben wurde?
Zusammenfassend ist die Daten- lage für die Wirksamkeit von Ome-
prazol bei der NSAR-Ulkustherapie und Prävention noch lange nicht so gut, daß man diesem Medikament den Vorzug geben kann.
Prof. Dr. med. S. E. Miederer Medizinische Klinik
Evangelisches
Johannes-Krankenhaus Bielefeld Schildescher Straße 99
33611 Bielefeld
Wir möchten zunächst die Gele- genheit des Schlußwortes nutzen, eine Korrektur in der Grafik 4 vorzuneh- men, wo im linken Entscheidungs- baum der Grafikgestaltung ein Fehler unterlaufen ist, der dem aufmerksa- men Leser sicher nicht entgangen ist:
Bei mehr als drei Risikofaktoren muß eine Magenschutztherapie durchge- führt werden.
Es ist durchaus erfreulich, wenn die „fleißigen“ Leserbriefschreiber Müller, Strauch und Simon einen Bei- trag interessant finden und dieser Bei- trag, der die Zahl der tödlichen NSAR- Ulkus-Komplikationen senken soll, auf weitgehende Zustimmung stößt.
Auf die Untersuchungen von Lichtenberger sind wir bewußt nicht eingegangen, da diese zwischenzeit- lich durch Untersuchungen am Men- schen widerlegt sind. Andersson und Mitarbeiter (Am J Gastroenterol 1997; 92: 1609) konnten nämlich zei- gen, daß die Resorption von Diclo- fenac, Naproxen und Piroxicam durch die Einnahme von Omeprazol nicht beeinträchtigt wird.
Die Daten der bislang nur in Ab- stract-Form vorliegenden HELP-Stu- die wurden ebenfalls bewußt nicht zi- tiert, da die Datenlage außerordentlich widersprüchlich ist. Taha und Mitarbei- ter (Gut 1995; 36: 834) hatten bei H.-py- lori-positiven Patienten häufiger eine NSAR-Gastropathie gesehen als bei H.-p.-negativen Patienten; Chan und Mitarbeiter (Lancet 1997; 350: 975) sa- hen bei einer achtwöchigen Naproxen- Therapie hochsignifikante Vorteile ei- ner vorgeschalteten Eradikationsthe- rapie mit einer Ulkusrate von drei Pro- zent versus 26 Prozent bei den H.-p.- positiven Patienten. Die zwischenzeit-
lich veröffentlichten Daten der ASTRONAUT- und OMNIUM-Stu- die (N Engl J Med 1998; 338: 719–734) kommen zwar zu anderen Ergebnissen bei einer Subgruppenanalyse, doch scheint zumindest bei der Einnahme von ASS eine präexistente H.-p.-Ga- stritis sich ungünstig auszuwirken (3).
Da somit unklar ist, ob eine Sa- nierung der H.-p.-Infektion vor Ein- leitung einer längerfristigen NSAR- Therapie für den Patienten Vor- oder Nachteile bietet, ist die angesproche- ne TON-Studie dringend erforderlich.
Es geht, wie bereits betont, nicht um eine Ausweitung des Indikationsbe- reichs für Protonenpumpenhemmer, sondern um die Reduktion unnötiger Todesfälle durch Ulkusblutung und Perforation.
Das angesprochene Interaktions- potential von Omeprazol mit Sub- stanzen wie Diazepam, Warfarin, Phenytoin und anderen spielt im Pra- xisalltag praktisch keine Rolle oder kann – wie die Interaktion zwischen Omeprazol und Clarithromycin – we- gen der höheren Antibiotikaspiegel in Antrum, Corpus und Magenschleim sogar therapeutisch von Nutzen sein.
Der genaue Wortlaut, die Triple- Therapie betreffend, lautet (siehe Ro- te Liste 1998): Bei gleichzeitiger Gabe von Omeprazol, Clarithromycin und einem weiteren Antibiotikum ist auf- grund theoretischer Überlegungen mit verstärkten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu rech- nen. Dies liest sich etwas anders als die Behauptung der Autoren, daß an- dere Arzneimittel während einer ein- wöchigen Triple-Therapie tunlichst nicht verordnet werden sollten.
Man kann sicher im Deutschen Ärzteblatt keine Therapieempfehlung für Protonenpumpenhemmer wie Lan- soprazol oder Pantoprazol zur Prophy- laxe der ASS/NSAR-Gastropathie ab- geben, wenn für diese Indikation kei- nerlei Studienergebnisse vorliegen. Wir haben aber betont, daß beide Substan- zen wahrscheinlich vergleichbare Er- gebnisse liefern dürften. Auf hochdo- sierte H2-Rezeptorantagonisten – und hier gibt es nur Daten über Famotidin – sind wir deshalb nicht eingegangen, weil sie mit 26 Prozent kumulativer Ul- kusrate nicht überzeugend (2) und we- sentlich kostenintensiver sind als die vorgestellten Substanzen.
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(50) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 26, 26. Juni 1998
Datenlage noch ungeklärt
Schlußwort
Zu dem Leserbrief von Miederer ist anzumerken, daß im Zeitalter von evidence based medicine auch mit dem Begriff wahrscheinlich gearbeitet werden darf, wenn die Mehrzahl der Studien eine Aussage in die eine oder ande- re Richtung zuläßt. Ein Blick in den Beipack-Zettel einer Substanz sagt nichts aus über die Verträglichkeit und noch weniger über die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen.
Bezüglich der Beurteilung der Lebensqualität unter der Einnahme von Misoprostol bietet sowohl die in unserer Arbeit zitierte Studie von Silverstein und Mitarbeitern (Ann intern Med 1995; 123: 241) als auch eine Analyse von Wiklund und Mitarbeitern (4) signifikante Vorteile des Protonenpumpenhemmers bezüglich von Symptomen wie Refluxbeschwerden, Durchfall, Bauchschmerzen und In- digestion.
Der unter Punkt 2 aufgeführte Satz nimmt zu der Fra- ge Stellung, ob eine NSAR-Therapie abgesetzt werden muß, wenn es zur Entwicklung eines Geschwürs gekom- men ist. Hier zeigen eine Reihe von Studien, daß die NSAR-Therapie gefahrlos weitergeführt werden kann, falls dies zwingend erforderlich ist, wenn die Ulkusthera- pie mit einem Protonenpumpenhemmer (in den Studien 20 oder 40 mg Omeprazol) realisiert wird.
In der Tat glauben die Autoren, daß sich aufgrund der derzeitigen Datenlage zur Magenschutztherapie bei ent- sprechender Risiko-Konstellation – und dies ist aus Ko- stengründen ganz entscheidend – ein Protonenpumpen- hemmer eher eignet als ein orales Prostaglandinpräparat, insbesondere wenn man die Lebensqualität des Patienten berücksichtigt.
Literatur
1. Hawkey GM, Stack WA, Pearson G, Everitt S, Logan RFA, Hawkey CJ: Non steroidal antiinflammatory drugs, aspirin, and Helicobacter pylori as risk factors for bleeding peptic ulcers. Gut 1997; 41 (Suppl 3): A 5.
2. Hudson N, Taha AS, Russell RI, Trye P, Cottrell J, Mann SG, Swa- nell AJ, Sturrock RO, Hawkey SJ: Famotidine for healing and main- tenance in nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastro- duodenal ulceration. Gastroenterol 1997; 112: 1817–1822.
3. Konturek JW, Dembinski A, Konturek SJ, Stachura J, Domschke W:
Infection of Helicobacter pylori in gastric adaptation to continued administration of aspirin in humans. Gastroenterol 1998; 114:
245–255.
4. Wiklund I, Swanell AJ, Yeomans ND: Quality of life in patients with non-steroidal anti-inflammatory drug associated gastroduodenal le- sions during healing and maintenance. A randomized comparison of omeprazole and misoprostol. Gut 1996; 39 (Suppl 3): A 149.
Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Wolfgang Rösch
Medizinische Klinik am Krankenhaus Nordwest der Stiftung Hospital zum Heiligen Geist Steinbacher Hohl 2–26
60488 Frankfurt am Main
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Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 26, 26. Juni 1998 (51) Empfohlene Antirheumatika (März 1997): Ibuprofen, Diclofenac, eventuell Meloxicam.
Selektive Cox-II-Hemmer sind zur Zeit nicht erhältlich. CAVE: Die Ansicht, daß ein Über- wiegen der Cox-II-Hemmung eine geringe Gastrotoxizität bewirkt, ist kontrovers.
Risikofaktoren bei Patienten ohne Ulkusanamnese und ohne dyspeptische Symptome vor Beginn der NSAR-Therapie: hochdosierte NSAR-Therapie, voraussichtlich Dauer- therapie, stark gastrotoxisches NSAR, parallele Kortikosteroidtherapie, Alter >60 Jahre, schwere Co-Morbidität, Alkoholismus, Antikoagulation, H. pylori.
Bei H.-pylori-positiven Patienten ohne Ulkus (Endoskopie, Atemtest und/oder Serologie) ist eine H.-pylori-Therapie diskutierbar. CAVE: es ist fragwürdig, ob die Heilung der Infektion die NSAR-Toxität vermindert.
Bei Patienten mit behandlungsbedürftiger Obstipation, nach Ausschluß einer Schwanger- schaft: Misoprostol 2 x 200 µg/Tag statt Omeprazol diskutierbar.
In der Anamnese
– NSAR Ulkus: Prophylaxe mit Omeprazol 20 mg/Tag während der gesamten NSAR- Therapie.
– Ulkuskrankheit, H. pylori positiv: Tripletherapie.
– Ulkuskrankheit, aber H.-pylori-Status unbekannt oder (angeblich) negativ: Atemtest oder Endoskopie; falls nicht möglich: Serologie.
– Bisher nicht abgeklärte ulkusartige Beschwerden: im Zweifelsfall endoskopieren.
Endoskopischer Befund:
– Ulkus oder schwere erosive Gastritis oder erosive Bulbitis: H.-pylori-Therapie obligat (es handelt sich nicht um ein NSAR-Ulkus!). Nach Heilung der Infektion und des Ulkus: Prophylaxe je nach Risikofaktoren (siehe ).
– Normalbefund, H. pylori negativ: Prophylaxe je nach Risikofaktoren (siehe ).
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Nein: Ja:
Nein: Ja:
Nein: Ja:
Planungsphase einer NSAR-Therapie
Ulkusanamnese?
Andere
Therapie Möglichst kurze Therapie mit niedrigster potentiell wirksamer Dosis eines möglichst wenig gastrotoxischen NSAR Sind zur analgetischen Therapie wirklich NSAR notwendig?
Zur Zeit Dyspepsie? Zur Zeit Dyspepsie?
≥ 3 Risikofaktoren?
NSAR- Therapie
ohne Prophy-
laxe
NSAR- Therapie
mit Prophy-
laxe
Je nach Beschwerden und Risikofaktoren
Endoskopie oder Omeprazol 20
oder nichts
Entscheidung je nach
Ulkus- anamnese
Endoskopie jetzt obligat, Entscheidung je nach Befund
Nein: Ja:
Nein: Ja:
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Berichtigung
In der nebenstehenden Grafik 4 des Übersichts- aufsatzes „Therapie und Prävention des ASS- und NSAR-Ulkus“ ist in dem zweiten Kästchen in der un- tersten Zeile ein Fehler unterlaufen. Korrekt muß es heißen „NSAR-Therapie mit Prophylaxe“. n Grafik 4
