Den höchsten Nutzen zieht man aus Laboratoriumsbefunden, die in unmittelbarem Zusammenhang mit Anamnese und klinischem Befund analysiert werden. Durch Anamne- se und Untersuchung allein können mehr als die Hälfte aller Leberer- krankungen diagnostiziert werden.
Durch Laboruntersuchungen läßt sich etwa 20 Prozent mehr diagno- stische Sicherheit gewinnen. Mit zusätzlicher Endoskopie und Biop- sie wird bei 90 Prozent bis 95 Pro- zent aller differentialdiagnostisch unklaren Gelbsuchtfälle die Dia- gnose gestellt. Eine undifferenzier- te Laborgläubigkeit kennzeichnet den klinisch Unerfahrenen und ver- leitet häufig dazu, anamnestische Angaben und klinische Befunde nicht sorgfältig genug zu erheben oder zu bewerten. Diese Beurtei- lung schmälert jedoch nicht den Wert von Laboruntersuchungen, die unentbehrlich für eine rationelle und optimale Diagnostik und Dif- ferentialdiagnostik des Ikterus sind, sowie für die Diagnose und Verlaufskontrolle von Leberkrank- heiten einschließlich der Therapie und für die Feststellung einer Le- bermitbeteiligung bei anderen Er- krankungen, insbesondere bei Sy- stem- und Infektionskrankheiten.
Für diesen Zweck stehen eine gro- ße Zahl mehr oder weniger spezifi- scher Verfahren zur Verfügung. Die Frage des erforderlichen Umfangs solcher Untersuchungen hängt von personellen, räumlichen und finan-
ziellen Bedingungen und beson- ders von der Erfahrung des Unter- suchers ab. Es kommt jedoch nicht darauf an, möglichst viele Labor- tests auszuführen, sondern solche, die der Beurteiler gut kennt, die in seinem Labor häufig ausgeführt werden und die ständig genauen Kontrollen unterliegen, so daß man Fehler früh erkennt und die Schwankungsbreite der Methoden in die Bewertung mit einbeziehen kann. Eine zu große Zahl von ana- lytischen Details kann unter Um- ständen die Diagnose eher er- schweren als erleichtern, weil die Fähigkeit zur Synthese, das heißt zur Zusammenschau aller gewon- nenen Daten, begrenzt ist. „Leber- flöten" und „Enzympaletten" sind daher oft eher verwirrend als klä- rend. Bei einer rationellen Labo- ratoriumsdiagnostik braucht sich — von wenigen speziellen Testen ab- gesehen — der Umfang der Labor- untersuchungen bei Leberkrank- heiten in einer internistischen Fachpraxis nicht von dem in einer Universitätsklinik zu unterscheiden.
Laboruntersuchungen bei der Dif- ferentialdiagnose des Ikterus oder für die Erstuntersuchung
Beim Symptom Ikterus oder bei ei- ner internistischen Untersuchung, bei der Anamnese oder Befund den Verdacht auf eine Lebererkrankung wecken, empfiehlt sich zunächst ein begrenztes Untersuchungspro-
Der Verdacht auf eine akute Lebererkrankung gehört zu den häufigsten Fragen, die an das medizinische Labora- torium gestellt werden. Aus- gehend von Anamnese und klinischen Befunden, läßt sich mit einem begrenzten Spek- trum von Laboratoriumsun- tersuchungen die Diagnose bei etwa Dreiviertel der Pa- tienten sichern, die übrigen erfordern zusätzliche Eingrif- fe wie Endoskopie und Biop- sie. Auf die Notwendigkeit, die Methoden zu standardi- sieren, die Fehlerquellen zu kennen und die Ergebnisse in engem Zusammenhang mit der Klinik zu interpretieren, ist besonders hinzuweisen.
gramm. Es erlaubt auf relativ einfa- che Weise, die Differentialdiagnose einzuengen und die weitere Unter- suchungstaktik festzulegen. Dieses Programm besteht neben BSG und Blutbild aus folgenden Untersu- chungen:
• Serum:
Bilirubin G Pr.) GOT2)
alkalische Phosphatase (AP) (Thromboplastinzeit [Quickwert]) Elektrophorese
Australia-Antigen (HBsAg und HBsAb)
• Urin:
Bilirubin
Im einzelnen ist zu diesen Untersu- chungen zu sagen, daß schon durch die einfache, mit Teststreifen oder Testtabletten durchführbare Bestimmung von Bilirubin und Uro- bilinogen im Urin wichtige Infor- mationen gewonnen werden kön-
1) GPT = Glutamat-Pyruvat-Transaminase;
neue Bezeichnung: Alanin-Aminotransfe- rase
2) GOT = Glutamat-Oxalacetat-Transami- nase; neue Bezeichnung: Aspartat-Ami- notransferase
Rationelle
Laboratoriums-Diagnostik akuter Lebererkrankungen
Georg Strohmeyer und Wirnt Rick
Aus der II. Medizinischen Klinik und Poliklinik und
dem Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik der Universität Düsseldorf
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 24 vom 10. Juni 1976 1609
Aktuelle Medizin Labor-Diagnostik
nen. Gelbsucht ohne Bilirubinurie und vermehrtes Urobilinegen im Urin sprechen für einen hämelyti- schen Ikterus dder eine harmlose funktionelle Hyperbilirubinämie durch Störung des Bilirubintrans- portes, zum Beispiel bei Morbus Meulengracht-Gilbert. Die umge- kehrte Aldehydprobe und der Watson-Schwartz-Test sind bei er- höhter Porphobilinogenausschei-
Tabelle 1: Bestimmung und Normbereiche der Transami- nasenaktivität
Glutamat-Oxalacetat-Trans- aminase (GOT) und Glut- amat-Pyruvat-Transaminase (GPT)
..,.. Methodik:
Optimierte Standardmetho- den nach den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Klinische Chemie
..,.. Photometer:
Am besten Spektrallinien- photometer mit Hg-Lampe Wellenlängen 365 nm oder 334 nm
..,.. Thermostat:
Zur Temperierung des Küvet- tenhalters auf 25
°
C..,.. Maßeinheit:
Eine Internationale Einheit (U)
entspricht einem Substrat- umsatz von 1 MMol pro Mi- nute bei 25 ° · C; 1 U/1 = 1 mU/ml
..,.. Normbereiche:
GOT 5 - 15 U/1 (Frau- en)
GOT
=
5 - 17 U/1 (Män- ner)GPT 5 - 19 U/1 (Frauen) GPT 5 - 23 U/1 (Män- ner)
dung positiv und damit ein wichti- ges Indiz für die akute intermittie- rende Porphyrie.
Enzymaktivitätsbestimmungen Transaminasen
Über die große Bedeutung der Se- rumtransaminasen für die Diagno- stik und Differentialdiagnostik der
Tabelle 2: Bestimmung und Normbereiche der Aktivität der alkalischen Phosphatase ..,.. Methodik:
Kontinuierlicher Test, opti- mierte Standardmethode nach den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Klinische Chemie
..,.. Photometer:
Am besten Spektrallinienpho- tometer mit Hg-Lampe Wellenlänge 405 nm ..,.. Thermostat:
Zur Temperierung des Küvet- tenhalters auf 25° C
..,.. Maßeinheit:
Eine Internationale Einheit (U)
entspricht einem Substrat- umsatz von 1 ,uMol pro Mi- nute bei 25 °C; 1 U/1
=
1 mU/ml
..,.. Normbereiche:
Kinder bis 15 Jahre Jugendliche von 15-17 J.
Erwachsene
bis 400 U/1 bis 300 U/1 bis 190 U/1 Physiologische Erhöhung in der Schwangerschaft
Leberkrankheiten braucht wohl nicht mehr gesagt zu werden, als daß die Enzyme nach wie vor die empfindlichsten und zuverlässig- sten Indikatoren einer hepatozellu- lären Schädigung sind. Die diagno- stische Wertigkeit der beiden Trans- aminasen GOT und GPT ist für die klinische Praxis etwa gleich groß, so daß in der Regel auch die Be- stimmung einer der beiden Trans- aminasen für die Beurteilung der Lebererkrankung ausreichen wür- de. Nur im Anfang einer Hepatitis ist die GPT regelmäßig stärker er- höht als die GOT. Im Einzelfall und für die Routinediagnostik in der Klinik hat die Feststellung von En- zymquotienten nur einen geringen diagnostischen Wert, zumal die Pa- tienten zu ganz verschiedenen Zeitpunkten nach Beginn der Er- krankung untersucht werden. Me- thodische Hinweise und Normbe- reiche der Transaminasen gibt Ta- belle 1.
Alkalische Phosphatase
Die alkalische Phosphatase (AP) ist ein besonders empfindlicher In- dikator für eine Cholestase bezie- hungsweise Abflußbehinderung des Bilirubins. Sie wird bei jeder Behinderung des Gallenflusses, also bei intra- und extrahepati- schem Verschluß, vermehrt über die Leberlymphe in den großen Kreislauf regurgitiert, aber gleich- zeitig auch vermehrt im Gallenepi- thel gebildet. Die Normbereiche der AP sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Als Faustregel läßt sich sagen: Je mehr die Transaminasen erhöht sind und je geringer die alkalische Phosphatase, um so wahrscheinli- cher liegt eine hepatozelluläre Schädigung vor; je höher die alka- lische Phosphatase ist und je nied- riger die Transaminasen, um so si- cherer handelt es sich um einen in- tra- oder extrahepatischen Ver- schluß. Es sei in diesem Zusam- menhang noch einmal daran erin- nert, daß akute und chronische He- patitiden, insbesondere jedoch schwere akute Alkoholschädigun- gen der Leber (Aikoholhepatitis,
Tabelle 3: Differentialdiagnostische Merkmale zur Trennung von akuter Hepatitis, chronisch aktiver Hepatitis und Alkoholhepatitis
akute Hepatitis chronisch-aktive Alkohol-Hepatitis Hepatitis
Klinik:
Alter
Beginn Gefäßspinnen Lebergröße Labor:
Bilirubin > 10 mg/dl Transaminasen
> 500 U/I Gamma-GT Globuline Quickwert Thrombozyten Leukozyten Retikulozyten Hepatitis-B-Antigen LE-Zellen
jedes Alter,
bevorzugt 10-30 Jahre akut
selten +10
häufig erhöht
normal oder leicht erhöht
normal oder vermindert gelegentlich vermindert vorübergehend vermin- dert
normal
HBsAg bei B-Hepa- titis
0
männl. jedes Alter;
weibl. 12-20 und 40-55 Jahre allmählich +/43 -1--/+ +
0—} (+) selten erhöht stark erhöht vermindert
in ca. 40 Prozent ver- mindert
anhaltend vermindert normal oder vermindert ca. 30 Prozent + ca. 15 Prozent +
männl. > 40 Jahre weibl. <40 Jahre variabel, Fieber
++
+ +/-1-
variabel (> 5 mg/dl)
< 500 WI stark erhöht erhöht
normal oder vermindert normal oder vermindert erhöht
erhöht 0 0 Gewebsantikörper:
(SMA, ANF, AMK)*)
0 0
HL-Ai u. HL-Ag
0
0Entzündung, mononu- kleäre
lnfiltrate, keine Piecemeal-Nekrosen,
„Milchglas"-Zytoplas- ma,
Ballonzellen
Piecemeal-Nekrosen, fibröse Septen und fibröser Umbau, beginnende oder vor- handene
grobknotige Zirrhose
Zelluläre, polymorph- kernige
Infiltration,
Parenchymnekrosen, alkohol. Hyalin, Fettinfiltration,
eventuell beginnender oder
folgender feinknotiger zirrhotischer Umbau Histologie:
*) SMA: Antikörper gegen glatte Musku- AMK: Antimitochondriale AK
latur ANF: Antinukleärer Faktor
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 24 vom 10. Juni 1976 1611
Aktuelle Medizin Labor-Diagnostik
akutes Alkohol-Lebersyndrom) und der medikamentös bedingte Ikterus mit erhöhter alkalischer Phospha- tase einhergehen können, die in diesem Fall eine intrahepatische Cholestase anzeigt (Tabelle 3).
Eine starke oder mittlere Erhöhung der alkalischen Phosphatase ohne Ikterus beziehungsweise Bilirubin- verrnehrung bei niedrigen Trans- aminasen wirft gelegentlich schwie- rige differentialdiagnostische Fra- gen auf.
Am häufigsten findet sich die Konstellation bei einem sich ent- wickelnden primären Leberkarzi- nom, bei Lebermetastasen, bei Neoplasien an den Gallenwegen oder im Pankreaskopf mit und ohne Lebermetastasierung, bei in- testinalem Morbus Hodgkin oder Morbus Boeck. Seltener ist die er- höhte AP auf Knochenprozesse (Knochenmetastasen, Morbus Pa- get u. a.) zurückzuführen. Die gleichzeitige Bestimmung der -y- Glutamyltransferase (Gamma-GT) schafft relativ schnell Klarheit. Die Bestimmung der lso-Enzyme der alkalischen Phosphatase, die am sichersten Aufschluß über ihre Herkunft geben könnte, ist metho- disch für Klinik und Praxis noch zu aufwendig. Bei isolierten Erhöhun- gen der alkalischen Phosphatase müssen ebenso wie bei der schwierigen Frage des intra- oder extrahepatischen Verschlußikterus kurzfristig die endoskopischen und histologischen Untersuchungsver- fahren eingesetzt werden, die dann schneller und sicherer zur Diagno- se führen als wiederholte Laborun- tersuchungen einschließlich be- stimmter Enzymmuster und Lipo- protein X.
Gamma-Glutamyltransferase (Gamma-GT)
In den letzten Jahren ist die dia- gnostische Bedeutung der Gamma- Glutamyltransferase besonders her- ausgestellt worden. Dieses eben- falls vor allem aus dem Gallenepi- thel stammende Exkretionsenzym zeigt — wie die AP — sehr emp-
findlich intra- und extrahepatische Cholestasen an und ist auch bei akuter und chronischer Alkohol- schädigung der Leber (Alkoholhe- patitis, alkoholbedingte Fettleber) im Serum stark erhöht.
Die Normbereiche der Gamma-Glut- amyltransferase sind bei
Erwachsenen:
Männer: 6-28 U/I
Frauen: 5-18 U/I
Kinder bis zur Pubertät: 1-17 U/I Die Gamma-GT hat allerdings ei- nen schwerwiegenden Nachteil:
Sie kommt in hoher Aktivität auch in Niere, Pankreas, Darm, Lunge und anderen Organen vor. Daher kann sie bei hoher Empfindlichkeit und geringer Spezifität durch häu- fige unspezifische pathologische Ausfälle zu ungerechtfertigt vielen diagnostischen Folgeleistungen führen. Sie ist bei akutem oder chronischem Alkoholabusus sehr häufig erhöht, manchmal auch iso- liert gesteigert bei noch normalen oder nur leicht erhöhten Transami- nasen. Liegt eine isolierte Erhöhung vor, so müssen nur bei klinischen Symptomen weitere diagnostische Untersuchungen angeschlossen werden.
Australia-Antigen
(Hepatitis-B-Antigen [HBsAg] und Hepatitis-B-Antikörper [HBsA13]) Eine wesentliche Bereicherung un- serer diagnostischen Möglichkei- ten wie auch unseres Verständnis- ses für den Ablauf und Verlauf der akuten Virus-B-Hepatitis hat die Bestimmung des Australia-Anti- gens erbracht. Bei positivem Be- fund gilt eine Infektion mit dem He- patitis-Virus-B als erwiesen. Aller- dings schließt ein negatives Ergeb- nis eine Virus-B-Hepatitis nicht aus, da das Australia-Antigen bei unkompliziertem Verlauf nur für ei- nige Wochen im Blut nachweisbar ist. Der methodisch sicherste Nachweis erfolgt mit der passiven Hämagglutinationsreaktion oder im
Radioimmunoassay. Inokulations- versuche an Menschen von Krug- man haben gezeigt, daß das Anti- gen bereits in der Inkubationszeit der Hepatitis, das heißt ein bis sechs Wochen vor Beginn der kli- nischen Erscheinungen und etwa 30 Tage nach der Inokulation, im Blut nachweisbar wird. Die Trans- aminasen steigen erst einige Tage später an und bleiben ungefähr 40 Tage erhöht. Das Australia-Antigen ist mit empfindlichen Methoden etwa acht bis zwölf Wochen nach Exposition im Blut nachweisbar.
Etwa zusammen mit dem Bilirubin fallen die Transaminasen ab und der Australia-Antikörper-Spiegel (HBsAb) steigt an.
Bei einigen Patienten bleibt das Antigen aus bisher ungeklärten Gründen im Blut positiv (> sechs Monate). Ein Teil dieser Patienten (sieben bis zehn Prozent) entwik- kelt eine chronisch persistierende Hepatitis oder eine chronisch-akti- ve Hepatitis („chronisch-aggressi- ve Hepatitis") mit und ohne Über- gang in eine Leberzirrhose. Einen prognostisch ungünstigen Verlauf haben besonders die schleichend verlaufenden Hepatitiden mit an- fänglich nur geringen Erhöhungen von Bilirubin und Transaminasen, aber hohem HBsAg-Titer. Diese Verlaufsform geht bei Antigenpersi- stenz häufig in eine chronisch-akti- ve Lebererkrankung über.
Die größte praktische Bedeutung besteht zweifellos darin, daß durch die Bestimmung des Australia-An- tigens die Erkennung von sym- ptomfreien Trägern des Antigens, zum Beispiel von Blutspendern und anderen scheinbar Gesunden, möglich ist. Auch Risikogruppen in Krankenhäusern wie Ärzte, Pflege- personal und Dialysepatienten las- sen sich durch die Bestimmung des Australia-Antigens leichter überwachen, so daß eine besse- re allgemeine Prophylaxe möglich ist.
Neuere Untersuchungen haben er- geben, daß die Virus-B-Übertra- gung nicht nur durch Blut, sondern auch mit dem Speichel, durch Urin
Vorgeschichte
meist typisch
+
")0-1
Klinik Muskel- bzw.
Gelenkschmerzen Fieber
Juckreiz
Lebervergrößerung Milzvergrößerung Labor:
Blutbild: Läukozyten Bilirubin in mg/dl Transaminasen WI alkalische Phosphatase U/I
Elektrophorese Hepatitis-B-Antigen HBsAg
*) + = positiv/erhöht
**) 0 = negativ/normal
0
0 0
0--->+(Cholangitis) 1-10 normal erhöht
> 200 normal
0
0 0
0
<> 10
< 50 erhöht
> 300 a2-, ß-Glob. +
< 200 > 200
y-Glob. + a2-, ß-Glob. +
> 10 < 10
> 500 < 100 0-->-+
anfänglich + (+) (+) 0--->-(+) Eosinophilie
0
und Stuhl sowie in Einzelfällen auch durch sexuellen Kontakt er- folgen kann.
Zusammenfassende Bewertung Eine zusammenfassende Bewer- tung der Laboruntersuchungen für die Differentialdiagnose des Ikterus und bei Verdacht auf eine Leberer- krankung führt zu folgenden Schlüssen: Mit dem oben aufge- führten Laborprogramm lassen sich unter Einbeziehung klinischer Befunde und der Anamnese zuver- lässige Diagnosen stellen. Ein Mehr an Laboruntersuchungen mit einem sehr viel höheren personel- len, zeitlichen und finanziellen Auf- wand ist durch das zu erwartende geringe Mehr an diagnostischer In- formation nicht gerechtfertigt. Die 15 bis 20 Prozent unklaren Diagno- sen müssen frühzeitig durch endo- skopische, bioptische und im Ein- zelfall durch chirurgische Maßnah- men (Probelaparotomie) geklärt werden. Das gilt besonders für die Fälle, bei denen es sich um die Entscheidung extra- oder intrahe- patischer Verschluß, also um die
Frage Operation oder Abwarten, handelt (Tabelle 4). Allerdings soll- te die Entscheidung zur Operation keine Notfallentscheidung sein.
Das willkürliche Festsetzen von Zeitgrenzen („ein nach vier bis sechs Wochen nicht abklingender Ikterus wird operiert") engt nur die Entscheidungsfreiheit, das heißt das geduldige Abwarten eines gut- artigen Spontanverlaufes ein. Das ist besonders nachteilig, manchmal fatal, bei Patienten mit intrahepati- schem Verschluß bei Hepatitis, Arzneimittelikterus und Alkohol-Le- bersyndrom. Die modernen endo- skopischen Verfahren wie retrog ra- de Darstellung der Gallen- und Pankreaswege und transhepati- sche Cholangiographie haben dif- ferentialdiagnostische Grenzfälle heute auf ein Minimum reduziert.
Wenn sich im Anschluß an eine akute Hepatitis die Laborwerte nicht normalisieren, dann stellt die histologische Untersuchung eines Leberpunktates die Krankheitssi- tuation augenblicklich klar. Die Frage, ob ein Übergang in eine chronisch persistierende Hepatitis oder in eine chronisch-aktive Leber-
erkrankung vorliegt, vermögen nur wiederholte Biopsien, am besten in Verbindung mit einer Laparosko- pie, zu beantworten.
Literatur
Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Klinische Chemie: Standardisierung von Methoden zur Bestimmung von Enzymakti- vitäten in biologischen Flüssigkeiten, Z.
klin. Chemie 8 (1970) 658 — Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Klinische Chemie: Standardisierung von Methoden zur Bestimmung von Enzymaktivitäten in biologischen Flüssigkeiten. Experimentelle Begründung der optimierten Standardbe- dingungen, Z. klin. Chemie 10 (1972) 182 — Kreutz, F. H.: Was leisten Labormethoden für die Diagnostik und für die Verlaufskon- trolle der Leberkrankheiten? Therapie- woche 18 (1968) 801 — Rick, W.: Klinische Chemie und Mikroskopie, 4. Aufl., Springer, Berlin, Heidelberg, New York (1976) — Schmidt, E., Schmidt, F. W.: Enzym-Muster, Diagnostik 11 (1975) 427 — Strohmeyer, G.:
Laboratoriumsdiagnostik bei Erkrankungen der Leber, Rhein. Ärzteblatt 28 (1974) 630.
Anschrift der Verfasser:
Professor Dr. med.
Georg Strohmeyer II. Medizinische Klinik und Poliklinik
der Universität Moorenstraße 5 4000 Düsseldorf 1
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 24 vom 10.Juni 1976 1613
