Archiv "Präventive Maßnahmen bei demenziellen Erkrankungen" (20.05.2005)

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A1446 Deutsches ÄrzteblattJg. 102Heft 2020. Mai 2005

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ufgrund des zunehmenden Be- kanntheitsgrades von Demenz- erkrankungen werden Ärzte in Klinik und Praxis immer häufiger mit der Frage nach präventiven Möglich- keiten konfrontiert. Die Datenlage ist noch uneinheitlich, auch gibt es derzeit keinen Königsweg zur Demenzpräven- tion. Die Thematik gewinnt jedoch an Bedeutung und hat vor dem Hinter- grund der demographischen Entwick- lung auch gesellschaftlich und volks- wirtschaftlich nicht abschätzbare Aus- wirkungen.

Die Prävalenz demenzieller Erkran- kungen nimmt mit fortschreitendem Lebensalter kontinuierlich zu. In der Gruppe der 30- bis 59-Jährigen beträgt sie etwa 0,1 Prozent (17), im Alter von

55 bis 64 Jahren liegt sie bei 0,4 Prozent (38) und steigt von etwa 1,5 Prozent in der Gruppe der 65- bis 69-Jährigen auf etwa 20 Prozent bei den 85- bis 89- Jährigen an (22). Allein in Deutschland leben derzeit mehr als eine Million Menschen mit einer Demenz. Aufgrund der demographischen Entwicklung in

Deutschland, mit einem deut- lichen prozentualen Anstieg alter Menschen, wird die Prä- valenz demenzieller Erkran- kungen weiter an Bedeutung zunehmen.

In den westlichen Industrie- ländern bildet die Alzheimer- Krankheit (DAT) mit mehr als 50 Prozent die häufigste Ur- sache einer Demenz, gefolgt von der vaskulären Demenz (VD) und Mischformen beider Krankheitsbilder, die zusam- men etwa 90 Prozent der De- menzen ausmachen. Die Pa- thogenese der DAT ist charak- terisiert durch die zerebrale Ablagerung von Amyloid-Plaques und neurofibrillä- rer Bündel (Abbildung) mit Induktion einer chronischen Neuroinflammation und einem fortschreitenden Verlust von Nervenzellen (2). Bei der VD spielen vaskuläre Läsionen im Gehirn eine zen- trale pathogenetische Rolle. Obwohl es

Zusammenfassung

Die demographische Entwicklung in Deutsch- land zeichnet sich durch einen prozentualen Anstieg alter Menschen in der Gesamtbevölke- rung aus. Dies führt zu mehr demenziellen Er- krankungen. Präventive Maßnahmen zur Vor- beugung einer Altersdemenz sind auf unter- schiedlichen Ebenen möglich. Studien belegen, dass moderne Antidementiva aus der Wirk- gruppe der Acetylcholinesterase-Hemmer und Glutamat-Antagonisten nicht nur bei der De- menz vom Alzheimer-Typ (DAT), sondern auch bei der vaskulären Demenz (VD) die Krankheits- progression verlangsamen. Bei Langzeiteinsatz von nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAP), Cholesterinsenkern oder Antihypertensiva fand man Hinweise auf ein vermindertes DAT- Risiko. Protektiv wirksam sind auch die Einnah- me der Vitamine E und C, leichter bis mäßiger Alkohol- oder Kaffeekonsum, regelmäßige kör- perliche und geistige Aktivität sowie ausrei- chende soziale Kontakte. Nach den Ergebnis- sen der Women`s Health Initiative Memory Study erhöht die Kombinationsbehandlung mit

Östrogen und Gestagen das Demenzrisiko. Die Monotherapie mit Östrogen führt zu intolera- blen Nebenwirkungen. Daher kann die Hor- montherapie nicht zur Demenzprävention empfohlen werden. Die prophylaktische Ein- nahme der Vitamine B6, B12 und Folsäure kann noch nicht empfohlen werden. Gleiches gilt für den Alkoholgebrauch aufgrund der möglichen Folgekrankheiten wie beispielsweise äthylto- xische Enzephalopathie, Polyneuropathie und Leberschädigung.

Schlüsselwörter: Demenz, Morbus Alzheimer, Alterungsprozess, Prävention, Bevölkerungs- entwicklung, Geriatrie

Summary

Prevention of Dementia

The demographic development in Germany shows an increase of older adults. This leads to an increase of dementia. Interventions to prevent dementia are possible on different ways. Cholinesterase inhibitors and glutamate

antagonists have been shown to be effective in the treatment of Alzheimer`s disease and of vascular dementia. Long-term treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs, lipid- lowering agents like statins, antihyperten- sives, vitamins E and C, light-to-moderate alcohol consumption, coffee consumption, reg- ular physical and mental activity and suffi- cient social contacts are associated with a reduced risk of Alzheimer`s disease. According to the results of the Women`s Health Initiative Memory Study, the use of estrogen plus progestin increases the risk of dementia and the use of estrogen alone has too many side effects and can therefore not be recommend- ed. Regarding actual data, prophylactic substi- tution of vitamins B6, B12 and folate cannot yet be recommended for prevention of demen- tia. In case of alcohol consumption, possible side effects like encephalopathy and polyneuro- pathy have to be considered.

Key words: dementia, Alzheimer`s disease, aging, prevention, demographic development, geriatrics

Präventive Maßnahmen bei demenziellen Erkrankungen

Christoph Laske¹, Carmen Morawetz¹, Gerhard Buchkremer¹, Henning Wormstall²

1Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie (Direktor: Prof. Dr. med. Gerhard Buchkremer), Eberhard- Karls-Universität, Tübingen

2Psychiatriezentrum Breitenau (Direktor: Dr. med. Ger- hard Ebner), Schaffhausen, Schweiz

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sich bei der DAT und der VD nach bis- herigem Kenntnisstand um primär un- terschiedliche Krankheitsformen han- delt, gibt es in neueren Arbeiten Hinwei- se auf ein gemeinsames zerebrovaskulä- res Risikoprofil sowie auf das Vorhan- densein mikroangiopathischer Verände- rungen im Gehirn auch bei der Alzhei- mer-Krankheit. Eine daraus möglicher- weise resultierende Störung der zerebra- len Mikrozirkulation beziehungsweise der Blut-Hirn-Schranke könnte die neu- rodegenerativen Prozesse im Gehirn be- günstigen (6).

Angesichts der hohen Kosten und der noch begrenzten Möglichkeiten in der Behandlung chronischer Krankhei- ten wie der Demenzerkrankungen sollte künftig ein besonderes Augenmerk auf präventive Maßnahmen mit ent- sprechender Aufklärung der Patienten liegen. Die primäre Prävention fokus- siert auf die Verhinderung von Erkran- kungen. Die Sekundärprävention soll die frühzeitige Diagnose und Behand- lung von Beschwerden im Alter unter- stützen. Das wissenschaftliche Interesse auf dem Gebiet der Demenzprävention hat in den letzten Jahrzehnten stetig zu- genommen und umfasst ein breites The- menspektrum. Diese Arbeit soll einen Überblick über wissenschaftliche Er- kenntnisse zur Prävention demenzieller Erkrankungen geben. Zur leichteren Orientierung erfolgt eine Gliederung der einzelnen Maßnahmen nach medi- kamentösen und nichtmedikamentösen präventiven Möglichkeiten (Tabelle).

Medikamentöse Maßnahmen

Statine

Statine sind Hemmstoffe des bei der endogenen Bildung von Cholesterin notwendigen Enzyms 3-Hydroxy-3- methylglutaryl-Coenzym-A- (HMG- CoA-)Reduktase und werden häufig als Cholesterinsenker verordnet. Sie ver- ringern das Arterioskleroserisiko und damit die Gefahr von zerebro- und kar- diovaskulären Erkrankungen. Zusätz- lich reduziert die Einnahme von Stati- nen bei Patienten unter 80 Jahren das Risiko einer Demenzentwicklung, insbesondere der DAT (relatives Risi-

ko 0,26; 95-Prozent-Konfidenzintervall [95-Prozent-KI]: 0,08 bis 0,88) (43). Die- ses Ergebnis konnte auch in einer Un- tersuchung von Hajjar und Mitarbei- tern (15) bestätigt werden. Unter regel- mäßiger Einnahme von Statinen betrug das allgemeine relative Demenzrisiko 0,23 (95-Prozent-KI: 0,1 bis 0,56), für die DAT 0,37 (95-Prozent-KI: 0,19 bis 0,74) sowie bezüglich einer vaskulären Demenz 0,25 (95-Prozent-KI: 0,08 bis 0,85). Ähnlich wie für die nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAP) wurde auch für die Statine ein sekundär- präventiver Effekt sowie bei In-vitro- Untersuchungen eine antiinflammato- rische Wirkung und eine verminderte Produktion von Amyloid-Plaques fest- gestellt (28,47).

Antihypertensiva

Skoog und Mitarbeiter fanden in einer schwedischen Longitudinal-Studie, dass Alzheimer-Patienten im Alter von 79 bis 85 Jahren 10 bis 15 Jahre vor Krankheitsbeginn erhöhte Blutdruck- werte aufwiesen (48). Ein bis zwei Jah- re vor Manifestation der DAT kam es zu rückläufigen Blutdruckwerten mit Erreichen normaler oder erniedrigter Blutdruckwerte im Vergleich zu einer nichtdementen Vergleichsgruppe.

Hieraus wurde gefolgert, dass erhöhte Blutdruckwerte in der Vorgeschichte mit einem erhöhten Demenzrisiko as- soziiert sind und der Blutdruckabfall unmittelbar vor Ausbruch der Demenz- erkrankung am ehesten als Folgeer- scheinung der bereits eingetretenen Gehirnveränderungen zu interpretie- ren ist. Die Hypothese, dass die Ent- wicklung einer vaskulären Demenz, aber auch einer DAT, durch eine antihypertensive Therapie verzögert werden kann, wurde durch weitere Unter- suchungen bestätigt (10, 13). Bei einer arteriellen Hypertonie reduziert die frühzeitig begonnene antihypertensive Therapie insbesondere bei Einsatz von Diuretika die Inzidenz, Prävalenz und Verlaufsgeschwindigkeit einer De- menz. Dabei beträgt das relative Risiko für das Auftreten einer Demenz unter dreijähriger Monotherapie mit Diureti- ka 0,6 (95-Prozent-KI: 0,4 bis 0,9) (13).

Der präventive Effekt der Antihyper- tensiva könnte auf einer Reduktion

vaskulärer Läsionen unter anderem in der weißen Substanz des Gehirns beruhen. Diese werden sowohl bei der vas- kulären Demenz als auch bei der DAT in unterschiedlichem Ausmaß festge- stellt (39).

Hormontherapie

Frauen in der Menopause entwickeln häufiger eine DAT als gleichaltrige Männer. Daher wurde vermutet, dass niedrige Östrogenspiegel hierbei eine Rolle spielen. In Übereinstimmung mit dieser Annahme konnte in der Mehr- zahl der seit 1990 durchgeführten Fall- kontrollstudien eine 30- bis 60-pro- zentige Verringerung des Alzheimerri- sikos bei Frauen nach postmenopausa- ler Einnahme von Östrogenen demon- striert werden. Dies bestätigte auch eine Metaanalyse aus dem Jahre 2001 (25, 49). Der protektive Effekt ist neben der Dosis und Therapiedauer nicht zuletzt vom Zeitpunkt der Hormoneinnahme abhängig (53, 56) und ist bei bereits ein- getretener Demenz nicht mehr nach- weisbar (49, 57). Nach den Ergebnissen der „Women’s Health Initiative Me- mory Study“, einer aktuellen, randomi- sierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studie an 4 532 Frauen im Alter von 65 Jahren fand sich allerdings für die Gruppe mit kombinierter Einnahme von Östrogen und Gestagen im Vergleich zur Placebogruppe bereits ein Jahr nach Aufnahme in die Studie ein zweifach erhöhtes allgemeines De- menzrisiko (relatives Risiko 2,05, 95- Prozent-KI: 1,21 bis 3,48). Zusätzlich traten in der Verumgruppe häufiger Herzerkrankungen, Lungenembolien, Schlaganfälle oder Brustkrebs auf. Die ursprünglich für 8,5 Jahre geplante Stu- die musste daher aus ethischen Grün- den nach 5,6 Jahren vorzeitig abgebro- chen werden (46). Das größere De- menzrisiko beruht möglicherweise auf dem erhöhten Insultrisiko. Inzwischen wurde auch der Studienarm, in dem ausschließlich Östrogen verabreicht wurde, aufgrund eines erhöhten Schlag- anfallrisikos gestoppt. Die Anwendung sowohl einer Östrogen-Gestagen-Kom- bination als auch einer Östrogen-Mo- notherapie zur Prävention einer De- menz ist somit nicht mehr zu empfeh- len.

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Antidementiva

Die modernen Antidementiva gehö- ren zu der Wirkgruppe der Cholin- esterase- (ChE-)Hemmer oder der Glu- tamat- beziehungsweise N-Methyl-D- Aspartat- (NMDA-)Antagonisten (23, 41). Die ChE-Hemmer sind für die Be- handlung der leichten bis mittelschwe- ren DAT zugelassen, die Glutamat- Antagonisten derzeit nur für die mit- telschwere bis schwere Form der DAT.

Für beide Substanzklassen konnte in-

zwischen zusätzlich eine Wirksamkeit bei der vaskulären Demenz belegt werden (36, 54). Die Frage nach der Wirk- samkeit der ChE-Hemmer bei der DAT ist derzeit keineswegs unumstrit- ten. Nach dem Ergebnis einer rando- misierten, placebokontrollierten Stu- die zeigte sich Donepezil in den ersten beiden Behandlungsjahren zwar in den Bereichen kognitive Fähigkeiten und Alltagsbewältigung signifikant gegen- über einem Placebo überlegen, für die Bereiche Institutionalisierung, Behand-

lungskosten, Zunahme der Behinderung, Verhaltensauffälligkeiten oder neuro- psychologische Symptome fand man da- gegen keinen signifikanten Unterschied (1).

Ob die ChE-Hemmer die Konversi- on einer leichten kognitiven Störung (MCI) in eine DAT verhindern können, wird momentan untersucht. Ein pri- mär präventiver Effekt der modernen Antidementiva hinsichtlich der demenziellen Entwicklung konnte noch nicht nachgewiesen werden.

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´ Tabelle ^´

Bausteine der Demenzprävention

Präventionsmaßnahmen Demenzart / Evidenz- Relatives Risiko / Literatur

Präventionsart kategorie* 95-%-Konfidenz-

Intervall (KI) Medikamentöse Maßnahmen

Statine D 2b 0,23 / 0,1–0,56 15

VD 0,25 / 0,08–0,85 28

DAT / primär u. sekundär 0,37 / 0,19–0,74

Antihypertensiva (Diuretika) D / primär 2b 0,60 / 0,40–0,90 13

Östrogen-Monotherapie D / primär 1a 0,66 / 0,53–0,82 25

Östrogen-Gestagen- D / primär 1b 2,05 / 1,21–3,48 46

Kombinations-Therapie

Antidementiva (Cholinesterase- DAT+VD / 1a, 2b Verzögerung der 23, 41, 54

Hemmer, Glutamat-Antagonisten) sekundär Krankheitsprogression 36, 1

in Teilbereichen

Nichtsteroidale Antiphlogistika DAT / primär u. sekundär 2b 0,20 / 0,05–0,83 18

Aktive und passive Beta- DAT / primär 4 Kognitiver Abbau 27, 16

Amyloid-Immunisierung signifikant verzögert

Nicht-medikamentöse Maßnahmen

Körperliche Aktivität DAT 2b 0,50 / 0,28–0,90 24

D / primär 0,63 / 0,4–0,98 30

Reduktion von Übergewicht DAT / primär 2b Übergewicht als 14

Risikofaktor / Abnahmeeffekt?

Intelligenz, Ausbildung D+VD / primär 2b Verbesserung der 40, 26, 5, 3

kognitiven Fähigkeiten 5, 7

Kognitive Trainingsprogramme D / primär 3b Vermindertes 21, 51, 37

Demenzrisiko

Soziale Kontakte D / primär 2b Mangel als Risikofaktor 11

Vitamin E DAT / primär 2b 0,82 / 0,66–1,00 9

Vitamin C 0,82 / 0,68–0,99

Vitamin E u. C in Kombination 0,22 / 0,05–0,60 56

Vitamin B6, B12 und Folsäure DAT+VD / primär 2b Mangel als Risikofaktor / 52, 45, 20

Substitutionseffekt?

Kaffee (Coffein) DAT / primär 2b 0,40 / 0,25–0,67 32

0,69 / 0,50–0,96 30

Alkohol VD 2b 0,29 / 0,09–0,93 44

D / primär 0,58 / 0,38–0,90

D, allgemeine Demenz; DAT, Demenz vom Alzheimer-Typ; VD, vaskuläre Demenz; *Evidenzkategorie: 1a, systematischer Review oder Metaanalyse von Interventionsstudien; 1b,1 randomisierte Interventionsstudie; 2b,1 Kohortenstudie oder randomisierte kontrollierte Studie; 3b, einzelne Fall-Kontroll-Studien, 4, Fallserien

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Nichtsteroidale Antiphlogistika

In histopathologischen Untersuchun- gen kann bei DAT-Patienten eine Ak- kumulation aktivierter Mikrogliazellen und proinflammatorischer Zytokine im Umfeld der Amyloid-Plaques beobachtet werden (2). Die Kenntnis einer Be- teiligung des Immunsystems an der Pa- thogenese der DAT hat zur Durch- führung epidemiologischer Studien ge- führt, in denen der Einfluss von nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAP) auf die Entwicklung einer Demenz untersucht wurde. Hier wurde eine primär präventive Wirkung dokumentiert, die mit der Dauer der Einnahme zunahm.

Das relative Risiko nach zweijähriger Einnahmedauer betrug je nach Studie 0,45 (56) oder 0,20 (95-Prozent-KI: 0,05 bis 0,83) (18). Ein vergleichbarer Effekt auf die vaskuläre Demenz wurde nicht beobachtet (18). Dies spricht dafür, dass die protektive Wirkung der NSAP unter anderem auf antiinflammatorischen Effekten beruht. In Tierversuchen ver- ringerten NSAP zusätzlich die Bildung von Amyloid-Plaques (29). Die Dosis der NSAP scheint keinen relevanten Einfluss auf den neuroprotektiven Ef- fekt zu haben (4, 18). Von der Behand- lung mit NSAP können sogar Patienten mit bereits manifester DAT durch eine Verzögerung des kognitiven Abbaupro- zesses profitieren. Die NSAP können bei diesen Patienten Effekte auf die verbale Kompetenz, das räumliche Er- kennen und die Orientierung haben und daher auch sekundär präventiv wirken (42).

Aktive und passive Immunisierung mit Beta-Amyloid

Im Tierversuch stellte sich heraus, dass sowohl eine Immunisierung mit Beta- Amyloid-Peptiden als auch die intra- venöse Gabe von Beta-Amyloid-spezi- fischen Antikörpern die Anzahl seniler Plaques im Gehirn vermindern und die kognitive Funktion (Lern- und Ge- dächtnisleistungen) verbessern kön- nen. In einer internationalen Phase-2a- Studie zur aktiven Immunisierung mit Beta-Amyloid an Patienten mit DAT im frühen bis mittleren Stadium erkrankten allerdings nach der Immuni- sierung etwa fünf Prozent der Patienten

an einer aseptischen Meningoenzepha- litis; dies führte im März 2002 zu einem Studienabbruch (27). Die Züricher Ar- beitsgruppe um Hock und Nitsch (16) veröffentlichte jedoch erste Ergebnisse zur Einjahres-Katamnese einer Stich- probe. Demzufolge ist der Verlust kognitiver Funktionen bei Patienten mit anhaltender Bildung von spezifisch gegen aggregiertes Beta-Amyloid gerich- teten Antikörpern im Blut (Responder) signifikant geringer, als bei Patienten ohne anhaltende Antikörperprodukti- on (Non-Responder). Ein wichtiges Ziel besteht unter anderem in einer Verbesserung der Impfverträglichkeit.

Nichtmedikamentöse Maßnahmen

Körperliche Aktivität

Regelmäßige, mehrmals wöchentlich erfolgende körperliche Betätigung wie Jogging oder Schwimmen ist ein wichtiger Lebensstilfaktor für ein gesundes Altern (19). Dadurch lässt sich das Risi- ko an chronischen Erkrankungen und Stürzen vermindern. Dies gilt auch für das Demenzrisiko (relatives Risiko

0,63, 95-Prozent-KI: 0,4 bis 0,98), insbesondere bezüglich einer DAT (relatives Risiko 0,50, 95-Prozent-KI: 0,28 bis 0,90) (24). Dieses Ergebnis bestätigten Lindsay und Mitarbeiter (30). Der protektive Effekt ist besonders bei Frauen offensichtlich, nimmt mit dem Grad der körperlichen Aktivität zu und könnte unter anderem auf einer Abnahme des Blutdrucks und der Serumlipide sowie auf der Möglichkeit zum Stressabbau beruhen. Zusätzlich dient körperliche Aktivität der Prävention von Adiposi- tas, einem weiteren Risikofaktor für die Entwicklung einer Demenz, insbesondere der DAT (12).

Reduktion von Übergewicht

Gustafson et al. (14) wiesen in einer prospektiven, 18 Jahre dauernden Un- tersuchung nach, dass Übergewicht bei Frauen im fortgeschrittenen Alter ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Demenz, insbesondere die DAT, dar- stellt. Dabei erhöht sich das DAT-Risi- ko im Alter von 70 Jahren um 36 Pro- zent pro Zunahme um eine Einheit des Bodymass-Index (BMI). Die Relevanz einer frühzeitigen Reduktion beziehungsweise Prävention von Überge- A

a) Immunhistochemische Darstellung eines Amyloid-Plaques (Anti-Beta-Amyloid-Antikörper) b) sowie der verschiedenen Formen neurofibrillärer Degenerationen mit Antikörpern gegen hoch phosphoryliertes Tau-Protein, aus: Arendt Th: In: Förstl H, Bickel H, Kurz A (Hrsg): Alzhei- mer-Demenz: Grundlagen, Klinik und Therapie. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag 1999:

87–106, mit freundlicher Genehmigung.

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wicht wird auch daran deutlich, dass heutzutage bereits etwa jedes vierte bis fünfte Kind in Deutschland als überge- wichtig einzustufen ist.

Intelligenz, Ausbildung

Intelligenz und berufliche Qualifikati- on im frühen Erwachsenenalter stellen einen prädiktiven Wert für den kognitiven Status im späteren Leben dar (40, 26). Dieses Ergebnis korrelierte mit neu- roradiologischen Befunden. So haben Personen mit höherer Bildung größere Hirnvolumina, dies könnte eine erhöh- te zerebrale Reservekapazität begrün- den (5). Dabei stellt sich die Frage, ob Personen mit höherer Bildung tatsäch- lich ein niedrigeres Demenzrisiko besitzen, oder nur ihre kognitiven Defizite besser kompensieren und damit vor ih- rer Umgebung verbergen können. An- dere Untersuchungen ergaben hingegen keinen protektiven Effekt einer gehobenen Bildung auf DAT-Erkran- kungsrisiko und -verlauf (35). Bei Per- sonen mit niedrigerem Ausbildungsni- veau fand man häufiger vaskuläre De- menzerkrankungen in höherem Alter;

dies könnte auf ein weniger ausgepräg- tes Gesundheitsbewusstsein zurückge- führt werden (7).

Kognitive Trainingsprogramme

Zahlreiche Gedächtnisleistungen erwei- sen sich als alterssensibel. Die Einbußen betreffen vor allem das explizite Ge- dächtnis, das allgemeine kognitive Lei- stungstempo, die aktive, freie Enkodie- rung und den Abruf von Gedächtnis- inhalten. Programme zur Verbesserung der Gedächtnisleistungen älterer Men- schen stehen seit vielen Jahren im Mit- telpunkt der gerontopsychologischen Forschung (21) und können als erfolg- reich bezeichnet werden (51).

Erste Hinweise für eine präventi- ve Förderung kognitiver Fähigkeiten findet man in der 1991 begonnenen SIMA-Studie (37). 375 selbstständig lebende Männer und Frauen (Durch- schnittsalter bei Studienbeginn zwischen 75 und 93 Jahren) nahmen ein Jahr lang entweder an einer von fünf Therapiegruppen (Gedächtnis-, Psy- chomotorik- und Kompetenztraining), einer Kombination der Therapiemodu-

le oder einer Kontrollgruppe ohne Trai- ning teil. Vor und nach den Trainingsab- schnitten beziehungsweise im Abstand von zwölf Monaten wurden die Teilneh- mer ausführlich untersucht. In den Gruppen mit Gedächtnistraining und der Kombination von Gedächtnis- und Psychomotoriktraining verbesserte sich die Leistung signifikant in verschiedenen Funktionsbereichen. Am besten schnitt die Kombinationsgruppe ab. Bis 1998 erkrankten 46 Teilnehmer an einer Demenz, das relative Demenzrisiko war in der untrainierten Kontrollgrup- pe im Vergleich zur erfolgreichen Ge- dächtnis-Psychomotorikgruppe um das 2,5fache erhöht. Die kognitive Leistung am Anfang der Untersuchung hatte den stärksten Einfluss auf die Entwicklung einer Demenz, gefolgt von der Befind- lichkeit, dem Aktivitätsniveau, dem Ge- sundheitszustand und der Fremdein- schätzung von Frühsymptomen. Die Autoren werten das Ergebnis als Nach- weis dafür, dass eine Kombination aus Gedächtnis- und Psychomotoriktrai- ning kurz- und langfristig am besten ge- eignet sei, einer Demenz entgegenzu- wirken.

Soziale Kontakte

Auch ein funktionierendes soziales Netz- werk übt einen protektiven Effekt in Be- zug auf eine Demenzentwicklung aus (11). Bei fehlenden oder als unbefriedi- gend erlebten sozialen Kontakten zu Ver- wandten, Freunden, Bekannten und So- zialbediensteten zeigte sich ein um 60 Prozent (95-Prozent-KI: 1,2 bis 2,1) er- höhtes Demenzrisiko. Dabei wächst das Demenzrisiko graduell mit abnehmen- den sozialen Kontakten. Für die Deter- minanten „alleinstehend“ und „alleine leben“ ergab sich ein nahezu doppelt so hohes Demenzrisiko. Der Nutzen sozia- ler Kontakte könnte auf emotionaler und intellektueller Stimulierung sowie auf praktischer Unterstützung beruhen, die zu einer Verlangsamung oder Kompen- sierung kognitiver Defizite führen könn- ten.

Vitamin E und C

Es wird vermutet, dass die Einnahme von Antioxidanzien die im Übermaß neurotoxisch wirkenden freien Radi-

kale im Körper abfängt. Als Antioxi- danzien dienen überwiegend Vitamine und Spurenelemente. Eine prospekti- ve epidemiologische, sechs Jahre dau- ernde Kohortenstudie mit 5 395 Per- sonen ergab, dass die Aufnahme der Vitamine E beziehungsweise C durch die Nahrung mit einem verminderten DAT-Risiko asoziiert war (relatives Risiko 0,82, 95-Prozent-KI: 0,66 bis 1,00; relatives Risiko 0,82, 95-Prozent- KI: 0,68 bis 0,99) (9). Im Gegensatz da- zu konnten Luchsinger und Mitarbei- ter (31) einen protektiven Effekt der Vitamine E und C nicht bestätigen.

Die Autoren der prospektiven „Cache County Study“ haben nach einer sup- plementären kombinierten Einnahme der Vitamine E (bis 1 000 IU/Tag) und C (500 bis 1 000 mg/Tag) nach zwei Jahren eine signifikant erniedrigte AD-Prävalenz dokumentiert (relatives Risiko 0,22, 95-Prozent-KI: 0,05 bis 0,60). Hingegen führten die Ein- nahme nur eines der beiden Vitamine in der erwähnten Dosis, ausschließlich Multivitaminpräparate (mit deutlich geringerer Einzeldosis der Vitamine E und C) oder Vitamin B-Komplex- präparate zu keiner signifikanten Risi- koreduktion (56).

Vitamin B6, B12 und Folsäure

Patienten mit erniedrigten Vitamin- B12- ( 150 pmol/L) oder Folsäure- ( 10 nmol/L) Serumspiegeln haben ein doppelt so hohes DAT-Risiko wie Personen mit normaler Vitaminver- sorgung (relatives Risiko 2,1, 95-Pro- zent-KI: 1,2 bis 3,5) (52). Das erhöhte Demenzrisiko könnte auf der bei Vita- min B6-, B12- und Folsäure-Mangel nachgewiesenen Hyperhomocystein- ämie beruhen. In einer prospektiven Kohortenstudie mit mehr als 1 000 äl- teren Probanden ohne Demenz erhöh- te sich das Demenzrisiko um 40 Pro- zent, wenn Homocystein um 5 mol/L anstieg (45). Diese Risikoerhöhung betraf sowohl die vaskuläre Demenz als auch die DAT. Solange randomisierte, placebokontrollierte Interven- tionsstudien noch fehlen, erlauben die Daten der epidemiologischen Studien bisher keinen generellen Einsatz dieser Vitamine zur Demenzprävention (20).

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Kaffee

Nach experimenteller Induktion von Hypoxie und Ischämie wirkt die regel- mäßige Coffein-Zufuhr neuroprotek- tiv (8). Aus diesem Grund wurde ein präventiver Effekt von Coffein auf eine Demenzentwicklung abgeleitet.

Dies wurde auch in einer retrospekti- ven Untersuchung bestätigt (32): Re- gelmäßiger, über 20 Jahre dauernder Kaffeekonsum erniedrigte das DAT- Risiko signifikant (relatives Risiko 0,40, 95-Prozent-KI: 0,25 bis 0,67). Die- ses Ergebnis bestätigte sich in einer fünfjährigen prospektiven Studie (relatives Risiko 0,69; 95-Prozent-KI: 0,50 bis 0,96) (30).

Alkohol

Wöchentlicher Weinkonsum vermin- dert im Vergleich zu einer abstinenten Kohorte das Demenzrisiko um mehr als die Hälfte (50) (relatives Risiko 0,33). Dies ist das Ergebnis einer Fallkontrollstudie mit 1 700 Personen.

In einer prospektiven Rotterdamer Studie mit 7 983 Probanden, (Alter

> 55 Jahre) und durchschnittlich sechs Jahre langer Beobachtungszeit, verminderte leichter bis mäßiger Alko- holkonsum (ein bis drei Gläser Alko- hol unterschiedlicher Sorte täglich) im Vergleich zu abstinenten Personen das Demenzrisiko unterschiedlicher Genese (relatives Risiko 0,58; 95-Pro- zent-KI: 0,38 bis 0,90). Auch das Risi- ko für eine vaskuläre Demenz scheint erniedrigt (relatives Risiko 0,29; 95- Prozent-KI: 0,09 bis 0,93), wobei die Art des alkoholischen Getränks keine Rolle spielte (44).

Ein leichter bis mäßiger Alkohol- konsum scheint sich auch hinsichtlich der Entwicklung einer Demenz vom Alzheimer-Typ protektiv auszuwirken (34). Bei den genannten positiven Er- gebnissen sollten allerdings nicht die möglichen Folgekrankheiten eines re- gelmäßigen Alkoholkonsums wie äthyl- toxische Enzephalopathie, Polyneu- ropathie oder Leberschädigung verges- sen werden. Auch könnten spezielle mit moderatem Alkoholkonsum einherge- hende Lebensgewohnheiten wie die Art der Ernährung eine zusätzliche Rolle spielen.

Fazit für die Praxis

Die ausgewählten Studien verdeutlichen, dass präventive Maßnahmen bezüglich einer Altersdemenz auf unterschiedli- chen Ebenen möglich sind (Tabelle). Bei der Demenzprävention sind zum Teil ähnliche Strategien wirksam wie bei der Prävention von arteriosklerotischen Er- krankungen, arterieller Hypertonie oder den Fettstoffwechselstörungen. Unter Berücksichtigung eines postulierten ge- meinsamen zerebrovaskulären Risiko- profils von DAT und vaskulärer Demenz haben mehrere Untersuchungen den Nachweis erbracht, dass eine Primär- und Sekundärprävention für vaskuläre Stö- rungen nicht nur für die spezielle Krank- heitsgruppe der vaskulären Demenz, sondern auch für Demenzerkrankungen aus dem Alzheimer-Formenkreis effektiv ist.

Ein wichtiger Baustein der präventi- ven antidemenziellen Maßnahmen ist zunächst eine differenzierte medika- mentöse Therapie. Die Statine haben vergleichbar mit den nichtsteroidalen Antiphlogistika nach den Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen eine anti- inflammatorische Wirkung sowie einen hemmenden Einfluss auf die Ausbildung von Amyloid-Plaques. Der Einsatz von Antihypertensiva wirkt ebenfalls de- menzprotektiv. Für die zur Behandlung der DAT zugelassenen modernen Anti- dementiva aus der Wirkgruppe der Cholinesterase-Hemmer und Glutamat- Antagonisten wurde bisher noch kein primär präventiver Effekt nachgewiesen.

Die Frage nach dem Umfang eines se- kundär präventiven Effektes der ChE- Hemmer wird derzeit diskutiert.

Aufgrund schwerwiegender Neben- wirkungen wird von einer Hormonbe- handlung zur Demenzprävention abge- raten. Bei der Östrogen-Monotherapie überwiegen die Risiken (unter anderem erhöhtes Brustkrebsrisiko nach den Er- gebnissen der Million Women Study [33]) den Nutzen einer nachgewiesenen Wirksamkeit bei der Demenzprävention.

Ferner wurde in der Women’s Health In- itiative Memory Study (46) ein verdop- peltes Erkrankungsrisiko an einer DAT oder einer anderen Demenzform festge- stellt, wenn die Frauen mit Östrogen- Gestagen-Präparaten behandelt wurden.

Die aktive und passive Immunisierung

mit Beta-Amyloid befindet sich noch im Stadium der Erforschung und ist daher nicht zur Demenzprävention zugelassen.

Beim Einsatz der genannten Medika- mente sollte berücksichtigt werden, dass die NSAP, Östrogene, Cholesterinsenker und Antihypertensiva zwar für andere Krankheitsbilder nicht selten langjährige Zulassungen besitzen, diese sich jedoch noch nicht auf die Indikation der speziel- len Prävention und Therapie von De- menzerkrankungen erstrecken. Trotz- dem erscheint es vielversprechend, für zukünftige Langzeitstrategien den früh- zeitigen Einsatz dieser Pharmaka mit nachgewiesener Effektivität in der De- menzprävention weiter zu evaluieren.

Dabei sollten einerseits mögliche Wech- selwirkungen wie eine gegenläufige Blut- druckbeeinflussung durch Einnahme von Antihypertensiva und Konsum von Alkohol oder Coffein beachtet werden, andererseits erfordert das Nebenwir- kungsrisiko dieser Präparate für die De- menzprävention eine kritische Indikati- onsstellung.

Neben den medikamentösen Maß- nahmen spielen regelmäßige körperliche Aktivitäten, der im jungen Erwachse- nenalter erworbene Bildungsstand, eine kontinuierliche kognitive Aktivierung sowie ausreichend und als zufriedenstel- lend erlebte Sozialkontakte eine wichtige Rolle bei der Demenzprävention.

Diese Aktivitäten scheinen die Plastizität und Struktur von Synapsen und Neuro- nen anzuregen und tragen darüber hin- aus zur Lebenszufriedenheit bei. Für die Vitamine E und C wurde in großen Stu- dien sowohl bei vermehrter Einnahme eines der beiden Vitamine durch die Nahrung (9) als auch bei kombinierter Einnahme in supplementärer Form (56) ein protektiver Effekt bezüglich der Ent- wicklung einer DAT dokumentiert. Die prophylaktische Einnahme der Vitamine B6, B12 und Folsäure zur Demenz- prävention kann noch nicht empfohlen werden, weil große randomisierte Inter- ventionsstudien noch fehlen. Bei dem präventiv wirksamen leichten bis mäßi- gen Alkoholkonsum ist auf mögliche Fol- gekrankheiten zu achten.

Obwohl bisher keine Daten zum Ein- satz einer multimodalen Demenzpräven- tion vorliegen, ist es für den Praxisalltag empfehlenswert, gemeinsam mit dem Pa- tienten ein mehrdimensionales Behand- A

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lungskonzept zu erarbeiten und umzu- setzen. Die genannten Maßnahmen sollten möglichst frühzeitig initiiert und langfristig durchgeführt werden, weil sich die zu einer Demenz führenden neuro- pathologischen Veränderungen bereits viele Jahre bis Jahrzehnte vor der tat- sächlichen klinischen Manifestation aus- bilden können (3).

Angesichts der in den nächsten Jahr- zehnten zu erwartenden Zunahme demenzieller Erkrankungen und der bisher eingeschränkten therapeutischen Mög- lichkeiten werden die genannten präven- tiven Maßnahmen nicht zuletzt aus volkswirtschaftlichen Gründen künftig eine erhebliche Bedeutung für das Ge- sundheitssystem erhalten. Eine Demenz- erkrankung muss nicht schicksalhaft sein. Das Krankheitsrisiko wird von der Art des Lebensstils mitbeeinflusst. Die Chance zur Senkung der Zahl von Men- schen mit einer Demenzerkrankung (Prävalenz) beziehungsweise zur Ver- schiebung des Zeitpunkts der Krank- heitsmanifestation (Inzidenz) ist groß.

Diese Annahme wird dadurch gestützt, dass sich wichtige Risikofaktoren für die Entstehung von Demenzerkrankungen, wie arterielle Hypertonie und Adiposi- tas, durch Primär- oder Sekundärpräven- tion effektiv beeinflussen lassen. Erfreu- licherweise hat sich in den letzten Jahren das Gesundheitsbewusstsein in der Ge- sellschaft insbesondere im Wellness- und Fitness-Bereich bereits deutlich verbes- sert. Die genannten Maßnahmen zur De- menzprävention sollten jedoch sinnvoll koordiniert werden.

Manuskript eingereicht: 15. 12. 2003, revidierte Fassung angenommen: 23. 11. 2004

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sin- ne der Richtlinien des International Committee of Medi- cal Journal Editors besteht.

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2005; 102: A 1446–1453 [Heft 20]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit2005 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:

Dr. med. Christoph Laske Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Tübingen

Osianderstraße 24 72070 Tübingen

E-Mail: christoph.laske@med.uni-tuebingen.de

AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT

MEDIZINGESCHICHTE(N))

Medizin im Nationalsozialismus Rassenhygiene

Der Begriff Eugenik (englisch: eugenics) wurde 1883 von dem britischen Natur- forscher und Privatgelehrten Francis Galton (1822–1911) geprägt und bedeutet wörtlich die Kunst der guten Vererbung. Galton, ein Vetter von Charles Dar- win (1809–1882), ging es um die utopische Vision einer Verbesserung der menschlichen Rasse. Dabei sollten insbesondere durch die Anwendung des Dar- winschen Selektionsprinzips (natürliche Auslese) auf die menschliche Fort- pflanzung die Begabungen („hereditary talent and character“) vermehrt werden, um die geistige Elite Großbritanniens zu vergrößern. Er formulierte eine spezifische Doppelstrategie: Die Fortpflanzung der Ungeeigneten (unfit) sei zu verhindern, die der Geeigneten (fit) durch kontrollierte Auslese zu fördern. Die- se Doppelstrategie wurde dann im Kontext der Rassenhygiene, wie die Eugenik ab 1895 im deutschen Sprachraum genannt wurde, als Ausmerze und Auslese bezeichnet. Sie stand seinerzeit unter dem Vorzeichen des Sozialdarwinismus, der die Darwinschen Prinzipien („struggle for life“, „survival of the fittest“) auf ge- sellschaftliche Verhältnisse übertrug: Im Kampf ums Dasein würden die Taugli- cheren siegen, was sowohl für einzelne Menschen als auch für ganze Völker und Nationen gelte.

Die Rassenhygiene erhielt ihre rassistische Sprengkraft unter dem Einfluss des rassenbiologischen Denkens: Der französische Diplomat und Schriftsteller Comte de Gobineau (1816–1882) hatte in seinem „Essai über die Ungleichheit der menschlichen Rassen“ (1853) die rassische Überlegenheit „der weißen Menschheit und in ihr der arischen Rasse, besonders deren germanischem Zweig“ behauptet. Im frühen 20. Jahrhundert waren eugenische beziehungsweise rassenhygienische Vorstellungen bei Ärzten und Naturforschern in Eu- ropa und Nordamerika weit verbreitet und auch in Laienkreisen höchst po- pulär.

Nach der nationalsozialistischen Machtergreifung 1933 kam es zu einer en- gen Koalition zwischen NS-Regime beziehungsweise Rassenhygienikern und Anthropologen, deren Lehren zu einer tragenden Staatsideologie erhoben wurden. Wunschvorstellungen bestimmter Wissenschaftler konnten nun unter den Bedingungen der Diktatur in die Praxis umgesetzt werden. Die Zwangs- sterilisation wurde bereits 1933 mit dem „Gesetz zur Verhütung erbkranken Nachwuchses“ legitimiert. Bis 1945 wurden schätzungsweise 300 000 bis 400 000 Menschen zwangssterilisiert. Otmar Freiherr von Verschuer (1896–

1969) war im Dritten Reich ein führender Erbpathologe und Rassenhygieni- ker, ab 1951 bis zu seiner Emeritierung Ordinarius für Humangenetik in Mün- ster/Westfalen. Das Zitat stammt aus seinem Lehrbuch.

Zitat:„Die Geschichte unserer Wissenschaft ist aufs engste verknüpft mit der deutschen Geschichte der jüngsten Vergangenheit. Der Führer des Deutschen Reiches ist der erste Staatsmann, der die Erkenntnisse der Erbbiologie und Ras- senhygiene zu einem leitenden Prinzip der Staatsführung gemacht hat. [. . .]

Man unterscheidet eine negative und eine positive Auslese. Bei der negativen Auslese (Ausmerze) werden die Erbminderwertigen und Erbkranken von der Fortpflanzung ausgeschaltet. Die positive Auslese (Selektion oder Auslese schlechthin) besteht in einer bevorzugten Fortpflanzung der Erbtüchtigen und Erbgesunden. Beide Male ist das Ergebnis eine Zunahme der Erbgesundheit und der Erbtüchtigkeit des Volkskörpers. Von Gegenauslese (Kontraselektion) spricht man, wenn die Untüchtigen überleben und die größere Nachkommen- schaft haben.“

Otmar von Verschuer: Leitfaden der Rassenhygiene. Leipzig 1941, Seite 11 und 108

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Literatur

1. AD2000 Collaborative Group: Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer`s disease (AD2000): randomised double-blind trial. Lancet 2004; 363: 2105–2115.

2. Blasko I, Grubeck-Loebenstein B: Role of the immune system in the pathogenesis, prevention and treatment of Alzheimer`s disease. Drugs Aging 2003; 20:

101–113.

3. Braak H, Braak E: Neuropathological staging of Alz- heimer-related changes. Acta Neuropathologica 1991; 82: 239–259.

4. Broe GA, Grayson DA, Creasey HM et al.: Anti-inflammatory drugs protect against Alzheimer disease at low doses. Arch Neurol 2000; 57: 1586–1591.

5. Coffey CE, Saxton JA, Ratcliff G, Bryan RN, Lucke JF:

Relation of education to brain size in normal aging:

implications for the reserve hypothesis. Neurology 1999; 53: 189–196.

6. De la Torre JC: Alzheimer disease as a vascular dis- order: nosological evidence. Stroke 2002; 33:

1152–1162.

7. Del Ser T, Hachinski V, Merskey H, Munoz DG: An autopsy-verified study of the effect of education on de- generative dementia. Brain 1999; 1222: 2309–2319.

8. de Mendonca A, Sebastiao AM, Ribeiro JA: Adeno- sine: does it have a neuroprotective role after all?

Brain Res Rev 2000; 33: 258–274.

9. Engelhart MJ, Geerlings MI, Ruitenberg A, van Swie- ten JC, Hofman A, Witteman JCM, Breteler MMB:

Dietary intake of antioxidants and risk of Alzheimer disease. JAMA 2002; 287: 3223–3229.

10. Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L et al.: The prevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence from the Systolic Hypertension in Europe (Syst Eur) study. Arch Intern Med 2002;

162: 2046–2052.

11. Fratiglioni L, Wang HX, Ericsson K, Maytan M, Win- blad B: Influence of social network on occurrence of dementia: a community-based longitudinal study.

Lancet 2000; 355: 1315–1319.

12. Graf C, Koch B, Dordel S, Coburger S, Christ H, Lehma- cher W, Platen P, Bjarnason-Wehrens B, Tokarski W, Predel HG: Prävention von Adipositas durch körperli- che Aktivität – eine familiäre Aufgabe. Dtsch Arztebl 2003; 100: A 3110–3114 [Heft 47].

13. Guo Z, Fratiglioni L, Zhu L, Fastbom J, Winblad B, Vi- itanen M: Occurrence and progression of dementia in a community population aged 75 years and older: re- lationship of antihypertensive medication use. Arch Neurol 1999; 56: 991–996.

14. Gustafson D, Rothenberg E, Blennow K, Stehen B, Skoog I: An 18-year follow-up of overweight and risk of Alzheimer disease. Arch Intern Med 2003; 163:

1524–1528.

15. Hajjar I, Schumpert J, Hirth V, Wieland D, Eleazer GP:

The impact of the use of statins on the prevalence of dementia and the progression of cognitive impairment. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2002; 57:

M414–418.

16. Hock C, Konietzko U, Streffer JR, Tracy J, Signorell A, Muller-Tillmanns B, Lemke U, Henke K, Moritz E, Gar- cia E, Wollmer MA, Umbricht D, de Quervain DJ, Hof- mann M, Maddalena A, Papassotiropoulus A, Nitsch RM: Antibodies against beta-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer`s disease. Neuron 2003; 38:

547–54.

17. Hofman A, Rocca WA, Brayne C, Breteler MM, Clarke M, Cooper B, Copeland JR, Dartigues JF, da Silva- Droux A, Hagnell O et al.: The prevalence of dementia in Europe: a collaborative study of 1980–1990 find- ings. Int J Epidemiol 1991; 20: 736–748.

18. in`t Veld BA, Ruitenberg A, Hofman A, Launer LJ, van Duijn CM, Stijn T, Breteler MM, Stricker BH: Nonstero- idal antiinflammatory drugs and the risk of Alzhei- mer`s disease. N Engl J Med 2001; 345: 1515–121.

19. Jeschke D, Zeilberger K: Altern und körperliche Akti- vität. Dtsch Ärztebl 2004; 101: A 789–798 [Heft 12].

20. Josten E: Homocysteine, vascular dementia and Alz- heimer`s disease. Clin Chem Lab Med 2001; 39:

717–720.

21. Knopf M: Optimierung des Gedächtnisses älterer Menschen durch Training. In: Klauer KJ, Hrsg.: Hand- buch kognitives Training. Göttingen: Hofgrefe 2001;

491–512.

22. Kokmen E, Beard CM, O´Brien PC, Kurland LT: Is the incidence of dementing illness changing? A 25 years time trend study in Rochester, Minnesota (1960–1984). Neurology 1993; 43: 1887–1892.

23. Lanctot KL, Herrmann N, Yau KK, Khan LR, Liu BA, LouLou MM, Einarson TR: Efficacy and safety of cholinesterase inhibitors in Alzheimer`s disease: a meta- analysis. CMAJ 2003; 169: 557–564.

24. Laurin D, Verreault R, Lindsay J, MacPherson K, Rock- wood K: Physical activity and risk of cognitive impairment and dementia in elderly persons. Arch Neu- rol 2001; 58: 498–504.

25. LeBlanc ES, Janowsky J, Chan BK, Nelson HD: Hormo- ne replacement therapy and cognition: systematic review and meta-analysis. JAMA 2001; 285: 1489–

1499.

26. Le Carret N, Lafont S, Mayo W, Fabrigoule C: The effect of education on cognitive performances and its implication for the constitution of the cognitive reserve. Dev Neuropsychol 2003; 23: 317–337.

27. Lemere CA, Spooner ET, Leverone JF, Mori C, Iglesias M, Bloom JK, Seabrook TJ: Amyloid-beta immuniza- tion in Alzheimer`s disease transgenic mouse models and wildtype mice. Neurochem Res 2003; 28: 1017–

1027.

28. Leung BP, Sattar N, Crilly A, Prach M, McCarey DW, Payne H, Madhok R, Campbell C, Gracie JA, Liew FY, McInnes IB: A novel anti-inflammatory role for sim- vastatin in inflammatory arthritis. J Immunol 170:

1524–1530.

29. Lim GP, Yang F, Chu T et al.: Ibuprofen suppresses pla- que pathology and inflammation in a mouse model for Alzheimer disease. J Neurosci 2000; 20:

5709–5714.

30. Lindsay J, Laurin D, Verreault R, Hebert R, Helliwell B, Hill GB, McDowell I: Risk factors for Alzheimer`s disease: a prospective analysis from the Canadian Study of Health and Aging. Am J Epidemiol 2002; 156:

445–453.

31. Luchsinger JA, Tang MX, Shea S, Mayeux R: Antioxi- dant vitamin intake and risk of Alzheimer disease.

Arch Neurol 2003; 60: 203–208.

32. Maia L and de Mendonca A: Does coffeine intake protect from Alzheimer`s disease? Eur J Neurol 2002;

9: 377–382.

33. Million Women Study Collaborators: Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419–427.

34. Mukamal KJ, Kuller LH, Fitzpatrick AL, Longstreth WT, Mittleman MA, Siscovick DS: Prospective study of alcohol consumption and risk of dementia in older adults. JAMA 2003; 289: 1405–1413.

35. Munoz DG, Ganapathy GR, Eliasziw M, Hachinski E:

Educational attainment and socio-economic status of patients with autopsy-confirmed Alzheimer disease. Arch Neurol 2000; 57: 85–89.

36. Orgogozo JM, Rigaud AS, Stoffler A, Mobius HJ, Fo- rette F: Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia: a randomised, placebo-controlled trial (MMM 300). Stroke 2002; 33: 1834–1839.

37. Oswald WD, Hagen B, Rupprecht R: Die SIMA-Studie:

Training des Gedächtnisses und der Psychomotorik im Alter. In: Klauer KJ, Hrsg.: Handbuch kognitives Training. Göttingen: Hofgrefe 2001; 467–490.

38. Ott A, Breteler MM, van Harskamp F, Claus JJ, van der Cammen TJ, Grobbee DE, Hofman A: Prevalence of Alzheimer's disease and vascular dementia: associa- tion with education. The Rotterdam Study. BMJ 1995;

310: 970–973.

39. Pantoni L, Garcia JH: The significance of cerebral white matter abnormalities 100 years after Binswan- ger`s report: a review. Stroke 1995; 26: 1293–1301.

40. Plassman BL, Welsh KA, Helms M, Brandt J, Page WF, Breitner JC: Intelligence and education as predictors of cognitive state in late life: a 50-year follow-up.

Neurology 1995; 45: 1446–1450.

41. Reisberg B, Doody R, Stöffler A, Schmitt F, Ferris S, Möbius HJ: Memantine in moderate-to-severe Alz- heimer`s disease. N Engl J Med 2003; 348:

Präventive Maßnahmen bei demenziellen Erkrankungen

Christoph Laske¹, Carmen Morawetz¹, Gerhard Buchkremer¹, Henning Wormstall²

Literaturverzeichnis Heft 20/2005, zu:

(9)

1333–1341.

42. Rich JB, Rasmusson DX, Folstein MF, Carson KA, Ka- was C, Brandt J: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Alzheimer`s disease. Neurology 1995; 45:

51–55.

43. Rockwood K, Kirkland S, Hogan DB, MacKnight C, Merry H, Verreault R, Wolfson C, McDowell I: Use of lipid-lowering agents, indication bias, and the risk of dementia in community-dwelling elderly people.

Arch Neurol 2002; 59: 223–227.

44. Ruitenberg A, van Swieten JC, Witteman JC, Mehta KM, van Duijn CM, Hofman A, Breteler MM: Alcohol consumption and risk of dementia: the Rotterdam Study. Lancet 2002; 359: 281–286.

45. Seshadri S, Beiser A, Selhub J, Jacques PF, Rosenberg IH, D`Agostino RB, Wilson PW, Wolf PA: Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzhei- mer`s disease. N Engl J Med 2002; 346: 476–483.

46. Shumaker SA, Logault C, Rapp SR et al.: Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women. The Women`s Health Initiative Memory Study: a randomised controlled trial. JAMA 2003; 289:

2651–2662.

47. Simons M, Keller P, Strooper B et al.: Cholesterol de- pletion inhibits the generation of beta-amyloid in hippocampal neurons. Proc Natl Acad Sci USA 1998;

95: 6460–6464.

48. Skoog I, Lernfelt B, Landahl S, Palmertz B, Andreasson LA, Nilsson L, Persson G, Oden A, Svanborg A: 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia.

Lancet 1996; 347: 1141–1145.

49. Stoppe G: Demenz: Risiko- und Schutzfaktoren unter besonderer Berücksichtigung von Geschlecht und Hormonbehandlung. ZaeFQ 2000; 94: 217–222.

50. Truelsen T,Thudium D, Gronbaek M:Amount and type of alcohol and risk of dementia: the Copenhagen City Heart Study. Neurology 2002; 59: 1313–1319.

51. Verhaegen P, Marcoen A, Goosens L: Improving memory performance in the aged through mnemonic training: A meta-analytic study. Psychol Aging 1992;

7: 242–251.

52. Wang HX, Wahlin A, Basun H, Fastbom J, Winblad B, Fratiglioni L: Vitamin B12 and folate in relation to the development of Alzheimer`s disease. Neurology 2001; 56: 1188–1194.

53. Waring SC, Rocca WA, Petersen RC, O`Brien PC, Tan- galos EG, Kokmen E: Postmenopausal estrogen replacement therapy and risk of AD: a population- based study. Neurology 1999; 52: 965–970.

54. Wilkinson D, Doody R, Helme R,Taubmann K, Mintzer J, Kertesz A, Pratt RD: Donepezil in vascular dementia: A randomised, placebo-controlled study. Neuro- logy 2003; 61: 479–486.

55. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, Welsh-Bohmer KA, Mayer LS, Steffens DC, Breitner JC: Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimer disease in older women: the Cache County Study. JAMA 2002; 288: 2123–2129.

56. Zandi PP, Anthony JC, Khachaturian AS, Stone SV, Gustafson D, Tschanz JT, Norton MC, Welsh-Bohmer KA, Breitner JC: Reduced risk of Alzheimer disease in users of antioxidant vitamin supplements: the Cache County Study. Arch Neurol 2004; 61: 82–88.

57. Zec RF and Trivedi MA: The effects of estrogen replacement therapy on neuropsychological function- ing in postmenopausal women with and without dementia: a critical and theoretical review. Neuro- psychol Rev 2002; 12: 65–109.

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