30. April 2015
ASORS 2015: Übelkeit und Erbrechen bei Chemotherapie - neue orale Fixkombination weckt Hoffnung auf bessere Antiemese in der verzögerten Phase
Übelkeit und Erbrechen (CINV), die akut (bis 24 Stunden nach Chemotherapie) und verzögert (bis 120 Stunden nach Chemotherapie) auftreten können, sind unbehandelt die häufigsten Nebenwirkungen einer Chemotherapie. Eine adäquate antiemetische Therapie, die internationalen Leitlinien folgt, wirkt diesen für die Patienten äußerst belastenden Nebenwirkungen bestmöglich entgegen, hieß es bei einem Satellitensymposium der Firma RIEMSER im Rahmen des 4. Jahreskongresses der
"Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation und Sozialmedizin der Deutschen Krebsgesellschaft" (ASORS) in München.
Wie die Experten betonten, gebe es jedoch trotz leitliniengerechter Behandlung auf Basis des derzeit effektivsten 5-HT3- Rezeptorantagonisten (5-HT3-RA, Setron) Palonosetron (Aloxi®) noch Defizite in der Bekämpfung von Emesis und vor allem Nausea in der verzögerten Phase. Um diese Unzulänglichkeiten weiter zu reduzieren, wurde eine neue Zweierkombination entwickelt, bei der synergistische Effekte zweier hochwirksamer Einzelkomponenten für eine noch bessere antiemetische Wirksamkeit genutzt werden. Mit der oralen Fixkombination aus dem neuen NK1-Rezeptorantagonisten (NK1-RA) Netupitant und Palonosetron - NEPA - ist aktuellen Studiendaten zufolge eine hoch effektive Prophylaxe über den
gesamten Chemotherapiezyklus und über multiple Chemotherapiezyklen möglich. Die Kombination ist in den USA bereits zur antiemetischen Prophylaxe bei hoch und moderat emetogener Chemotherapie zugelassen. Die Zulassung für Europa wird im Laufe des Jahres 2015 erwartet.
Negative Folgen von Übelkeit und Erbrechen bedenken
Wie Dr. med. Friedrich Overkamp, Recklinghausen, in München berichtete, werden die negativen Auswirkungen von Übelkeit und Erbrechen häufig unterschätzt. Neben einer deutlichen Beeinträchtigung der Lebensqualität der Patienten (1- 3), die unter Umständen eine Unterbrechung oder einen Abbruch der Chemotherapie erforderlich mache (3), könne es auch zu Dehydrierung und Elektrolyt-Imbalancen (4-6) sowie zu muskulären und neurologischen Konsequenzen (6) kommen. Eindringlich wies Overkamp auf den Zusammenhang von CINV und Gewichtsverlust bei Tumorpatienten hin.
"Patienten mit schwerer Übelkeit nehmen bis zu 80% weniger Kalorien auf als Patienten ohne Übelkeit", betonte der
Onkologe. Diese Mangelernährung begünstige Gewichtsabnahme, Anorexie und Kachexie. Dies verkürze nicht nur per se die Lebenserwartung und Lebensqualität der Patienten, sondern stelle auch die konsequente Durchführung und den Erfolg der aktiven Tumortherapie in Frage. "Diesen Teufelskreis kann nur eine adäquate antiemetische Therapie durchbrechen", betonte Overkamp.
Zur Verdeutlichung stellte der Recklinghausener Onkologe eine prospektive Studie vor, die bei 50 Patienten mit
fortgeschrittenen Tumorerkrankungen und initial normalem Ernährungszustand unter einer Mehrtages-Chemotherapie durchgeführt worden war (7). Die Patienten hatten eine antiemetische Prophylaxe aus dem 5-HT3-RA Palonosetron plus 20 mg Dexamethason erhalten. Primärer Endpunkt war das Komplettansprechen, definiert als fehlende Nausea und kein Bedarf an Notfallmedikation. Sekundäre Endpunkte waren die komplette Kontrolle (kein Erbrechen, höchstens milde Übelkeit und kein Bedarf an Notfallmedikation) sowie die Nahrungsaufnahme. Wie Overkamp berichtete, führte die Prophylaxe mit Palonosetron und Dexamethason nicht nur zu einer sehr guten Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen (Komplettansprechen und komplette Kontrolle) über sechs Zyklen der mehrtägigen Chemotherapie, sondern auch zu einer signifikant gesteigerten Nahrungsaufnahme bei den Patienten. "Die Nahrungsaufnahme war nicht zuletzt auch ein
prognostischer Faktor für das Gesamtüberleben", betonte Overkamp.
Ambulante onkologische Betreuung durch verbesserte Antiemese
Die Einführung des ersten 5-HT3-RA Ende der 1980er Jahre war laut Overkamp ein Meilenstein in der Versorgung onkologischer Patienten. Durch die nun mögliche deutliche Reduktion von Übelkeit und Erbrechen verbesserte sich nicht nur die Lebensqualität der Patienten unter Chemotherapie erheblich. Es wurde auch erstmals möglich, einen Großteil der Patienten, die mit Zytostatika behandelt wurden, ambulant zu betreuen. "Der Ausbau der ambulanten Versorgung von Krebspatienten und die Gründung so vieler onkologischer Praxen ist in erster Linie eine Folge der deutlich besser gewordenen antiemetischen Therapie", konstatierte Overkamp.
Leitliniengerechte antiemetische Prophylaxe
Bei der Planung einer antiemetischen Prophylaxe gilt es in erster Linie, das emetogene Potenzial der eingesetzten Zytostatika sowie deren Emesismuster zu beachten. "Ausschlaggebend ist immer das Tumor-Therapeutikum mit dem höchsten emetogenen Potenzial", stellte Overkamp klar. "Es gibt keine additiven Effekte." Das emetogene Potenzial intravenös oder oral zu verabreichender Zytostatika sei onkologischen Behandlern aus aktuellen Tabellen bekannt, so der Onkologe. Zu selten beachtet werde dagegen das emetogene Potenzial der Radiatio, vor allem wenn es sich um eine Bestrahlung des oberen Abdomens handele. Auch hier sei eine effektive antiemetische Prophylaxe notwendig.
Bei hoch emetogener Chemotherapie wird in der akuten Phase eine Triple-Antiemese aus einem 5-HT3-RA, einem NK1- Rezeptorantagonisten (NK1-RA, derzeit Aprepitant) und Dexamethason empfohlen, gefolgt von einer Zweierkombination Aprepitant/Dexamethason. Bei moderat emetogener Chemotherapie empfehlen die Leitlinien in der akuten Phase eine Zweierkombination (Palonosetron/Dexamethason), gefolgt von einer Monotherapie (Dexamethason oder 5-HT3-RA) in der verzögerten Phase. Bei gering emetogener Chemotherapie reicht eine Monotherapie (5-HT3-RA oder Steroid) in der akuten
Phase aus, eine minimal emetogene Chemotherapie erfordert keine Prophylaxe.
Overkamp erinnerte daran, dass Kommunikation bei der Planung der Chemotherapie und der begleitenden antiemetischen Prophylaxe eine entscheidende Rolle spiele. "Aufklärungsgespräche vor einer emetogenen Therapie sollten professionell geführt werden“, so der Onkologe. "Man kann Patienten auch suggerieren, dass sie Übelkeit bekommen."
Problemfeld verzögerte Symptomatik
Während das akute Erbrechen bei den meisten Patienten durch Umsetzung aktueller nationaler und internationaler Leitlinien weitgehend verhindert werden kann, liegt der Focus nun eher auf der verzögerten Symptomatik und auf der Übelkeit. "Das Hauptproblem der Patienten besteht heute im verzögerten Erbrechen und der schweren verzögerten Übelkeit", sagte Frau PD Dr. med. Sylvie Lorenzen, München. Dieses Problem setze oft erst dann ein, wenn die Patienten ambulant betreut werden oder sich zu Hause aufhalten und sei oft nicht im Problembewusstsein des behandelnden Onkologen. Das zeigt auch eine Befragung von etwa 300 onkologischen Patienten unter moderat und hoch emetogener Chemotherapie einerseits sowie Pflegepersonal und Ärzten andererseits (8). Die Befragung offenbart laut Lorenzen eine erhebliche Unterschätzung von Nausea und Emesis gerade in der verzögerten Phase von Seiten der Behandler/Betreuer.
Als Basis-Setron bei moderat und hoch emetogenen Chemotherapien hat sich aufgrund seiner einzigartigen Pharmakologie mittlerweile der lang wirksame Zweitgenerations-5-HT3-RA Palonosetron etabliert, der laut Lorenzen als einziger 5HT3-RA auch in der verzögerten Phase wirksam ist. Mit einer deutlich verlängerten Halbwertszeit von 40 Stunden gegenüber Erstgenerations-5-HT3-RA (< 10 Stunden) und einer erhöhten Bindungsaffinität gegenüber dem 5HT3-Rezeptor punktet Palonosetron auch dadurch, dass es eine Rezeptorinternalisierung bewirkt und dadurch die Zahl aktiver 5-HT3-Rezeptoren im Magen-Darm-Trakt vermindert. Zudem - ebenfalls einzigartig für Palonosetron - wird über einen "Crosstalk" von 5-HT3- und NK1-Rezeptoren im ZNS indirekt auch der NK1-Rezeptor mit gehemmt (9).
Die pharmakologische Überlegenheit von Palonosetron gegenüber den Vorläufersubstanzen aus den 1990er Jahren (Ondansetron, Granisetron) spiegelt sich auch in überzeugenden klinischen Daten wider. So belegen etwa Untersuchungen bei 92 Patienten mit gastrointestinalen Tumoren unter Oxaliplatin- bzw. Irinotecan-basierter Chemotherapie (10) sowie bei 40 Patientinnen mit Mammakarzinom unter Anthrazyklin-basierter Chemotherapie (11), dass mit Palonosetron eine deutlich bessere Antiemese vor allem in der verzögerten Phase erreicht werden kann als mit Erstgenerations-Setronen.
Auch die Lebensqualität der Patienten ist unter Palonosetron über alle Chemotherapiezyklen hinweg besser als unter Setronen der ersten Generation, wie eine gepoolte Analyse der beiden Zulassungsstudien für Palonosetron ergab (12).
"Unmet needs" in der Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen
Überzeugend bestätigt wurde die Überlegenheit von Palonosetron auch in einer großen randomisierten Phase-III-Studie bei über 800 Patienten mit soliden Tumoren unter einer hoch emetogenen Chemotherapie (13,14). In der Untersuchung wurde eine Triple-Antiemese mit Palonosetron gegen eine Triple-Antiemese mit Granisetron getestet. Der primäre Endpunkt, eine Verbesserung des Komplettansprechens um 10%, wurde unter der Palonosetron-Dreierkombination gegenüber der
Vergleichskombination zwar verfehlt (die Verbesserung betrug 6%), doch war die Wirksamkeit speziell in der verzögerten Phase signifikant besser.
Gleichzeitig, so Lorenzen, offenbaren die Ergebnisse dieser Studie aber auch Unzulänglichkeiten - trotz aller Erfolge der modernen antiemetischen Therapie. So gaben rund 70% der Patienten unter der Palonosetron-Dreierkombination in der verzögerten Phase an, frei von Übelkeit zu sein. Laut Lorenzen besteht also bei etwa jedem dritten Patienten selbst unter der derzeit effektivsten Dreierkombination die verzögerte Übelkeit fort. "Das darf uns nicht zufriedenstellen", so die Münchener Onkologin. "Wir brauchen noch bessere Medikamente."
Langanhaltende duale Prophylaxe mit neuer Zweierkombination
Um die derzeit noch bestehenden Unzulänglichkeiten der Antiemese in der verzögerten Phase weiter zu reduzieren, wurde eine neue Zweierkombination entwickelt, bei der der synergistische Effekt zweier hochwirksamer Einzelkomponenten für eine noch bessere antiemetische Wirksamkeit genutzt wird. Wie Lorenzen berichtete, handelt es sich bei der "Two in One"- Lösung um eine feste Kombination aus dem neuen hochselektiven, besonders lang wirkenden (Plasmahalbwertszeit 90 Stunden) NK1-RA Netupitant (300 mg) und 0,5 mg Palonosetron (NEPA), die als Einmalgabe verabreicht wird. Durch die duale Blockade von 5-HT3-Rezeptoren in der Peripherie (Palonosetron-Anteil) und NK1-Rezeptoren im ZNS (Netupitant- Anteil), ergänzt durch die indirekte Wirkung von Palonosetron auf NK1-Rezeptoren im ZNS, ist die antiemetische Wirkung der Kombination stärker als die Summe der Wirkungen der beiden Einzelsubstanzen (15). Die Fixkombination ist in den USA bereits zur CINV-Prophylaxe bei hoch und moderat emetogener Chemotherapie zugelassen; in Europa wird die Zulassung im Sommer 2015 erwartet.
Studiendaten belegen hohe Wirksamkeit und Sicherheit der fixen Zweierkombination
Bereits in einer pivotalen Phase-II-Dosisfindungsstudie bei Patienten unter hoch emetogener Chemotherapie hatte sich gezeigt, dass unter NEPA mit einer Netupitant-Dosis von 300 mg rund 90% der Patienten ein Komplettansprechen zeigten und etwa ebenso viele Patienten frei von Übelkeit waren - in der akuten ebenso wie in der verzögerten Phase (16).
Lorenzen stellte anschließend die Daten einer randomisierten doppelblinden Phase-III-Vergleichsstudie bei Patientinnen mit Mammakarzinom unter einer Anthrazyklin-Cyclophosphamid (AC)-basierten Chemotherapie vor (17). 1.455
Patientinnen hatten vor ihrer zytostatischen Therapie im Verhältnis 1:1 entweder NEPA plus orales Dexamethason (12 mg) oder Palonosetron plus Dexamethason erhalten. Primärer Endpunkt der Untersuchung war das Komplettansprechen in der verzögerten Phase, sekundäre Endpunkte fehlende Emesis sowie fehlende signifikante Nausea. Zudem wurden die
Nebenwirkungen über verschiedene Chemotherapiezyklen erfasst. Die Kombination NEPA/Dexamethason war der Kombination Palonosetron/Dexamethason sowohl in der Akutphase wie auch in der verzögerten und Gesamtphase signifikant überlegen; der primäre Studienendpunkt wurde erreicht. Signifikant mehr Frauen erreichten unter NEPA ein Komplettansprechen über alle Chemotherapiezyklen hinweg (p<0,0001). Eine vergleichbare Überlegenheit von NEPA gegenüber Palonosetron zeigte sich auch für die Endpunkte fehlende Emesis und fehlende signifikante Nausea.
Nebenwirkungen von NEPA und Palonosetron waren selten und wenig ausgeprägt. Als häufigste unerwünschte Effekte
wurden Kopfschmerzen (3,5% NEPA, 2,8% PALO) und Verstopfung (2% NEPA, 2,2% PALO) dokumentiert.
Eine Sicherheitsanalyse der genannten Studie (18) ergab zudem keinerlei Hinweise auf ein erhöhtes kardiales Risiko durch NEPA im Vergleich zu Palonosetron. Es war vorab zumindest theoretisch befürchtet worden, dass Netupitant als moderater Inhibitor von CYP3A4 die Toxizität von Cyclophosphamid, das über CYP3A4 metabolisiert wird, erhöhen könnte. Diese Befürchtung erwies sich als unbegründet. Ärzte könnten demnach die hocheffektive, bequem anzuwendende
Fixkombination für ihre Patienten nutzen, ohne befürchten zu müssen, dass sich durch den Zusatz von Netupitant die kardiale Toxizität von Anthrazyklinen und anderen Chemotherapeutika erhöht.
Die letzte Phase-III-Studie, die Lorenzen vorstellte, war eine multinationale, randomisierte Phase-III-Studie bei Patienten unter mehreren Zyklen einer hoch bzw. moderat emetogenen Chemotherapie[19]. Die Patienten hatten entweder NEPA (n=308) oder Aprepitant/Palonosetron (n=104), jeweils in Kombination mit Dexamethason, erhalten. NEPA war der
Kombination Aprepitant/Palonosetron über alle untersuchten sechs Chemotherapiezyklen hinsichtlich des Erreichens einer Komplettremission überlegen.
Frau Lorenzen fasste zusammen, dass die Kombination von 300 mg Netupitant plus 0,5 mg Palonosetron in einer Kapsel zu einer langanhaltenden klinischen Wirksamkeit bei Patienten unter hoch und moderat emetogener Chemotherapie führte.
"Mit nur einer Kapsel, die vor der ersten Chemotherapie gegeben werden muss, erreichen wir eine hoch effektive Prophylaxe für den gesamten Chemotherapiezyklus“, so die Onkologin. Die Tatsache, dass mit der neuen Kombination nicht mehr über mehrere Tage antiemetisch behandelt werden müsse, eröffne zudem die Chance auf eine verbesserte Compliance und eine bessere Umsetzung einer leitliniengerechten Antiemese.
Dr. Claudia Schöllmann, Sankt Augustin
Literaturhinweise:
(1) Lindley CM et al. Qual Life Res 1992;1:331-40.
(2) O’Brien BJ et al. Can Med Assoc J.1993;149:296-302.
(3) Noonan KA. Adv Stud Nurs 2005;3(1):16-21.
(4) ASHP Commission on Therapeutics. Am J Health Syst Pharm 1999;56:729-64.
(5) Hesketh PJ. Cancer Invest. 2000;18:163-73.
(6) Bender CM et al. Clin J Oncol Nurs 2002;6(2):94-102.
(7) Lorusso V et al. Support Care Cancer 2012;20:3241-6.
(8) Grunberg S et al. Cancer 2004;100:2261-8.
(9) Rojas C et al. Eur J Pharmacol 2010;626(2-3):193-9.
(10) Murakami M et al. Support Care Cancer 2014;22(4):905-9.
(11) Wenzell CM et al Support Care Cancer. 2013;21(10):2845–51.
(12) Decker GM et al. J Support Oncol 2006;4(1):35-42.
(13) Hashimoto H et al. ASCO 2013, Abstract nr. 9621.
(14) Yamanaka T et al. MASCC 2013, Poster nr. 0414.
(15) Stathis M et al. Eur J Pharmacol. 2012;689(1-3):25-30.
(16) Hesketh PJ et al. Ann Oncol 2014;25(7):1340-6.
(17) Aapro M et al. Ann Oncol 2014;25(7):1328-33.
(18) Karthaus M et al. ASH Annual Meeting Abstracts, Blood 2014 Dec 5;124(21):4821.
(19) Gralla R et al. Ann Oncol 2014;25(7):1333-9.
Quelle: 4. Jahreskongress der "Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation und Sozialmedizin der Deutschen Krebsgesellschaft" (ASORS) vom 27. bis 28. März 2015 in München; Satelliten-Symposium der RIEMSER Pharma GmbH
