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Archiv "Prävention und Therapie der diabetischen Nephropathie" (21.01.2005)

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ie diabetische Nephropathie ist ein Problem von zunehmender ge- sundheitspolitischer Bedeutung.

Epidemiologische Daten zeigen einen konstanten Anstieg dieser Erkrankung, die derzeit in Deutschland zur häufig- sten Ursache der behandlungspflichti- gen terminalen Niereninsuffizienz ge- worden ist (50, 51). Einige der für das Verständnis der Pathogenese der dia- betischen Nephropathie wesentlichen Aspekte, speziell die klinische Bedeu- tung von Albuminurie und Proteinurie sowie Interventionsmöglichkeiten, sind Gegenstand dieser Übersicht. Das Risi- ko der Nephropathie ist beim Typ-1- und Typ-2-Diabetes gleich hoch. Wegen der größeren Häufigkeit des Typ-2-Diabetes steht die Nephropathie bei dieser Pa- tientengruppe zahlenmäßig im Vorder- grund und stellt den Schwerpunkt des vorliegenden Artikels dar.

Epidemiologe

In allen industrialisierten Ländern kam es in den letzten Jahrzehnten zu einem dramatischen Anstieg der Häufigkeit der Niereninsuffizienz bei Diabetikern mit Nephropathie. Diese Entwicklung wurde zunächst in den USA und Ost- asien beobachtet, ist heute aber auch in Europa nachweisbar (Grafik 1). Dies kann als medizinische Katastrophe von weltweitem Ausmaß bezeichnet wer- den (43). Zwischen 1991 und 1999 stieg die Zahl der dialysepflichtigen Dia- betiker in allen europäischen Ländern, für die entsprechende Daten vorlie- gen, kontinuierlich an. Vorwiegend sind ältere Patienten betroffen (Grafik 2). In Deutschland wurde vom nationalen Register für das Jahr 2001 (50) eine In- zidenz von vier Prozent von dialyse- pflichtigen Typ-1- und 32 Prozent dialy- sepflichtigen Typ-2-Diabetikern berich- tet. Die eigenen Daten aus Heidelberg (51) belegen, dass selbst diese Zahlen noch zu tief gegriffen sind. Die Autoren

haben ermittelt, dass 49 Prozent aller Patienten, die zur Nierenersatztherapie kommen, einen Diabetes aufweisen.

Davon haben 6,6 Prozent einen Typ-1- und 93,4 Prozent einen Typ-2-Diabetes.

Im Raum Heidelberg werden jährlich 98 Diabetiker pro Millionen Einwohner dialysepflichtig; dies ergäbe, hochge- rechnet auf Deutschland, etwa 8 000 Pa- tienten pro Jahr.

Dass die im nationalen QuaSiNiere- Register berichteten Zahlen niedriger liegen, ist zum Teil darauf zurückzu- führen, dass ein Diabetes oft nicht dia- gnostiziert wird (51).Analog zu den Da- ten aus dem Deutschen Diabetes-Zen- trum in Düsseldorf (41) findet man auch hier eine hohe Dunkelziffer. Bei Niereninsuffizienz könnte auch die Tat- sache eine Rolle spielen, dass es wegen Anorexie (10) und Gewichtsverlust zur Selbstkorrektur der Hyperglykämie kommt und die diabetische Stoffwech- sellage zum Zeitpunkt der Urämie nicht mehr nachweisbar war. Auch die Koin- zidenz von Diabetes und primärer Nie-

Prävention und

Therapie der diabetischen Nephropathie

Zusammenfassung

In Deutschland entwickeln jährlich etwa 16 000 Menschen ein terminales Nierenversagen. Da- von sind zwischen 36 und 49 Prozent Diabetiker.

In 90 Prozent der Fälle handelt es sich dabei um einen Typ-2-Diabetes. Frühestes klinisches Zei- chen einer diabetischen Nephropathie ist eine Mikroalbuminurie. Diese korreliert mit einer endothelialen Dysfunktion und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko. Das Risiko für Auftreten und Progression einer diabetischen Nephropa- thie wird durch eine gute Blutzuckereinstellung vermindert. Beim Typ-2-Diabetes steigt der Blut- druck parallel mit der Albuminausscheidung an.

Eine normnahe Blutdruckeinstellung wirkt pro- tektiv hinsichtlich der Entwicklung oder Progres- sion einer diabetischen Nephropathie. Über die Blutdrucksenkung hinaus wirkt eine Blockade des Renin-Angiotensin-Systems nierenprotektiv.

Eine Rückbildung der diabetischen Nephropathie ist möglich, zum Beispiel nach Pankreastrans- plantation. Diabetiker mit fortgeschrittener Nie- reninsuffizienz haben ein extrem hohes kardio-

vaskuläres Risiko. Die Anämie nephropathischer Diabetiker ist mit einer erhöhten Mortalität ver- bunden. Eine Behandlung mit Erythropoetin und die Anhebung des Hämoglobins hemmt mögli- cherweise die Progression des Nierenfunktions- verlustes und verbessert die Überlebensrate.

Diabetiker profitieren in besonderem Maße von einer Nieren- (plus Pankreas-)Transplantation.

Schlüsselwörter: Nephropathie, Diabetes mel- litus, kardiovaskuläres Risiko, Mikroalbumin- urie, Anämie, Nierentransplantation

Summary

Diabetic Nephropathy – new Findings for Prevention and Therapy

In Germany 16.000 people require renal replace- ment therapy each year. Between 36 and 49 per cent of them have diabetes. In 90 per cent of the cases this is type 2 diabetes. Microalbuminurea is the earliest clinical sign of diabetic nephropathy.

Microalbuminurea correlates well with endothe-

lial dysfunction and increased cardiovascular risk. The risk for the appearance and progression of diabetic nephropathy is reduced by an optimal glycemic control. The albumin excretion rate in- creases in parallel with blood pressure. Optimal blood pressure control is protective for onset and progression of diabetic nephropathy. Apart from the benefit of blood pressure reduction blockade of the renin-angiotensin system is nephro-pro- tective. Regression of diabetic nephropathy is possible but as yet unproven. The risk of cardio- vascular complications is extremely high in dia- betic patients with advanced renal failure. In pa- tients with diabetic nephropathy anemia is fre- quent and is associated with increased mortality.

Therapeutic increase of haemoglobin with erythropoetin possibly inhibits the progression of renal failure and improves survival. Diabetic patients derive particular benefit from kidney (plus pancreas) transplantation.

Key words: nephropathy, diabetes mellitus, cardiovascular risk, microalbuminuria, anemia, renal transplantation

1Deutsches Diabetes-Zentrum (Ärztlicher Direktor: Prof.

Dr. med. Werner A. Scherbaum) an der Heinrich-Heine- Universität Düsseldorf

2Nierenzentrum Heidelberg

Werner Scherbaum1 Eberhard Ritz2

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renerkrankung ist aus bisher nicht ge- nau bekannten Gründen überzufällig häufig. Der Zuwachs der Niereninsuffi- zienz betrifft vorwiegend den Typ-2- Diabetes, in geringem Umfang auch den Typ 1.

In den letzten Jahrzehnten stieg die Häufigkeit des Typ 2 erheblich an; we- sentlich weniger auch die des Typ-1- Diabetes (35). Die zunehmende Häu- figkeit des Typ-2-Diabetes ist ein welt- weites Problem (65). Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation aus dem Jahr 1998 wird für das Jahr 2025 welt- weit mit einer Prävalenz von über 300 Millionen Diabetikern gerechnet (28).

Inzwischen sind diese Zahlen durch neu hinzugekommene Daten schon wieder überholt. Der Anstieg ist noch dramati- scher als ursprünglich angenommen:

Bis zum Jahre 2030 wird mit 366 Millio- nen Diabetikern weltweit gerechnet (61).

In den Industrieländern verschiebt sich wegen der Häufigkeit von Überge- wicht und aufgrund körperlicher Inakti- vität die Manifestation des Typ-2-Dia- betes zu immer jüngeren Jahrgängen.

Gleichzeitig führt auch der Anstieg der Weltbevölkerung und die steigende Le- benserwartung zu einer Zunahme der Diabeteshäufigkeit, zumal das Diabe- tesrisiko mit steigendem Lebensalter zunimmt. Ein weiterer Grund, weshalb

auch die Zahl der Diabeti- ker mit Niereninsuffizienz zu- nimmt, besteht darin, dass in der Vergangenheit die Über- lebenschancen eines Diabeti- kers mit fortgeschrittener Nie- reninsuffizienz sehr schlecht waren. Dies erklärt die früher weit verbreitete und auch heute noch gelegentlich vor- gebrachte Meinung (13, 48), bei Typ-2-Diabetes sei das Ri- siko der Nierenbeteiligung re- lativ gering. Dies ist jedoch nicht der Fall, wenn die Pati- enten lange genug überleben.

Durch eine verbesserte Thera- pie des Bluthochdrucks und der koronaren Herzkrankheit stiegen in den letzten Jahren die Überlebenschancen (20) und damit das Risiko, das Sta- dium der Dialysepflichtigkeit zu erleben. Vor diesem Hin- tergrund ist die größere Häufigkeit der Niereninsuffizienz des Typ-2-Diabeti- kers sogar als Ergebnis des medizini- schen Fortschritts zu betrachten.

Die ökonomische Dimension des Problems ist beträchtlich (20, 31). Bei jährlichen direkten Behandlungsko- sten von etwa 30 000 Euro für die Dia- lysetherapie macht insbesondere die Behandlung niereninsuffizienter Diabe- tiker einen erheblichen Anteil am Ge- sundheitsbudget aus. Nicht zu-

letzt vor diesem Hintergrund sind daher Verbesserungen in Prävention und Therapie der diabetischen Nephropathie notwendig.

Mikroalbuminurie- screening zur Früherkennung

Schon vor 30 Jahren wiesen dänische Autoren nach, dass die Ausscheidung von Albu- min in geringen Mengen, die mit konventionellen Nach- weisverfahren nicht erfassbar sind (Mikroalbuminurie), ei- ne diabetische Nephropathie sowie kardiovaskuläre Kom- plikationen mit hoher Wahr- scheinlichkeit voraussagt (20,

49). Mit Hinweis auf die Kosten-Nut- zen-Relation wurde bei der Erarbeitung des Disease Management Programms Diabetes, entgegen den Empfehlun- gen der wissenschaftlich-medizinischen Fachgesellschaften, die Berechtigung eines generellen Mikroalbuminurie- Screenings bei Typ-2-Diabetes bezwei- felt (13). Zu dieser Frage gibt es über- zeugende neuere Daten, die den hohen Wert des Mikroalbuminurie-Screenings unterstreichen und im Folgenden kurz angesprochen werden.

Definition der Mikroalbuminurie

Nach den Empfehlungen der Ameri- can Diabetes Association (3) und den Leitlinien der Deutschen Diabetes- Gesellschaft (36) besteht eine Mikro- albuminurie, wenn bei zwei von drei Untersuchungen des 24-Stunden-Harns die Albuminausscheidungsrate zwischen 30 und 300 mg/24 h liegt. Da die Samm- lung des 24-Stunden-Urins in der kli- nischen Routine problematisch ist, wurde von beiden Gesellschaften in er- ster Linie die Untersuchung des Mor- genharns empfohlen. Die entsprechen- den Grenzwerte liegen bei 20 bis 200 µg/mL respektive bei 20 bis 200 µg/min.

Eine Albuminausscheidung von mehr als 300 mg/Tag, oder mehr als 200 µg/mL, wird als Makroalbuminurie be- zeichnet.

Neuerkrankungen dialysepflichtiger Typ-1-Diabetiker im internationalen Vergleich, nach Daten aus Österreich, Dä- nemark und Spanien, Registry of the European Renal As- sociation, mit freundlicher Genehmigung Dr. K. Jager, Amsterdam

Grafik 1

Neuerkrankungen dialysepflichtiger Typ-2-Diabetiker in Abhängigkeit vom Alter; Registry of the European Renal Association, mit freundlicher Genehmigung Dr. K. Jager, Amsterdam

Grafik 2

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Bei Typ-1-Diabetikern wird eine jährliche Untersuchung des Urins auf Albumin ab dem fünften Jahr nach der Diagnosestellung empfohlen, bei Typ-2- Diabetikern von Beginn an in jährli- chem Abstand. Bei einer Retinopathie liegt fast immer auch eine Mikroalbu- minurie vor. Speziell beim Typ-2-Dia- betiker kann jedoch eine Mikroalbu- minurie auch dann vorliegen, wenn kei- ne Retinopathie nachweisbar ist.

Das Risiko renaler und kardiovas- kulärer Komplikationen steigt mit zu- nehmender Urin-Albumin-Ausschei- dung kontinuierlich an. Selbst Urin- Albuminausscheidungsraten im obe- ren „Normbereich“ (10 bis 20 µg/min) gehen bereits mit einem erhöhten re- nalen und kardiovaskulären Risiko einher.

Mikroalbuminurie beim Nichtdiabetiker Bei einer Mikroalbuminurie erhöht sich nicht nur bei diabetischen, sondern auch bei nichtdiabetischen Individuen das Risiko kardiovaskulärer Komplika- tionen. In der PREVEND- (Prevention of Renal and Vascular Endstage Disea- se-)Studie wurden 40 548 Einwohner von Groningen (Niederlande) unter- sucht. Bei 7,2 Prozent wurde eine Mi- kroalbuminurie diagnostiziert. Die Häufigkeit der Mikroalbuminurie war bei Diabetikern und hypertensiven Pa- tienten erwartungsgemäß höher, 75 Prozent der Mikroalbuminuriker waren weder an Diabetes noch an einer Hy- pertonie erkrankt (23, 24, 60). Als Prä- diktoren der Mikroalbuminurie stellten sich vor allem Adipositas, Rauchen, männliches Geschlecht und höheres Lebensalter heraus. Bei Männern war das Risiko der Mikroalbuminurie im Vergleich zu Frauen noch stärker ab- hängig vom Bodymass-Index und vom Lebensalter. Hingegen war bei hohem systolischen oder diastolischen Blut- druck bei beiden Geschlechtern die Urin-Albuminausscheidung gleich stark erhöht (60). Die Mikroalbuminurie ist ein Prädiktor für kardiovaskuläre Er- eignisse, unabhängig von klassischen Risikofaktoren. Beim Nichtdiabetiker erhöhten auch Ausscheidungsraten von Albumin unterhalb des Schwellenwerts der Mikroalbuminurie das kardiovas- kuläre Risiko (23).

Bei Mikroalbuminurie findet man Hinweise auf eine endotheliale Dys- funktion. Diese betrifft nicht nur die Niere, sondern auch andere Gefäße (22, 56). Im Blut der Betroffenen werden Marker eines unterschwelligen Entzün- dungsprozesses (beispielsweise „high sensitivity C-reactive protein“, TNF-al- pha), eines prokoagulatorischen Zu- standes (beispielsweise von Wille- brand-Faktor, Plasminogen-Aktivator- Inhibitor 1) sowie einer endothelialen Aktivierung (wie „soluble vascular cell adhesion molecule-1“) und eine ver-

minderte endothelial-abhän- gige Vasodilatation nachge- wiesen. Als Ausdruck des ge- steigerten kardiovaskulären Risikos ist außerdem die Dicke von Intima und Media erhöht.

Nierenbeteiligung bei Diabetes

Nach den Daten der United Kingdom Prospective Diabe- tes Study (UKPDS) steigt mit Diagnosestellung eines Typ- 2-Diabetes das Risiko für ei- ne Nierenbeteiligung. Nach- dem die Mikroalbuminurie sogar bei Nichtdiabetikern ein kardiovaskuläres Risiko anzeigt, ist es nicht verwun- derlich, dass nach Untersu- chungen von Viberti (34) bei mikroalbuminurischen Typ- 2-Diabetikern auch die Ge- samtmortalität 1,6- bis 2,7- fach erhöht ist. Das Risiko des kardiovaskulären Todes beträgt nach den Ergebnissen der UKPDS-Studie (1) bei normoalbuminurischen Typ- 2-Diabetikern 0,7 Prozent pro Jahr, bei Mikroalbuminu- rie 3 Prozent, bei Makroalbu- minurie 3,5 Prozent und bei erhöhtem Kreatininserum- spiegel 12,1 Prozent pro Jahr.

Die Wahrscheinlichkeit, auf- grund kardiovaskulärer Er- krankungen zu sterben, ist beim Typ-2-Diabetiker mit Makroalbuminurie sogar grö- ßer als die, dialysepflichtig zu werden. Die HOPE-Studie belegte das hohe kardiovaskuläre Ri- siko des mikroalbuminurischen Typ-2- Diabetikers, zeigte andererseits jedoch, dass diese Patienten von einer Thera- pie mit ACE-Hemmern besonders pro- fitieren (33).

Die Microalbuminuria Collaborative Study Group wies nach, dass initial – und zwar noch bevor eine Mikroalbu- minurie vorliegt – Blutdruck und Albu- minausscheidungsrate parallel anstei- gen (36). Unklar bleibt, was die Ursache und was die Wirkung darstellt. Offen- sichtlich ist ein höherer Blutdruck

a

Abbildung 1: a) Im Vergleich zur diabetischen Sklerose (Kimmelstiel-Wilson) normale mesangiale Matrix sowie normale Kapillarwand und Basalmembran. b) Noduläre diabetische Sklerose: stark vermehrte mesangiale Matrix, eingeengte Kapillar-Lichtungen, verbreiterte Basalmem- branen und aufgesplitterte Bowmansche Kapsel, PAS-Fär- bung (PAS, Periodic Acid Schiff). Mit freundlicher Geneh- migung: Prof. Dr med. Udo Helmchen Institut für Patholo- gie der Universität, Universitätsklinikum Eppendorf

b

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(noch nicht notwendigerweise eine Hy- pertonie) ein Risikofaktor für das Auf- treten einer Nephropathie. Für die Ent- wicklung der Nephropathie scheint vor allem der nächtliche Blutdruck ent- scheidend zu sein (32). Vermutlich sen- sibilisiert eine Hyperglykämie die Niere für die nierenschädigende Wirkung der Hypertonie. Dies wurde kürzlich im Tierexperiment belegt (18, 25) Die ent- scheidende Rolle des Blutdrucks für das Auftreten und Fortschreiten der Al- buminurie wurde beim Typ-2-Diabetes durch die ABCD-Studie belegt (26).

Weitere Prädiktoren für das Auftreten einer Mikroalbuminurie sind Hoch- druck und kardiovaskuläre Ereignisse bei Verwandten ersten Grades (9, 27), Rauchen (27), Dyslipidämie und Insu- linresistenz (64)

Pathophysiologie der Mikroalbuminurie Die typische renale Läsion bei Diabe- tikern ist die Kimmelstiel-Wilson-Glo- merulosklerose (Abbildung 1a, b). Die Zusammenhänge zwischen Albumin- urie, hohem Blutdruck und fortschrei- tendem Nierenversagen bei Diabeti- kern werden in der Grafik 3 darge- stellt. Durch Dilatation des präglome- rulären Vas afferens wird der Druck in der Aorta vermehrt in die glomeruläre Mikrozirkulation weitergeleitet. Die Druckerhöhung in den Glomeruluska- pillaren wird zusätzlich durch Kon- striktion des Vas efferens gesteigert, die durch Angiotensin 2 vermittelt wird. Letzteres erklärt teilweise die blutdruckunabhängige renoprotektive Wirkung der ACE-Hemmer und An- giotensin-Rezeptorblocker.

Durch die Druckerhöhung in den Glomeruluskapillaren und durch die aufgrund der Hyperglykämie bedingten Schädigung der Podozyten kommt es zu einem vermehrten Durchtritt von Albu- min und höhermolekularen Serumpro- teinen in das Filtrat. Die Eiweiße wer- den von den Tubulusepithelien durch Endozytose aufgenommen und intra- zellulär gespeichert, was zur Expression von Angiotensin 2, Endothelin sowie Zytokinen (beispielsweise „transfor- ming growth factor beta“) und Chemo- kinen (wie „monocyte chemotactic pro- tein-1“) führt. Durch diese Faktoren wird eine Fibrose des Interstitiums aus-

gelöst. Die Wichtigkeit der interstitiel- len Fibrose wird durch die Beobach- tung unterstrichen, dass sie besser mit dem Nierenfunktionsverlust korreliert als die glomerulären Veränderungen.

Prävention – mehr als Blutzuckerkontrolle

Nach den Ergebnissen der United King- dom Prospective Diabetes Study wird das Risiko für das Auftreten und die Progression einer diabetischen Nephro- pathie durch eine gute Blutzuckerein- stellung vermindert (59). Selbst der ge- ringe Unterschied des HbA1c-Wertes von 7,0 Prozent in der intensiviert be- handelten Gruppe im Vergleich zu 7,9 Prozent in der Kontrollgruppe führte über einen Verlauf von zehn Jahren zu einer Reduktion mikrovaskulärer End- punkte um 25 Prozent. Es wurde kein Schwellenwert für die optimale HbA1c- Kontrolle gefunden. Eine noch ein- drücklichere Reduktion des renalen Ri- sikos wurde in der Kumamoto-Studie bei Typ-2-Diabetikern unter intensivier- ter Insulintherapie ermittelt (53). In die- ser Studie wurde belegt, dass durch eine Einstellung des HbA1c(< 6,5 Prozent), des Nüchternzuckers (< 110 mg/dL) und der postprandialen Blutglukose (< 180 mg/dL) Auftreten und Progression der diabetischen Nephropathie signifikant reduziert werden können.

Trotz der Bedeutung der Blutzucker- kontrolle ist diese Maßnahme beim Typ-2-Diabetes alleine nicht ausrei- chend. Die Daten der STENO-2-Studie aus Dänemark zeigten eindrucksvoll, dass bei Typ-2-Diabetikern mit Mikro- albuminurie eine multifaktorielle Inter- vention, die gleichzeitig mehrere Risi- kofaktoren berücksichtigt, zu einer noch ausgeprägteren Reduktion des re- nalen und kardiovaskulären Risikos führt. Der Nutzen einer kombinierten intensivierten Behandlung von Blut- zucker, Blutdruck und Lipidstoffwech- selstörung mit gleichzeitiger Gabe von Acetylsalicylsäure verzögerte die Pro- gression der Nephropathie und der Re- tinopathie in der Interventionsgruppe bereits nach fünf Jahren (17). Hingegen wurde der Nutzen in Hinblick auf ma- krovaskuläre Komplikationen erst nach acht Jahren deutlich (16).

Trotz intensiver Betreuung dieser Pa- tienten waren Bemühungen um eine ver- mehrte körperliche Aktivität und um Ni- kotinkarenz meistens erfolglos. Hinge- gen befolgten die Patienten weitgehend den Rat, sich mit Fisch und reichlich Gemüse und Obst zu ernähren (Profes- sor O. Pedersen, persönliche Mitteilung).

Der Schlüssel zum Erfolg der medika- mentösen Therapie beruhte wahrschein- lich auf dem generellen Einsatz von ACE-Hemmern oder Angiotensin-Re- zeptorblockern (meist in Kombination) sowie von Statinen.

Obwohl der Wert der normnahen Blutzuckereinstellung beim Typ-2-Dia- betes immer wieder infrage gestellt wur- de, besteht aufgrund der Daten der Ku- mamoto-Studie (53) und der UKPDS- Studie (59) kein Zweifel, dass sich eine normnahe Blutzuckereinstellung auf ei- ne entstehende Mikroalbuminurie pro- tektiv auswirkt. Ob sich eine gute Blut- zuckereinstellung auch bei manifester proteinurischer Nephropathie günstig auf die Progression auswirkt, wurde in Interventionsstudien noch nicht unter- sucht. Jedoch wurde in Beobachtungsun- tersuchungen dokumentiert (39), dass der HbA1c-Wert ein Prädiktor des Nie- renfunktionsverlustes war. Ferner ist ein niedrigerer HbA1c-Wert im Prädialyse- stadium (63) und bei der Hämodialyse (38) mit einer geringeren Sterblichkeit assoziiert.

Antihypertensive Therapie

Normoalbuminurische Diabetiker

Zur kardiovaskulären Prävention wird in den Leitlinien der American Diabe- tes Association (4) und der Deutschen Diabetesgesellschaft (36) für normo- albuminurische Diabetiker ein Ziel- blutdruck von weniger als 130/80 mm Hg empfohlen. Unabhängig von der Art des verwendeten Antihypertensivums vermindert eine Blutdrucksenkung selbst beim normotensiven Typ-2-Dia- betiker Auftreten und Fortschreiten der Mikroalbuminurie (26). Sowohl die al- leinige Blutdrucksenkung als auch eine pharmakologische Blockade des Renin- systems vermindern das Risiko einer Mikroalbuminurie beim normoalbu- minurischen Diabetiker. Es sollte dem-

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nach auf jeden Fall versucht werden, die empfohlenen Zielblutdruckwerte zu er- reichen. Ob ACE-Hemmer oder Angio- tensin-Rezeptorblocker über die Blut- drucksenkung hinausgehend bei nor- motensiven Typ-2-Diabetikern in die- sem Stadium der Nephropathie zu einer zusätzlichen Nephroprotektion führen, ist noch nicht durch prospektive Studi- en gesichert. Allerdings deuten die Da- ten der EUCLID- (12) und MICRO- HOPE-Studien darauf hin (19). Die Prävention einer Mikroalbuminurie durch eine pharmakologische Blockade des Renin-Angiotensin-Systems wurde kürzlich in der BENEDICT-Studie nachgewiesen (66).

Mikroalbuminurische Diabetiker Beim Typ-2-Diabetiker mit Mikroalbu- minurie verhindern ACE-Hemmer (42) und Angiotensin-Rezeptorblocker (30, 39) den Anstieg der Albuminausschei- dung auch dann, wenn der Patient nor- motensiv ist, besonders jedoch wenn eine Hypertonie vorliegt. Diese Medikamen-

te bieten sogar die Chance, dass sich eine Mikroalbuminurie zurückbildet, also der Patient wieder normoalbuminurisch wird. Bei mikroalbuminurischen Typ-2- Diabetikern verminderte sich, laut der Daten der IRMA-2-Studie (39), das Risi- ko des Fortschreitens der Nierenerkran- kung blutdruckunabhängig um 70 Pro- zent. Hingegen wurde in der IDNT-Stu- die (30) bei fortgeschrittener Nierenin- suffizienz nur noch eine Progressions- hemmung um 33 Prozent erreicht.

Diabetiker mit diabetischer Nephropathie

Sowohl mit dem Angiotensin-Rezeptor- blocker Irbesartan (30) als auch mit Losartan (7) konnte bei fortgeschritte- ner diabetischer Nephropathie mit Nie- renfunktionseinschränkung blutdruck- unabhängig eine signifikante Progres- sionshemmung nachgewiesen werden.

Obwohl die pharmakologische Blockade des Reninsystems renoprotektiv wirkt, muss unbedingt auch ein niedriger Ziel- blutdruck erreicht werden. Dies ist noch

bedeutsamer als die Auswahl des Anti- hypertensivums: Der Rückgang der Pro- gression war bei Erreichen des Zielblut- drucks in der Kontrollgruppe größer als bei Einsatz der Angiotensin-Rezeptor- blocker ohne ausreichende Blutdruck- absenkung. Aus noch unveröffentlichten Daten der IDNT-Studie geht hervor, dass das Progressionsrisiko unter Irbe- sartan in der niedrigsten Blutdruck- Quartile (< 132 mm Hg systolisch) 11,7 Prozent, in der höchsten Quartile (> 154 mmHg) jedoch 28,3 Prozent betrug. Des- halb sollte der von der American Dia- betes Association und der Deutschen Diabetesgesellschaft (4, 36) empfohlene Zielblutdruckwert von < 130 / < 80 mm Hg bei proteinurischen Diabetikern auch bei der Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptorblockern un- bedingt erreicht werden.

Therapieresistente Diabetiker mit Nephropathie

Obwohl die genannten Studien (7, 30) eine signifikante Progressionshemmung belegten, entwickeln die meisten Patien- ten eine terminale Niereninsuffizienz.

Daher stellt sich die Frage, ob darüber hinaus noch weitere Interventionen zur Verfügung stehen. Aufgrund theoreti- scher Überlegungen (62) wurde postu- liert, dass die kombinierte Gabe von ACE-Hemmern und Angiotensin-Re- zeptorblockern in den zugelassenen Do- sen stärker nephroprotektiv ist als die jeweilige Monotherapie. Bei Typ-2-Dia- betikern erwies sich diese Kombination hinsichtlich antiproteinurischer Effekt als vorteilhaft (5). Eine kürzlich veröf- fentlichte Studie bei Nichtdiabetikern belegte darüber hinaus, dass blut- druckunabhängig die Kombination ei- nes ACE-Hemmers mit einem Angio- tensin-Rezeptorblocker auch das Pro- gressionsrisiko, das heißt den Nieren- funktionsverlust, im Vergleich zur Mo- notherapie signifikant reduziert. Dies wurde auch für Typ-2-Diabetiker nach- gewiesen (44).

Ferner kann durch die Kombination von ACE-Hemmern mit Spironolacton (47) beziehungsweise dem neuen Aldo- steronantagonisten Eplerenon bei Typ- 2-Diabetikern die Proteinurie weiter vermindert werden. Bei Nichtdiabeti- kern wurde nach der Gabe von einem Darstellung der Beziehung zwischen Blutdruck und Albuminurie bei Normalpersonen und Dia-

betikern sowie Interaktion von ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern Grafik 3

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Statin ein weiterer Rückgang der Pro- teinurie festgestellt, selbst wenn bereits eine optimale Blutdrucksenkung und pharmakologische Blockade des Re- nin-Angiotensin-Systems erfolgt waren (29). Diese Wirkung entfaltete sich auch bei der Kombination von Losartan mit Pravastatin.

Kontroverse über Calciumantagonisten Bei Typ-2-Diabetikern erweist sich eine Monotherapie mit Calciumantagoni- sten vom Nicht-Dihydropyridin-Typ, (Verapamil und Diltiazem) als antipro- teinurisch (55). Es wurde befürchtet, dass Calciumantagonisten vom Dihy- dropyridin-Typ das kardiovaskuläre und renale Risiko erhöhen. Die REIN- Studie (45) ergab, dass nach Gabe von Dihydropyridin-Calciumantagoni- sten die Proteinurie höher ausfiel als in der Kontrollgruppe. Die Proteinurie war aber beim Einsatz von Calciumantago- nisten vom Dihydropyridin-Typ deutlich weniger erhöht, wenn gleichzeitig ACE- Hemmer verabreicht wurden. Wenn der Blutdruck auf Werte von weniger als 130/80 mm Hg abgesenkt und gleichzei- tig ein ACE-Hemmer gegeben wurde, war eine Erhöhung der Proteinurie im Gegensatz zu Patienten ohne Calcium- antagonisten nicht mehr nachweisbar.

Um den Zielblutdruck zu erreichen, müssen bei Patienten mit einer diabeti- schen Nephropathie im Mittel etwa vier unterschiedlichen Klassen von An- tihypertensiva verschrieben werden (52). Daher ist es wichtig zu wissen, dass entsprechend den Ergebnissen der REIN-Studie bei nephropathischen Patienten Dihydropyridin-Calciuman- tagonisten sicher eingesetzt werden können, wenn ACE-Hemmer gegeben und Zielblutdruckwerte erreicht wer- den (45). In der prospektiven IDNT- Studie wurden keine negativen Effekte des Dihydropyridin-Calciumantagoni- sten Amlodipin hinsichtlich der Pro- gression beobachtet. Allerdings war der Calciumantagonist dem Angioten- sin-Rezeptorblocker unterlegen (30).

Ferner zeigte die Syst-Eur-Studie (58), dass entgegen früheren Befürchtungen (11) ein lang wirksamer Calciumanta- gonist vom Dihydropyridin-Typ bei Typ-2-Diabetikern auch das kardiovas- kuläre Risiko nicht steigert.

Rückbildung der Nephropathie noch nicht bewiesen

Zehn Jahre nach einer isolierten Pan- kreastransplantation bei Typ-1-Diabe- tikern ist nierenbioptisch ein deutli- cher Rückgang der diabetischen Glo- merulosklerose zu verzeichnen (14).

Diese Beobachtung legt nahe, dass im Glomerulus durch Umbauvorgänge ei- ne gewisse Selbstheilung möglich ist.

Hierfür sprechen auch Daten aus der Gruppe von Krolewski (40) und expe- rimentelle Befunde an nichtdiabeti- schen Tieren, bei denen die Wirkung einer Nierenschädigung untersucht wurde. Durch die Gabe extrem hoher Dosen von ACE-Hemmern oder An- giotensin-Rezeptorblockern bildeten sich die glomerulären Veränderungen zurück (2). Aufgrund der Auswertung des Follow-up der REIN-Studie (46) erscheint es möglich, dass die Ei- weißausscheidung und Niereninsuffi- zienz reversibel ist. Es wurde festge- stellt, dass nach Jahren intensiver Be- handlung mit dem ACE-Hemmer Ra- mipril die glomeruläre Filtrationsrate wieder anstieg (G. Remuzzi, persönli- che Mitteilung). Bei Patienten mit dia- betischer Nephropathie sollte nach

den Empfehlungen der Autoren der REIN-Studie eine intensivierte Blut- druckbehandlung, eine Reduktion der Proteinurie auf unter 0,3 g/24 h, eine Absenkung des Gesamtcholesterins unter 4,5 mmol/L und des HbA1cunter 6,5 Prozent angestrebt werden. Die Möglichkeit der Rückbildung der Nephropathie ist momentan noch un- bewiesen.

Anämie ist neuer Risikofaktor

Der Diabetiker mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz hat ein extrem ho- hes Risiko kardiovaskulärer und nicht- kardiovaskulärer Komplikationen. Er- wähnt seien hier beispielsweise koro- nare und nichtkoronare Herzkompli- kationen, das diabetische Fußsyndrom, ein extrem schwierig einzustellender, sehr stark volumenabhängiger Hyper- tonus, eine Neigung zur Hypoglykämie sowie eine rasch fortschreitende Reti- nopathie. Diese Problematik wird an anderer Stelle detailliert dargestellt (8, 62).

Eine noch weithin unbekannte Komplikation besteht in der vermehr- ten Neigung des nephropathischen Diabetikers zur Anämie. Bei niereninsuffizienten Patien- ten ist generell die Anämie mit einer höheren Mortalität, höherem kardiovaskulären Risiko und dem Risiko einer linksventrikulären Hypertro- phie verbunden (10). Bei Dia- betikern mit Nierenfunkti- onsverlust ist die Häufigkeit der Anämie deutlich größer und meist schwerer als bei Nichtdiabetikern (57). Sie tritt auch in früheren Stadien der Niereninsuffizienz auf.

Dies ist in erster Linie darauf zurückzuführen, dass trotz Anämie kein adäquater An- stieg der Erythropoetin-Kon- zentration erfolgt.

Die gegenwärtigen Leitli- nien der European Renal As- sociation empfehlen einen Ziel-Hämoglobinwert von 11 g/dL. Es wäre sinnvoll, die Anämie zu verhindern und nicht erst nach eingetretener Überlebenswahrscheinlichkeit von Diabetikern mit pri-

märer Nierenerkrankung nach Nierentransplantation oder simultaner Nieren-Pankreas-Transplanation („simulaneous prancreas kidney“, SPK). Nach der SPK ist die Überlebens- rate mit der von nichtdiabetischen Patienten vergleichbar, die bei der Ersttransplanation eine Kadaverniere erhielten.

Bei alleiniger Transplantation einer Lebendspenderniere oder einer Leichenniere ist die Überlebensrate transplan- tierter Diabetiker deutlich schlechter.

Grafik 4

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Anämie zu therapieren, da linksventri- kuläre Hypertrophie und andere kar- diale Risikofaktoren nur bedingt rever- sibel sind. Es gibt sogar erste Hinweise darauf, dass eine Korrektur der An- ämie die Geschwindigkeit der Progres- sion des Nierenfunktionsverlustes ab- schwächt.

Die meisten diabetischen Spätkom- plikationen sind ischämischer Natur.

So erscheint es a priori plausibel, ist aber noch nicht bewiesen, dass sich die Korrektur einer Anämie beim Diabeti- ker auch günstig auf eine Retinopathie und weitere vaskuläre Komplikationen mit ischämischer Komponente aus- wirkt (8, 57). Bei Diabetikern mit einer Herzinsuffizienz besteht eine klare Be- ziehung zwischen Anämie und Patien- tenüberleben. Erste Befunde zeigen ferner, dass eine Intervention mit Erythropoetin und eine Anhebung des Hämoglobins die Überlebensrate ver- bessert (54).

Transplantation von Niere (plus Pankreas)

Die Ergebnisse der kombinierten Pan- kreas-Nieren-Transplantation bei ter- minaler Niereninsuffizienz haben sich, zunächst in den USA (6), aber auch in Deutschland (15), deutlich gebessert. In der Grafik 4 wird die Überlebenswahr- scheinlichkeit von Typ-1-Diabetikern mit primärer Nierenerkrankung nach einer Transplantation dargestellt: bei diabetischer Nephropathie und simul- taner Nieren-Pankreas-Transplantati- on, bei alleiniger Leichennierentrans- plantation und bei alleiniger Nieren- transplantation von einem Lebend- spender. Es ist offensichtlich, dass bei isolierter Nierentransplantation die Überlebenswahrscheinlichkeit schlech- ter ist, wohingegen bei simultaner Pankreas- und Nierentransplantation die Langzeitergebnisse denen bei Nichtdiabetikern nahe kommen. Vor- aussetzung ist der Ausschluss bezie- hungsweise die Korrektur von Kontra- indikationen, speziell einer koronaren Herzkrankheit. Selbst bei Typ-2-Diabe- tikern sind die Ergebnisse der isolierten Nieren-Transplantation erstaunlich gut, wenn makroangiopathische Spätkom- plikationen ausgeschlossen wurden

(37). Allerdings werden in Deutschland derzeit nach den Ergebnissen der 4D- Studie nur etwa vier Prozent der Typ-2- Diabetiker mit terminaler Niereninsuf- fizienz nierentransplantiert. Die Morta- litätsrate beträgt bei den von der Dia- lyse abhängigen Typ-2-Diabetikern 13 Prozent pro Jahr (Prof. C. Wanner, per- sönliche Mitteilung). Aus den USA wird von einer Sterblichkeit bei diesem Patientenkollektiv von 22 Prozent be- richtet, am besten sind jedoch die Er- gebnisse nach Nieren-Pankreas-Trans- plantation. Es besteht aber die berech- tigte Aussicht langfristig die Lebens- qualität und die Überlebenschancen des Diabetikers an der Dialyse zu ver- bessern.

Die Haupttodesursache des terminal niereninsuffizienten Diabetikers sind kardiovaskuläre Komplikationen, de- ren Entstehung meist vor der termina- len Niereninsuffizienz liegt. Ziemlich si- cher lassen sich daher die derzeit unbe- friedigenden Langzeitergebnisse durch frühzeitige leitliniengerechte Interven- tion, interdisziplinäre Betreuung der Patienten und eine rechtzeitige Einbe- ziehung des Nephrologen ins Behand- lungsteam verbessern (51).

Wichtig sind auch einige, mehr spe- zifisch den Nephrologen betreffende Aspekte in der Phase vor Dialysebe- ginn, wie rechtzeitige Etablierung eines Gefäßzugangs, Korrektur der Anämie und Verhinderung der Hyperphosphat- ämie.

Prof. Ritz war Investigator der IDNT-Studie (Bristol-Myer- Sqibb) und der Ontarget-Studie (Boehringer-Ingelheim).

Manuskript eingereicht: 23. 3. 2004, revidierte Fassung angenommen: 10. 8. 2004

Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2005; 102: A 137–143 [Heft 3]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit0305 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Werner A. Scherbaum Deutsches Diabetes-Zentrum

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie

Universitätsklinikum Düsseldorf Moorenstraße 5

40225 Düsseldorf

E-Mail: scherbaum@ddz.uni-duesseldorf.de

Der Nutzen psychodynamischer The- rapien ist umstritten. Dies gilt nicht nur für die klassische Psychoanalyse, sondern auch für die an sie angelehn- ten Kurzzeittherapien, deren Dauer sich auf ungefähr 20 bis 25 Behand- lungstermine beläuft.Vor diesem Hin- tergrund verglichen Falk Leichsenring und seine Koautoren von der Klinik für Psychosomatik und Psychothera- pie der Universität Göttingen in einer Metaanalyse die Effektivität psycho- dynamischer Kurzzeittherapien mit anderen Therapieformen. 17 rando- misierte kontrollierte Studien genüg- ten den Einschlusskriterien, die unter anderem vorsahen, dass die Studien- therapeuten eine gewisse Behand- lungserfahrung mitbrachten. Es fand sich über einen weiten Bereich psy- chiatrischer Diagnosen eine gute und auch ein Jahr nach Beendigung der Therapie noch anhaltende Wirksam- keit der psychodynamischen Kurzzeit- therapien – sowohl im Hinblick auf die Zielsymptomatik als auch auf das soziale Funktionsniveau der Patien- ten. Die Effektstärke unterschied sich nicht von anderen Psychotherapie- formen, inklusive der kognitiv-behavi- oralen Therapie. Aufgrund der ins- gesamt geringen Studienzahl gibt die Untersuchung keinen Aufschluss über die therapeutische Effizienz bei be- stimmten psychiatrischen Diagnosen, insbesondere mangelt es nach Ansicht der Autoren an Arbeiten zur Wirkung kurzzeitiger psychodynamischer The- rapien bei Angsterkrankungen, bei Störungen im Kindes- und Jugendal- ter und in der gemeinsamen Anwen- dung mit Medikamenten. bae Leichsenring F, Rabung S, Leibing S. The efficacy of short-term psychodynamic psychotherapy in specific psychiatric disorders. A meta-analysis. Arch Gen Psy- chiatry 2004: 61: 1208–1216

Professor Dr. Falk Leichsenring,Abteilung für Psychoso- matik und Psychotherapie, Universität Göttingen, von- Siebold-Straße 5, 37075 Göttingen

Wirksamkeit

psychodynamischer Kurzzeittherapien

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Referenzen

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