Gesundheitszustand, Lebensqualität und Nierenfunktion nach dialysepflichtiger akuter Nierenschädigung im Rahmen eines Multiorganversagens: eine 5-Jahres Follow-up Studie

Aus der Klinik für Nieren-und Hochdruckerkrankungen Zentrum Innere Medizin der Medizinischen Hochschule Hannover

Gesundheitszustand, Lebensqualität und Nierenfunktion nach dialysepflichtiger akuter Nierenschädigung im Rahmen eines Multiorganversagens – Eine 5-Jahres

Follow-up Studie

Dissertation

zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover

Vorgelegt von

Sebastian Norbert Herbert Scholz aus Hannover

Hannover 2014

am 14.10.2014

Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover

Präsident: Prof. Dr. med. Christopher Baum Betreuer: Prof. Dr. med. Jan T. Kielstein Referent: Prof. Dr. med. Volker Kliem

Korreferent: Prof. Dr. med. Gerhard Lonnemann

Tag der mündlichen Prüfung: 14.10.2014

Promotionsausschussmitglieder:

Prof. Dr. med. Alexander Kapp PD Dr. med. Lorenz Grigull PD Dr. med. Oliver Bachmann

Tabellenverzeichnis ... 5

1. Einleitung ... 6

1.1 Die akute Nierenschädigung ... 6

1.1.1 Definition ... 6

1.1.2 Epidemiologie, Kosten ... 7

1.1.3 Pathophysiologie ... 9

1.1.4 Langzeitverlauf ... 10

1.1.5 Ziele dieser Arbeit... 12

2. Material und Methoden ... 13

2.1 Patientenkollektiv ... 13

2.1.1 Ein- und Ausschlusskriterien: ... 13

2.1.2 Ermittlung geeigneter Patienten: ... 14

2.2 Nachuntersuchung: ... 14

2.2.1 Anamnese: ... 14

2.2.2 Körperliche Untersuchung ... 15

2.2.3 Elektrokardiographie (EKG): ... 15

2.2.4 Laboruntersuchungen: ... 15

2.2.5 Sonographie: ... 17

2.2.6 Standardisierter Fragebogen zur Lebensqualität SF-36™: ... 18

2.2.7 Statistik: ... 19

3. Ergebnisse... 20

3.1 Patientenkollektiv und Überleben ... 20

3.2 Transplantationen ... 23

3.3 Nierenfunktion ... 25

3.3.1 Glomeruläre Filtrationsrate ... 25

3.3.2 Proteinurie ... 26

3.3.3 CKD-Stadieneinteilung ... 27

3.3.4 Nierenretentionsparameter ... 28

3.3.3 Elektrolyte ... 28

3.3.5 Hämoglobin ... 29

3.3.6 Sonographische Untersuchung ... 29

3.5 Gesundheitszustand ... 36

3.5.1 Nebenerkrankungen und Charlson Comorbidity Index ... 36

3.5.2 Krankenhausaufenthalte ... 37

3.6 Lebensqualität ... 38

3.6.1 Fragebogen SF-36™ ... 38

4. Diskussion ... 43

4.1 Überleben ... 43

4.2 Einfluss des Transplantationsstatus auf das Überleben ... 44

4.3 Lebensqualität ... 45

4.4 Nierenfunktion ... 47

4.5 Kardiovaskuläres Risikoprofil ... 48

4.6 Ultraschalluntersuchung ... 49

4.7 Nebenerkrankungen, Lebenserwartung, Krankenhausaufenthalte ... 50

4.8 Schlussfolgerung ... 53

5. Zusammenfassung ... 55

Anhang 1 – Literaturverzeichnis ... 57

Anhang 2 – Tabellen ... 63

Anhang 3 – Ethikantrag ... 69

Literatur zum Ethikantrag ... 81

Anhang 4 – Patienteninformation und Einwilligung zur Teilnahme an der Studie ... 83

Einwilligung für Verwendung von Gewebeproben ... 88

Anleitung für 24h Sammelurin ... 91

Anhang 5 – SF-36™ Fragebogen zur Erfassung der Lebensqualität ... 92

Lebenslauf ... 98

Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nr. 6 und 7 Promotionsordnung ... 100

Danksagung ... 103

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1 – Flussdiagramm zur HANDOUT Follow-Up-Studie ... 21

Abbildung 2 - 5-JÜR der HANDOUT-Studie insgesamt als Kaplan-Meier-Überlebenskurve... 22

Abbildung 3 - 5-JÜR nach initial überlebtem AKI als Kaplan-Meier-Überlebenskurve ... 22

Abbildung 4 – Vergleich des Überlebens transplantierter und nicht-transplantierter Patienten im Rahmen der HANDOUT-Studie ... 24

Abbildung 5 - Vergleich des 5-Jahres-Überlebens transplantierter und nicht-transplantierter Patienten in der Follow-Up-Studie ... 25

Abbildung 6 – Vergleich der Mittelwerte der berechneten und gemessenen Nierenfunktionsparamter der nachuntersuchten Patienten ... 26

Abbildung 7 – CKD-Stadium und Prognose nach GFR- und Proteinurie-Kategorien ... 27

Abbildung 8 –Doppler-sonographisch ermittelte RI-Werte ... 31

Abbildung 9 – Blutdruckwerte der Follow-Up-Patienten als Box-Plot... 34

Abbildung 10 – Graphische Darstellung der Testergebnisse für die SF-36™ Subskalen ... 39

Abbildung 11 – Darstellung der Ergebnisse für die subjektive Gesundheit als Box-Plot ... 40

Abbildung 12 – Vergleich der Ergebnisse des HANDOUT Follow-up und der deutschen Bewertungsstudie zur Einführung des SF-36™ 2.0 ... 41

Abbildung 13 –Vergleich von Hospitalisierungsraten von Patienten mit Zustand nach AKI in verschiedenen Studien ... 52

Tabellenverzeichnis Tabelle 1 – RIFLE-Kriterien zur Stadieneinteilung des AKI ... 6

Tabelle 2 – AKIN-Kriterien zur Stadieneinteilung des AKI ... 7

Tabelle 3 - Stadien der chronischen Niereninsuffizienz nach KDIGO ... 17

Tabelle 4 – Ergebnis der Messwerte für Serum-Elektrolyte ... 29

Tabelle 5 – Pathologische Sonographiebefunde der Nieren ... 30

Tabelle 6 – Übersicht Nierengröße und Resistance Index ... 31

Tabelle 7 – Pathologische Sonographiebefunde der übrigen abdominellen Organe ... 33

Tabelle 8 – Übersicht über die Anzahl der Nebenerkrankungen lt. Charlson-Score ... 37

Tabelle 9 –Mittelwerte und Varianzen der Testergebnisse für die SF-36™ Subskalen ... 38

Tabelle 10 – Tabellarischer Vergleich der Ergebnisse des HANDOUT-Follow-up und SF 36 2.0 (jeweils Mittelwerte) ... 42

Tabelle 11 - eGFR nach CKD-Stadien und Messmethoden ... 63

Tabelle 12 - Übersicht Ergebnisse Elektrolyte und Hämoglobin ... 63

Tabelle 13 – Nierenphysiologische Paramter ... 64

Tabelle 14 – Klinische Basisdaten der Patientenkohorte ... 65

Tabelle 15 - Übersicht EKG-Ergebnisse ... 66

Tabelle 16 – Übersicht Anzahl der Krankenhausaufenthalte ... 67

Tabelle 17 – Übersicht Ergebnisse SF-36™ Hauptskalen ... 68

1. Einleitung

1.1 Die akute Nierenschädigung 1.1.1 Definition

Anfang der 2000er Jahre ist das vormals akutes Nierenversagen genannte Krankheitsbild erstmalig einheitlich definiert worden. Generell ist die akute Nierenschädigung (engl. Acute Kidney Injury – AKI) durch eine plötzliche Abnahme der in- und exkretorischen Nierenfunktion und somit einer Verminderung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) gekennzeichnet.

Charakteristisch sind ein Anstieg der Retentionsparameter exemplarisch an Kreatinin und Harnstoff gemessen, sowie ein Rückgang bzw. Sistieren der Diurese.

Zur Unterteilung der akuten Nierenschädigung in Schweregrade existieren die RIFLE-Klassifikation, welche 2004 von der Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group vorgestellt wurde,¹ sowie die AKIN-Klassifikation, vorgestellt von Mehta et al. im Jahr 2007 (s. Tabellen 1 + 2).²

Stadium GFR-Kriterien Urinausscheidung-

Kriterien Risk (Risiko für AKI

besteht)

Kreatinin-Anstieg um den Faktor 1,5 oder

GFR-Abfall >25% <0,5 ml/kg/h für 6 h Injury (Nierenschaden) Kreatinin-Anstieg um den Faktor 2 oder

GFR-Abfall >50% <0,5 ml/kg/h für 12 h Failure (Komplettes

Nierenversagen)

Kreatinin-Anstieg um den Faktor 3 oder

GFR-Abfall >75% oder SKrea >4 mg/dL <0,5 ml/kg/h für 24 h Loss Verlust der Nierenfunktion über mehr als 4 Wochen

End Stage Kidney

Disease Verlust der Nierenfunktion über mehr als 3 Monate

Tabelle 1 – RIFLE-Kriterien zur Stadieneinteilung des AKI

Stadium Serum-Kreatinin (SKrea) -Kriterien Urinausscheidung- Kriterien

1 Ansteigen des SKrea um ≥0,3 mg/dL oder auf ≥150-200%

des Ausgangswertes <0,5 ml/kg/h für ≥6 h

2 Ansteigen des SKrea auf ≥200-300% des Ausgangswertes <0,5 ml/kg/h für ≥12 h 3

Ansteigen des SKrea auf ≥300% des Ausgangswertes oder Anstieg des SKrea auf ≥4 mg/dL oder mehr mit einem akuten Anstieg von ≥0,5 mg/dL

<0,5 ml/kg/h für ≥24 h

Tabelle 2 – AKIN-Kriterien zur Stadieneinteilung des AKI

Ostermann und Chang zeigten 2010, dass beide Klassifikationen zu einer ähnlichen Gesamtinzidenz der akuten Nierenschädigung, aber unterschiedlichen Inzidenzen der Schweregrade und Folgen derselben führen. Außerdem werden bei beiden Klassifikationen unter Umständen Patienten mit akuter Nierenschädigung übersehen.³ Beiden Klassifikationen gemein ist, dass ein höherer Grad von akuter Nierenschädigung mit einer höheren Sterblichkeit einhergeht. Neue Biomarker werden in Zukunft eine frühere Diagnose und Prognoseermittlung bei akuter Nierenschädigung ermöglichen.⁴ Die aktualisierte Definition der akuten Nierenschädigung beinhaltet daher bereits eine (noch nicht konkretisierte) Verwendung von Biomarkern.⁵

1.1.2 Epidemiologie, Kosten

Laut einer aktuellen Studie aus Großbritannien liegt die Inzidenz der akuten Nierenschädigung bei 1811 pro Million Einwohner pro Jahr. Nimmt man die Fälle von akutem auf chronisches Nierenversagen (engl. Acute on Chronic Renal Failure – ACRF) hinzu, liegt die Inzidenz sogar bei 2147 Fällen pro Million Einwohner pro Jahr.⁶ Einer multinationalen Studie der BEST-Kidney Investigators mit über 29.000 Patienten aus dem Jahr 2005 nach liegt die Prävalenz von akuter Nierenschädigung oder ACRF bei kritisch kranken Patienten bei 5,7%. Von diesen benötigten 73% eine Nierenersatztherapie (engl.

Renal Replacement Therapy – RRT), die Mortalität im Krankenhaus betrug 60%

und die Dialysepflichtigkeit bei Entlassung 14%.⁷ Pannu et al zeigten 2012, dass

eine akute Nierenschädigung während eines Krankenhausaufenthaltes bei zuvor nicht chronisch nierenkranken Patienten (GFR > 60 ml/min/1,73m²) die Wahrscheinlichkeit für eine spätere dialysepflichtige Niereninsuffizienz (engl.

End-Stage Renal Disease – ESRD) oder Versterben des Patienten um den Faktor 2,99 - 10,62 (Hazard Ratio) erhöht.⁸ Trotz großer Fortschritte in der Therapie ist die Mortalität in den letzten 50 Jahren kaum gesunken.⁹

Die akute Nierenschädigung ist ein wichtiger Aspekt der Gesundheitsversorgung.¹⁰ Abgesehen von den individuellen Folgen für die Patienten führt die steigende Inzidenz der akuten Nierenschädigung zu hohen Kosten für das öffentliche Gesundheitssystem. Schon frühe Stadien der akuten Nierenschädigung (RIFLE „R“) sorgen für ein Steigen der Behandlungskosten und diese Kosten erhöhen sich parallel zum Schweregrad der akuten Nierenschädigung.^11;12 So schätzen Chertow et al. die zusätzliche Belastung des US-amerikanischen Gesundheitssystems durch im Krankenhaus erworbene akute Nierenschädigung auf jährlich zehn Milliarden US-Dollar.¹¹ Dasta et al.

zeigten 2008, dass sich die postoperativen Kosten nach einer koronararteriellen Bypassoperation auf ca. das Doppelte steigerten, wenn ein dialysepflichtiges Nierenversagen (RIFLE-Stadium F) auftrat.¹²

Besonders relevant wird dies, wenn Patienten nach der Krankenhausentlassung dialysepflichtig bleiben. Die Autoren der SUPPORT-Studie zeigten 1997, dass die Kosten pro qualitätsadjustiertem Lebensjahr die damals in den USA angenommene Schwelle für Kosteneffektivität einer Behandlung von 50.000 Dollar deutlich, zum Teil um den Faktor sechs ($200.800 bis $347.400), überschritten.¹³ In einer neueren Studie von Desai et al. wurde außerdem vorgeschlagen, sich mit Evaluation der Kosteneffektivität verschiedener RRT- Verfahren in der akuten Nierenschädigung zu beschäftigen, anstatt generell den Einsatz der RRT zu diskutieren.¹⁴

1.1.3 Pathophysiologie

Nach der Ursache kann die akute Nierenschädigung in drei verschiedene Formen eingeteilt werden: Prärenal, intrarenal und postrenal.

Der prärenalen akuten Nierenschädigung liegt pathophysiologisch der Autoregulationsmechanismus der die Durchblutung der glomerulären Arteriolen stabilisiert zu Grunde.¹⁵ Dieser Mechanismus hält beim Gesunden den intraglomerulären Druck und die GFR konstant. Es gibt eine Reihe von Faktoren, die diesen Autoregulationsmechanismus beeinflussen. Zu ihnen gehören Medikamente, wie Calcineurininhibitoren und das Renin-Angiotensin- Aldosteron-System (RAAS) beeinflussende Wirkstoffe, sowie intravenöse Röntgenkontrastmittel. Über diese Faktoren kann es zu einer Störung der physiologischen glomerulären Autoregulation und Durchblutung und letztendlich zum unten beschriebenen Prozess der renalen akuten Nierenschädigung kommen.¹⁶ Zusätzlich bestehende strukturelle Veränderungen der afferenten Glomerulumsarteriole, wie sie bei Arteriosklerose, diabetischer Vaskulopathie, arterieller Hypertonie, chronischer Niereninsuffizienz oder in hohem Alter auftreten, erhöhen das Risiko für eine akute Nierenschädigung.¹⁷ Die prärenale akute Nierenschädigung ist auf Intensivstationen die häufigste Form der akuten Nierenschädigung, häufig im Rahmen eines Multivorganversagens (MOV) ausgelöst durch eine Sepsis bzw. durch einen septischen Schock.⁷

Die prärenale akute Nierenschädigung kann in eine durch Ischämie induzierte intrarenale akute Nierenschädigung übergehen. Die intrarenale akute Nierenschädigung ist hierbei nicht mit der akuten Tubulusnekrose (ATN) gleichzusetzen.¹⁸ Vielmehr ist die ATN nur eine spezifische Form der intrarenalen akuten Nierenschädigung, ausgelöst durch direkt auf die Tubuluszellen einwirkende ischämische oder toxische Einflüsse. Hierdurch kommt es zur Ablösung von Tubuluszellen in das Tubuluslumen mit Obstruktion desselben und Verlust der spezifischen Tubulusfunktionen. Andere

Pathomechanismen der renalen akuten Nierenschädigung werden histologisch eher durch die Ausbildung tubulärer Vakuolen, Mikrovilliverlust und Abflachung der Tubuluszellen mit konsekutivem Ödem und Einwanderung von Immunzellen bewirkt.¹⁹ Neben Ischämie sind hauptsächlich Nephrotoxine ursächlich für die intrarenale akute Nierenschädigung. Hierbei wird zwischen endogenen Ursachen wie Hämolyse, Hyperurikämie, Rhabdomyolyse und Tumorlyse und exogenen Nephrotoxinen wie Medikamenten (Zytostatika, Aminoglykosidantibiotika) und Kontrastmitteln unterschieden. Weitere Ursachen für eine intrarenale akute Nierenschädigung können Nephritiden, Angiopathien und Immunkomplexerkrankungen sein.²⁰

Eine seltenere, aber wichtige da meist schnell ursächlich zu therapierende Form der akuten Nierenschädigung ist die postrenale akute Nierenschädigung, ausgelöst durch Obstruktion der ableitenden Harnwege.¹⁹

Zusammenfassend sind prärenale akute Nierenschädigung und ATN für ca. 75%

aller Fälle von akuter Nierenschädigung verantwortlich.

Entgegen der früheren Lehrmeinung ist es nicht so, dass all die Patienten die eine dialysepflichtige akute Nierenschädigung erleiden, die Nierenfunktion wieder erlangen, die sie vor der akuten Nierenschädigung hatten. Vielmehr stellt die akute Nierenschädigung einen erheblichen Risikofaktor für eine schnellere Progression zu einer eingeschränkten Nierenfunktion dar.²¹

1.1.4 Langzeitverlauf

Überlebenskurven zeigen, dass die Todesfälle bei akuter Nierenschädigung wegen der schwerwiegenden zu Grunde liegenden Erkrankungen meist sehr früh im Verlauf des untersuchten Zeitraums auftreten.^7;22-26 Eine Metaanalyse von Coca et al. zeigt mit 6-80% eine erhebliche intrahospitale Schwankung der Sterblichkeit von Patienten mit akuter Nierenschädigung an, je nach deren Klassifikationsmethode.²⁷ Die meisten Patienten, die eine akute Nierenschädigung überleben, sind im Anschluss, das heißt direkt nach der Krankenhausentlassung, nicht dialysepflichtig. Nur 2-25% bedürfen einer

dauerhaften Nierenersatztherapie.²⁸ Auf Grund dieser relativ kurzen Beobachtungszeiträume liegen nur wenige Erkenntnisse über den langfristigen Gesundheitszustand, die Lebensqualität und die Nierenfunktion von Intensivpatienten nach akuter Nierenschädigung vor, wie Coca et al. in einer Metaanalyse zeigten.²⁷ Die mittlere Follow-up Zeit betrug drei Jahre, mit bis zu 22 Jahren maximaler Follow-up Zeit und einer mittleren maximalen Dauer von 3,41 (0,5-22) Jahren, wobei diese nur in 33,3% der 48 in der Metaanalyse untersuchten Studien angegeben wurde. Coca et al. berechneten das relative Langzeitmortalitätsrisiko nach akuter Nierenschädigung mit 2,59 (1,97-3,42) in einer Metaanalyse von 15 Studien. Auf Grund der Art der Studie wurde hier jedoch eine sehr heterogene Patientenkohorte untersucht. Zudem wurden in nur sechs der Studien die eine Nachverfolgung enthielten kritisch kranke Patienten untersucht. Diese Studien hatten eine mittlere Follow-up Zeit von 2,65 Jahren (1-5 Jahre). Die meisten dieser Studien waren retrospektiv, nur zwei prospektiv.

Eine weitere Metaanalyse von Rimes-Stigare et al. befasste sich ebenfalls mit diesem Thema: Hier beträgt die Mortalitätsrate nach fünf Jahren zwischen 48%

und 85%, die Rate der dialysepflichtigen Niereninsuffizienz betrug zwischen 2%

und 22,7%.²⁹ Auch in dieser Arbeit war der Großteil der betrachteten Studien (14 von 22) retrospektiv. Zudem ist es auf Grund ausgeprägter Unterschiede bezüglich Einschlusskriterien, verwendeter Dialyseverfahren und Ausmaß vorbestehender Niereninsuffizienz der Patienten schwierig, diese zu vergleichen.

Sechs der von Rimes-Stigare et al. betrachteten Studien untersuchten die Lebensqualität, davon drei mit dem auch in dieser Arbeit verwandten Fragebogen SF-36™.

In der Zusammenschau gibt es somit wenige Daten über den Langzeitverlauf nach akuter Nierenschädigung und RRT bei kritisch kranken Patienten. Noch geringer ist hierbei das Wissen über die Lebensqualität von Überlebenden einer akuten Nierenschädigung in Zusammenhang mit MOV. In den wenigen existierenden Studien wurde trotz geringer Einschränkungen des persönlichen

Gesundheitszustandes eine zufriedenstellende Lebensqualität bei den wenigen untersuchten Patienten gezeigt.25;28;30;31

Obwohl die Häufigkeit des Auftretens einer ESRD nach akuter Nierenschädigung besser untersucht wurde und mit 2- 15% angegeben wird,^32-34 gibt es nur wenige Studien, welche den Grad der Niereninsuffizienz nach Erholung der Nierenfunktion nach akuter Nierenschädigung untersucht haben.

1.1.5 Ziele dieser Arbeit

In meiner Arbeit soll der Langzeitverlauf nach dialysepflichtiger akuter Nierenschädigung im Rahmen eines Multiorganversagens untersucht werden.

Erstmals werden Patienten zu diesem Zwecke fünf Jahre nach akuter Nierenschädigung einer vollständigen klinischen, laborchemischen und sonographischen Untersuchung unterzogen.

Neben der Erfassung der langfristigen Morbidität, Mortalität und speziell der Nierenfunktion, soll insbesondere die Untersuchung des allgemeinen Gesundheitszustandes und der Lebensqualität nach überstandener dialysepflichtiger Nierenschädigung im Rahmen eines Multiorganversagens im Mittelpunkt der Arbeit stehen, um letztlich eine Beurteilung der Rekonvaleszenz und Resozialisierung nach schwerster, lebensbedrohlicher Erkrankung zu ermöglichen.

2. Material und Methoden

2.1 Patientenkollektiv

In die Studie wurden überlebende Patienten der HANDOUT- (Hannover Dialysis Outcome) Studie²⁴ eingeschlossen. In dieser monozentrischen, prospektiv-randomisierten klinischen Studie waren in den Jahren 2003 bis 2006 kritisch kranke Patienten der Medizinischen Hochschule Hannover mit Multiorganversagen und akuter Nierenschädigung ohne vorbestehende chronische Nierenerkrankung (engl. Chronic Kidney Disease – CKD) untersucht worden. HANDOUT zeigte bei einer 28-tägigen Studiendauer, dass mit einer intensivierten Dialysetherapie keine Mortalitätsreduktion gegenüber konventioneller Dialysetherapie mit dem Slow low efficient dialysis (engl. - SLED-) Verfahren erreicht werden kann. Das HANDOUT Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission der Medizinischen Hochschule Hannover genehmigt und in Übereinstimmung mit den Helsinki-Richtlinien und deutschen Vorschriften durchgeführt, sowie bei www.clinicaltrial.gov angemeldet (ID:

NCT00529139). Das Protokoll der im Rahmen meiner Dissertation hier vorgestellten Studie wurde unter gleicher Nummer (2905) ergänzend genehmigt.

2.1.1 Ein- und Ausschlusskriterien:

Einschlusskriterium war das Erreichen des kombinierten Endpunktes 2 der HANDOUT-Studie; definiert als „Überleben nach 28 Tagen nach Beginn der Nierenersatztherapie und Erholung der Nierenfunktion“. Für eine eventuelle Nachuntersuchung bedurfte es zudem einer schriftlichen Einwilligung seitens des Patienten.

Ausschlusskriterien waren loss to follow-up sowie Verweigerung der Einwilligung.

2.1.2 Ermittlung geeigneter Patienten:

Mittels des elektronischen Patientenaktensystems ALIDA^® wurde der weitere Krankheitsverlauf der Patienten nach Endpunkt 2 der HANDOUT-Studie nachvollzogen. Hierdurch ließ sich das Kollektiv in zwei Gruppen einteilen:

Gruppe 1 verstarb noch während desselben Krankenhausaufenthaltes, Gruppe 2 überlebte den Krankenhausaufenthalt.

Es wurde nun mit Hilfe von Krankenakten, Hausärzten, Telefonbuch und der Dienstleistungsfirma Deutsche Post Adress GmbH & Co. KG (Am Anger 33, 33332 Gütersloh, Deutschland) versucht, das weitere Überleben und gegebenenfalls die aktuelle Adresse der Patienten aus Gruppe 2 festzustellen und Daten zum weiteren Überleben zu erheben.

Wenn der Patient lebte und eine aktuelle Adresse vorhanden war, wurde der Patient zuerst telefonisch kontaktiert und bekam dann eine Einladung zur Nachuntersuchung und detailierte Informationen über diese (s. Anhang 4, Seite 83-91) sowie einen Fragebogen zur Lebensqualität SF-36™ (s. 2.2.6 und Anhang 5, Seite 92-97) zugesandt.

2.2 Nachuntersuchung:

Bei Einverständnis der Patienten wurde mit diesen ein Termin zur Nachuntersuchung in der MHH vereinbart. Die Nachuntersuchung wurde vom Promovenden unter Aufsicht eines Facharztes für Nephrologie (Dr. med. Robert Faulhaber-Walter oder Dr. med. Carsten Hafer) durchgeführt.

2.2.1 Anamnese:

Die Patienten wurden ausführlich zu ihrer Krankengeschichte befragt.

Besonderer Wert wurde hierbei auf die Krankengeschichte nach Teilnahme an der HANDOUT-Studie gelegt. Hierbei lag das Hauptaugenmerk auf Dialysepflichtigkeit, nachfolgenden Krankenhausaufenthalten und Begleiterkrankungen. Anhand der Begleiterkrankungen wurde mittels des

Charlson-Scores³⁵ ein prognostischer Index zur Einschätzung der Mortalitätsrate erstellt.

Als Risikofaktor für die Progression einer bereits bestehenden chronischen Nierenerkrankung und auch für das Neuauftreten einer CKD wurde außerdem die arterielle Hypertonie betrachtet^36-38 und daher hier untersucht.

2.2.2 Körperliche Untersuchung

Im Rahmen der internistischen körperlichen Untersuchung wurden alle wichtigen Organsysteme des jeweiligen Patienten untersucht. Der Blutdruck wurde bei nicht-dialyespflichtigen Patienten nach fünf Minuten Ruhe am rechten Arm nach der Methode von Riva-Rocci mittels einer Oberarmmanschette gemessen. Bei Patienten die einen Dialyseshunt hatten, wurde der kontralaterale Arm zur Blutdruckmessung verwendet

2.2.3 Elektrokardiographie (EKG):

Bei den meisten Patienten konnte außerdem ein 12-Kanal EKG abgeleitet werden. Das hierzu benutzte Gerät war das General Electric (GE) MAC1200 ST. Die Auswertung erfolgte durch den Promovierenden und wurde fachinternistisch kontrolliert. Aufgrund technischer Hindernisse konnte dieser Befund nicht bei der gesamten Kohorte erhoben werden. Lag ein externes EKG vor, so wurde dieses im Rahmen dieser Arbeit zweitbefundet.

2.2.4 Laboruntersuchungen:

Bei allen Patienten erfolgte eine venöse Blutentnahme zur Bestimmung der Serumkonzentrationen der Elektrolyte Natrium, Kalium und Calcium, sowie von Kreatinin, Harnstoff, und Cystatin-C. Außerdem sammelten die Patienten über 24 Stunden Urin, aus welchem die Urinkonzentrationen für Natrium, Kalium, Kreatinin, Glucose und Protein bestimmt wurden. Zusätzlich wurde das Urinvolumen in 24 Stunden erfasst. Alle Messungen wurden in der Abteilung Klinische Chemie der Medizinischen Hochschule Hannover durchgeführt. In

Folge wurden dann die individuellen glomerulären Filtrationsraten durch Cystatin-C-Serumkonzentration, Kreatininclearance sowie MDRD- (engl.

Modification of Diet in Renal Disease) und CKD-EPI-Formel bestimmt beziehungsweise berechnet. Im Folgenden sind die hierzu verwendeten Formeln aufgeführt:

Formel zur Bestimmung der GFR aus der Cystatin-C- Serumkonzentration(S_Cystatin-C)³⁹:

Formel zur Bestimmung der GFR aus Kreatininplasmakonzentration (C_Krea,

Plasma) und Konzentration des Kreatinins im 24h-Urin (CKrea, Urin):

Formel zur Bestimmung der GFR nach MDRD⁴⁰:

Formel zur Bestimmung der GFR nach CKD-EPI⁴¹:

Anmerkung: κ ist 0,7 für Frauen und 0,9 für Männer, α ist -0,329 für Frauen und -0,411 für Männer.

Anhand der errechneten GFR wurden die Patienten zunächst nach den 2005 von der Gruppe „Kidney Disease: Improving Global Outcomes“ (KDIGO) vorgestellten und 2009 revidierten Stadien eingeteilt (s. Tabelle 3).^42;43

Stadium GFR (ml/min/1,73m²) Beschreibung

0 ≥ 60 Erhöhtes Risiko für Nierenerkrankung

1 ≥ 90 Nierenschaden bei normaler oder erhöhter GFR 2 60-89 Nierenschaden mit leichter GFR-Verminderung

3 30-59 Moderate GFR-Verminderung

4 15-29 Schwere GFR-Verminderung

5 <15 (oder Dialyse) Terminale Niereninsuffizienz

Tabelle 3 - Stadien der chronischen Niereninsuffizienz nach KDIGO

2.2.5 Sonographie:

Bei allen Patienten wurde eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens mit B- Mode und Dopplersonographie durch einen Sonographie-erfahrenen Oberarzt der Klinik für Nieren- und Hochdruckerkrankungen der MHH durchgeführt (Dr.

med. Carsten Hafer oder Dr. med. Marcus Hiss). Das verwendete Gerät war das

Besonderes Augenmerk lag auf der sonographischen Beurteilung der Nieren mittels B-Bild und Duplex-Sonographie: Es wurden Lage, Größe, Parenchymbreite und –struktur sowie das Nierenbeckenkelchsystem untersucht.

Des Weiteren wurde die Nierenperfusion anhand folgender Parameter beurteilt:

Blutflussgeschwindigkeit der Nierenarterie im Nierenhilus (V_max) und Resistanceindex (RI) der Nierensegmentarterien.

Der RI wurde nach der folgenden Formel berechnet:

PSV = engl. Peak Systolic Velocity maximal systolische Flussgeschwindigkeit EDV = engl. End-Diastolic Velocity, enddiastolische Flussgeschwindigkeit

2.2.6 Standardisierter Fragebogen zur Lebensqualität SF-36™:

Zur Beurteilung der Lebensqualität füllten die Studienteilnehmer einen standardisierten Fragebogen aus. Der Fragebogen SF (engl. Short Form)-36™

wurde auf Basis des weitaus umfangreicheren Medical Outcome Survey entwickelt. Die hier verwandte deutsche Übersetzung stammt von Bullinger et al.⁴⁴ Die nachfolgende Beschreibung basiert auf der von Ware aus dem Jahr 2000.⁴⁵

Der SF-36™ ist ein generisches, krankheitsübergreifendes Instrument zur Messung der subjektiven Lebensqualität von Patienten mit Hilfe von 36 Items.

Der Befragte wählt bei jeder der 36 Fragen die Antwort aus, die seinem Erleben am nächsten kommt. Die Antwortmöglichkeiten variieren hierbei zwischen binären „ja-nein“ Antworten und bis zu sechsstufigen Antwortskalen. Der Zeitaufwand für das Ausfüllen des Fragebogens beträgt ca. 10 Minuten.

Erfasst werden 8 Dimensionen (Subskalen), die in die zwei Bereiche (Summenskalen) „körperliche Gesundheit“ und „psychische Gesundheit“

zusammengefasst werden.

Vier Skalen zur körperlichen Gesundheit beurteilen die körperliche Funktionalität, die körperliche Rollenfunktion, körperliche Schmerzen und die allgemeine Gesundheitswahrnehmung.

Zur psychischen Gesundheit sind ebenfalls vier Skalen vorhanden. Hier werden soziale und emotionale Funktionalität, Vitalität sowie das psychische Wohlbefinden erfasst.

Für die Auswertung der Fragebögen werden die Antwortskalen mit Hilfe des in der Lizenz enthaltenen Software-Programms so transformiert, dass eine Skala zwischen 0 und 100 entsteht, wobei ein höherer Wert einer subjektiv besseren Gesundheit entspricht.

Als Vergleichspopulation dient eine US-amerikanische Standardpopulation. Zur besseren Vergleichbarkeit wurde hier allerdings noch zusätzlich mit einer deutschen Standardpopulation verglichen.

2.2.7 Statistik:

Univariate Daten wurden mittels Kruskal-Wallis-Test auf Normalität und mittels zweizeitigem Student-t-Test auf Signifikanz getestet. Multivariate Daten wurden mit ANOVA und Bonferroni post-hoc Tests verglichen.

Das Überleben wurde mittels Kaplan-Meier-Kurven analysiert. Diese waren entweder für kompletten loss to follow-up oder 5 Jahre nach Ende der HANDOUT-Studie zensiert. Falls bekannt war, dass Patienten nach Studienende gestorben waren, aber kein genaues Sterbedatum vorlag, wurden die fehlenden Sterbedaten interpoliert.

3. Ergebnisse

3.1 Patientenkollektiv und Überleben

Von 156 Patienten die in die ursprüngliche HANDOUT-Studie eingeschlossen wurden, überlebten 91 (58,3%) im Studienzeitraum, während 65 (41,7%) verstarben. Nach Studienende verstarben noch einmal 23 (14,7%) Patienten während des gleichen Krankenhausaufenthaltes. Die sogenannte „in-hospital mortality“ beträgt somit 56,4% (88 von 156 Patienten). 68 (43,6%) Patienten überlebten und standen somit als Kandidaten für die follow-up Untersuchungen zur Verfügung.

Von allen für das follow-up geeigneten Patienten verstarben 18 (26,5%) nach der initialen Krankenhausentlassung und fünf (7,4%) konnten mit den unter 2.1.2 genannten Methoden nicht ermittelt werden. Die übrigen 45 (66,2%) wurden zur 5-Jahres-Nachuntersuchung eingeladen, 21 (46,7%) willigten ein und wurden untersucht. Eine Übersicht zum Ablauf der Akquirierung der Probanden für die Nachuntersuchung gibt Abbildung 1 auf Seite 21.

Das Durchschnittsalter der Patienten zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung betrug 51 Jahre, wobei der jüngste Proband 27 Jahre und der älteste Proband 78 Jahre alt waren.

Hinsichtlich der Geschlechterverteilung waren 33,3% (n=7) der nachuntersuchten Probanden weiblich, 66,6% (n=14) männlich. Zu Beginn der HANDOUT-Studie waren 63,4% der Patienten männlich und 36,6% weiblich.

Die 5-Jahres-Überlebensrate (JÜR) nach AKI nach Kaplan-Meier-Schätzung beträgt in dieser Studie 40,1% und die 1-JÜR 44,5%. Graphisch wird dies in der Kaplan-Meier-Überlebenskurve Abbildung 2 (Seite 22) dargestellt.

Nach primär, d.h. bis zur Krankenhausentlassung, überlebter akuter Nierenschädigung ergibt sich nach Kaplan-Meier Schätzung eine 5-JÜR von 86,5% und eine 1-JÜR von 94,2%. Die korrespondierende Überlebenskurve ist in Abbildung 3 (S. 22) dargestellt. Die reelle Überlebensrate liegt mit 64,7%

(44 von 68 Patienten) niedriger, weil die Daten für 14 Probanden zensiert werden mussten, da entweder das Überleben an sich oder die Überlebensdauer nicht bekannt waren.

156 Patienten mit ANV bei MOV

(HANDOUT)

65 überleben nicht die 28-tägige Studie

91 überleben die 28- tägige Studie

23 versterben im Krankenhaus nach

Studienende

68 potentielle Follow-Up-

Probanden

18 sterben nach primärer Entlassung

5 können nicht lokalisiert werden

45 Überlebende 5 Jahre nach Ende von HANDOUT

21 Überlebende nehmen an 5 Jahres-

Follow-Up- Untersuchung teil

1 mit terminaler Niereninsuffizienz

20 mit "renalem Überleben"

0 3 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0

5 - J a h r e s Ü b e r l e b e n s r a t e n a c h A K I

Z e i t i n J a h r e n

Überleben in Prozent

5 4

3 2

1

Abbildung 2 - 5-JÜR der HANDOUT-Studie insgesamt als Kaplan-Meier-Überlebenskurve

0 8 0 8 5 9 0 9 5 1 0 0

5 - J a h r e s Ü b e r l e b e n s r a t e n a c h A K I

Z e i t i n J a h r e n

Überleben in Prozent

5 4

3 2

1

Abbildung 3 - 5-JÜR nach initial überlebtem AKI als Kaplan-Meier-Überlebenskurve

3.2 Transplantationen

Von 156 in HANDOUT untersuchten Patienten war 45 (28,8%) vor Studieneinschluss eines solides Organ transplantiert worden. Der größte Anteil hiervon waren Lebertransplantationen mit 33,3% (n=15) aller transplantierten Organe, gefolgt von Lungentransplantationen (28,9% / n=13). Acht Patienten (17,8%) waren Herz- und sechs (13,3%) Herz-Lungen-transplantiert worden.

Jeweils ein Patient war Leber-Lunge-, Leber-Pankreas- und Nieren- transplantiert gewesen. Somit verbleiben 111 (71,2%) Patienten, denen kein solides Organ transplantiert wurde.

Die transplantierten Patienten überlebten die HANDOUT-Studie zu 53,3%

(n=24). Dies ist vergleichbar mit der Überlebensrate der nicht-transplantierten Patienten, die mit 39,6% (n=44) nicht signifikant (p=0,1539) differierte. Die Nicht-transplantierten hatten im Vergleich zu den Transplantierten ein ca. 1,7- fach erhöhtes Risiko zu versterben (OR 1,74, 95% Konfidenzintervall 0,865 – 3,499).

Die Aufschlüsselung von Überlebensraten sei hier nur der Vollständigkeit halber aufgelistet. Eine sinnhafte statistische Auswertung ist bei den geringen Fallzahlen nicht möglich. Die prozentual beste Überlebensrate von mehr als einmal vorkommenden Transplantationen hatte die kombinierte Herz-Lungen- Transplantation mit 66,7% (vier von sechs), gefolgt von der Lebertransplantation, hier überlebten neun von 15 Patienten (60%). Die jeweils nur einmal durchgeführten Leber-Lunge- und Leber-Pankreas-Transplantation wurden nicht überlebt. Herztransplantationen wurden zu 50% (vier von acht) und Lungentransplantationen zu 46,2% (6 von 13) überlebt.

Diese Ergebnisse sind in Abbildung 4 auf Seite 24 graphisch dargestellt.

Abbildung 4 – Vergleich des Überlebens transplantierter (n=45) und nicht-transplantierter (n=105) Patienten im Rahmen der HANDOUT-Studie (Tx = Transplantation)

In der Follow-up Untersuchung waren von nun noch 68 Patienten 24 (35,3%) transplantiert und somit 44 (64,7%) nicht transplantiert.

Auch nach initial überlebter akuter Nierenschädigung hatten die transplantierten Patienten eine Überlebensrate, die mit einem p-Wert von 1,0 nicht signifikant unterschiedlich von den nicht transplantierten Patienten war, die jeweiligen Fünf-Jahres-Überlebensraten betrugen 70,8%, versus 64,7%.

Die jeweils vier Herz- und Herz-Lungen-Transplantierten, die über die Beobachtungszeit der HANDOUT-Studie überlebten, überlebten auch zu 100%

bis fünf Jahre nach der Studie. Auch bei Lebertransplantationen ergab sich mit 77,8% (sieben von neun) ein gutes Überleben, während von sechs Lungen- Transplantierten nur zwei (33,3%) fünf Jahre nach Studienende überlebten (s. a.

nachstehende Abb. 5, Seite 25).

Verstorben 60,4%

(n=67)

46,7%

(n=21)

50%

(n=4)

33,3%

(n=2)

0%

(n=0)

40%

(n=6)

100%

(n=1)

100%

(n=1)

53,8%

(n=7)

Lebend 39,6%

(n=44)

53,3%

(n=24)

50%

(n=4)

66,7%

(n=4)

100%

(n=1)

60 (n=9)

0%

(n=0)

0%

(n=0)

46,2%

(n=6) 0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

80,0%

90,0%

100,0%

Keine Tx Tx solider Organe gesamt

Herz Herz - Lunge

Niere Leber Leber - Lunge

Leber - Pankreas

Lunge

Versterben/Überlben in %

Vergleich transplantierter und nicht- transplantierter Patienten HANDOUT

Verstorben Lebend

Verstorben 31,8% (n=14) 29,2% (n=7) 0% (n=0) 0% (n=0) 100% (n=1) 22,2% (n=2) 66,7% (n=4) Lebend 64,7% (n=30) 70,8% (n=17) 100% (n=4) 100% (n=4) 0% (n=0) 77,8% (n=7) 33,3% (n=2)

Abbildung 5 - Vergleich des 5-Jahres-Überlebens transplantierter (n=21) und nicht-transplantierter (n=47) Patienten in der Follow-Up-Studie (Tx = Transplantation)

3.3 Nierenfunktion

Zum Zeitpunkt des Studienendes der HANDOUT-Studie waren von den überlebenden Studienteilnehmern vier (4,3%) dialysepflichtig. Nur einer dieser vier (1,1%) überlebte jedoch bis zur Krankenhausentlassung.

In der hier vorliegenden Nachuntersuchung wurde die Nierenfunktion über die glomeruläre Filtrationsrate mittels Kreatinin-Clearance, Cystatin-C basierter GFR und GFR-Berechnung nach der CKD-EPI-Formel und der MDRD-Formel ermittelt.

3.3.1 Glomeruläre Filtrationsrate

Die durchschnittliche Cystatin-C kalkulierte GFR betrug 79,2 ± 34,5 ml/min/1,73m² und die gemessene Creatininclearance 72,9 ± 29,1

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

80,0%

90,0%

100,0%

Keine Tx Tx solider Organe gesamt

Herz Herz - Lunge Niere Leber Lunge

Versterben/Überleben in %

Vergleich transplantierter und nicht-transplantierter Patienten Follow-Up

Verstorben Lebend

ml/min/1,73m². Die Berechnungen ergaben für die CKD-EPI-Formel 71,7 ± 29,2 ml/min/1,73m² und für die MDRD-Formel 66,4 ± 27,0 ml/min/1,73m² (Referenzwerte >90 ml/min/1,73m²) (s. Abb. 6). Im Schnitt über alle Berechnungsverfahren ergibt sich eine GFR von 72,5 ± 30 ml/min/1,73m².

Abbildung 6 – Vergleich der Mittelwerte der berechneten und gemessenen Nierenfunktionsparamter der nachuntersuchten Patienten (inkl. Standardabweichung)

3.3.2 Proteinurie

16 Probanden wurden mittels einer 24-Urin-Untersuchung auf Proteinurie untersucht. Hierbei ergab sich bei acht Probanden (50%) eine Proteinurie von weniger als 40 mg/d. Sieben Probanden (44%) hatten eine Mikroalbuminurie von 40-300 mg/d. Nur ein Proband hatte eine geringgradige Proteinurie von 320 mg/d. Der Mittelwert der Proteinurie betrug 89 ± 86 mg/d. Ein weiterer Proband hatte keine Eigenurinproduktion mehr.

79,2 72,9 66,4 71,7

0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 120,0

ml/min/1,73m²

Vergleich der (e)GFR nach verschiedenen Formeln

Cystatin-C GFR Creatininclearance MDRD GFR CKD-EPI GFR

3.3.3 CKD-Stadieneinteilung

Anhand von ermittelter GFR und Proteinurie wurden anschließend die 17 Patienten für die beide Parameter ermittelt werden konnten anhand der nachstehenden Abbildung 7 in die aktuellen Prognosekategorien und Stadieneinteilungen der CKD nach KDIGO 2012 eingeteilt.⁴⁶ Die farblichen Kodierungen zeigen hierbei das Risiko, eine Progression oder Komplikation der chronischen Nierenkrankheit zu erleiden. 300 mg Albuminurie pro 24 Stunden entsprechen laut KDIGO 500 mg Gesamtproteinurie pro 24 Stunden.

CKD-Stadium und Prognose der CKD nach GFR- und Proteinurie-Kategorien

Kategorie für persistierende Albuminurie (mg/24 Stunden)

A1 A2 A3

Normal bis gering

erhöht

Mäßig erhöht

Stark erhöht

<30 30-300 >300

GFR-Kategorien (ml/min/1,73m²)

G1 ^Normal ≥90 2 (9,5%) 2 (9,5%) 1 (4,7%)

G2 ^Gering

verringert 60-89 2 (9,5%) 5( 23,5%) G3a

Gering bis mäßig verringert

45-59 1 (4,7%)

G3b

Mäßig bis schwer beeinträchtigt

30-44 1 (4,7%) 1 (4,7%)

G4 ^Schwer

beeinträchtigt 15-29 1 (4,7%)

G5 Nierenversagen <15 1 (4,7%)

Grün = geringes Risiko für Progression/Komplikation, gelb = mittleres Risiko, orange = hohes Risiko, rot = sehr hohes Risiko

Abbildung 7 – CKD-Stadium und Prognose nach GFR- und Proteinurie-Kategorien

Anhand der aktuellen Stadieneinteilung hatte nur einer (4,7%) der in der 5- Jahres-Untersuchung eingeschlossenen Patienten zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung das Stadium G5 der chronischen Niereninsuffizienz erreicht

bzw. war dialysepflichtig. Die Nierenfunktion der übrigen Studienteilnehmer war jedoch mit einer durchschnittlichen GFR von (je nach Berechnungsverfahren) 66,4-79,2 ml/min/1,73m² und einer durchschnittlichen Proteinurie von 89 ± 86 mg/d im Mittel auf das Stadium G2A2 der chronischen Nierenerkrankung nach KDIGO (GFR 60-89 ml/min/1,73m²) reduziert. Zieht man nur die bei allen Patienten ermittelte GFR zur Stadieneinteilung heran, hatten 33,3% der Patienten eine chronische Niereninsuffizienz im Stadium G1, 38,1% Stadium G2, 19,0% Stadium G3, und je 4,7% Stadium G4 und G5. Diese Werte wurden für alle vier Berechnungsmethoden der GFR gemittelt. Definiert man die chronische Niereninsuffizienz ab einer GFR von < 60 ml/min/1,73m² (ohne Vorliegen einer Proteinurie), so ergibt sich eine Rate von 40,4%

chronischer Niereninsuffizienz.

3.3.4 Nierenretentionsparameter

Ebenfalls gemessen wurden die Nierenretentionsparameter Kreatinin und Harnstoff im Serum. Beide Werte lagen im Durchschnitt über dem Referenzbereich. Dieser beträgt für das Serumkreatinin 59-104 µmol/l (♂) bzw.

45-84 µmol/L (♀) und für den Serumharnstoff 3,3-6,7 mmol/l (Referenzwerte⁴⁷).

Die Serum-Kreatininkonzentration lag bei 110 ± 49 µmol/l. Für die Serum- Harnstoffkonzentration ergab sich ein Mittelwert von 7,5 ± 2,9 mmol/l.

Als weiterer eigenständiger Retentionsparameter wurde außerdem das Cystatin- C verwandt. Hier lagen die Ergebnisse mit 1,39 mg/l ebenfalls über dem Referenzwert von 0,53-0,95 mg/l.

3.3.3 Elektrolyte

Des Weiteren wurden die Werte für die vier Elektrolyte Natrium, Kalium, Calcium und Phosphat im Serum untersucht. Hierbei lagen im Durchschnitt alle Werte im Referenzbereich (s. nachstehende Tabelle 4, Seite 29).

Elektrolyt Gemessener Mittelwert (mmol/l)

Standardabweichung (mmol/l)

Normwerte (mmol/l)

Natrium 141,1 ± 3,3 138-148

Kalium 4,66 ± 0,66 3,6-5,4

Calcium 2,35 ± 0,12 2,15-2,60

Phosphat 1,02 ± 0,13 0,83-1,67

Tabelle 4 – Ergebnis der Messwerte für Serum-Elektrolyte

3.3.5 Hämoglobin

Als Anhalt für die inkretorische Nierenfunktion im Sinne der Erythropoetin- Produktion diente die Menge des Hämoglobin bei den untersuchten Patienten.

Die Normbereiche liegen hier bei 12,0-16,0 g/dl (♀) und 13,5-17,5 g/dl (♂). Bei den männlichen Probanden fand sich ein Ergebnis von 14,01 ± 1,43 g/dl Hämoglobin, bei den weiblichen ein Wert von 13,21 ± 2,35 g/dl. Diese lagen, wie auch der Gesamtdurchschnitt von 13,68 ± 1,81 g/dl, in den jeweiligen Normbereichen.

3.3.6 Sonographische Untersuchung

Die Ergebnisse der Ultraschallunteruntersuchung zur Erfassung morphologischer Veränderungen der Nieren und Nierengefäße sowie etwaiger anderer Pathologien der übrigen abdominellen Organe sind in den nachstehenden Tabellen 5 – 7 im Überblick aufgeführt.

Von den 19 untersuchten Patienten wiesen 16 (84%) an zumindest einer der beiden Nieren einen pathologischen Ultraschallbefund auf. Dieser äußerte sich in der Mehrzahl als unspezifische Nierenparenchymverdichtung (n=11; 58%).

Ebenso häufig waren Nierenzysten, wobei rechts deutlich mehr Zysten darzustellen waren als links (58% versus 16%). Seltener traten Nierenparenchymverkalkungen (n=5; 26%), Nierenkontureinziehungen (n=4;

21%) und Nierenparenchymnarben (n=3; 16%) auf. Bei allen Patienten wurde außerdem eine Nierenarterienstenose ausgeschlossen.

Untersuchtes Organ

 Pathologie

Anzahl pathologischer Befunde bei n=19 untersuchten Patienten

Rechte Niere 16 (84%)

Linke Niere 14 (74%)

 Nierenparenchymverdichtungen (jede Seite)

11 (58%)

 Nierenparenchymverkalkungen (jede Seite)

5 (26%)

 Nierenkontureinziehungen (jede Seite)

4 (21%)

 Nierenparenchymnarben (rechts) 1 (5%)

Gesamt: 3 (16%)

 Nierenparenchymnarben (links) 2 (11%)

 Nierenzysten (rechts) 11 (58%)

Gesamt: 11 (58%)

 Nierenzysten (links) 3 (16%)

Tabelle 5 – Pathologische Sonographiebefunde der Nieren

Das sonographische Nierenvolumen als weiterer Parameter für einen sonomorphologischen Hinweis auf chronische Niereninsuffizienz lag bei den untersuchten Patienten mit einem mittleren Volumen von 149,0 ± 45,8 ml (rechts) bzw. 137,7 ± 39,5 ml (links) innerhalb der Normwerte von 110-200 ml.

Auch die Nierenlänge und -breite waren im Durchschnitt normal (Normwerte bei Singer et al. 2006⁴⁸). Außerdem wurde Doppler-sonographisch die Nierenperfusion anhand des Widerstandsindexes (engl. Resistance Index - RI) untersucht. Hierbei betrug der durchschnittliche RI rechts 0,69 ± 0,06 und links 0,70 ± 0,06 und war somit grenzwertig normal (s. a. Tab. 6 und Abb. 8, S. 31).

Allerdings hatten 11 Patienten mindestens auf einer Seite einen über 0,7 gelegenen und somit pathologischen RI.

Seite Nierenvolumen (Norm 110-200 ml)

Rechts 149,0 ± 45,8 ml

Links 137,7 ± 39,5 ml

Nierenlänge (Norm 100-115 mm)

Rechts 109,1 ± 11,3 mm

Links 109,8 ± 12,3 mm

Nierenbreite (Norm 50-70 mm)

Rechts 51,2 ± 6,2 mm

Links 52,1 ± 6,6 mm

Resistance Index (Norm 0,5-0,7)

Rechts 0,69 ± 0,06

Links 0,70 ± 0,06

Tabelle 6 – Übersicht Nierengröße und Resistance Index

0 .5 0 0 .5 5 0 .6 0 0 .6 5 0 .7 0 0 .7 5 0 .8 0 0 .8 5

RI rechtsRI links

S e i t e n v e r g l e i c h d e r R I - W e r t e

R e s i s t a n c e I n d e x ( d i m e n s i o n s l o s e Z a h l )

p a th o lo g is c h N o rm b e re ic h

M i n i m u m = 0 ,5 7

M i n i m u m = 0 ,6 1

M a x i m u m = 0 ,7 9

M a x i m u m = 0 ,8 1 M e d i a n = 0 ,7 1

M e d i a n = 0 ,7 0

Abbildung 8 –Doppler-sonographisch ermittelte RI-Werte, links im Normbereich liegende Werte, rechts pathologische Werte (≥0,7)

Bei den übrigen Bauchorgangen wurden mehrheitlich an Leber und Gefäßen (jeweils n=11; 58%) pathologische Befunde festgestellt. Die durchschnittliche Anzahl an pathologischen Befunden betrug 2,89 ± 2,0. Die höchste Anzahl an pathologischen Befunden betrug 7, bei 2 Probanden (11%) war kein pathologischer Befund nachzuweisen.

Bezüglich der Leber enthielt der Befund zum Großteil Parenchymveränderungen (n=10; 53%), meist im Sinne einer Steatosis hepatis (n=8, 42% der Untersuchten und 73% der pathologischen Befunde). Zudem hatten zwei Patienten eine Hepatomegalie, einer Leberzysten und drei waren Leber-transplantiert. Bei letzteren Patienten ereignete sich die akute Nierenschädigung jeweils perioperativ im Rahmen der Transplantation.

Die abdominellen Gefäße waren in 47% der Fälle (n=9) von Atherosklerose betroffen, wobei sieben Patienten (37%) auch eine Aortensklerose aufwiesen.

Ein Patient (5%) war hier bereits mit einem Stent versorgt und hatte zudem ein Illiakalarterienaneurysma. Im venösen System ließen sich bei je einem Patienten eine Pfortadererweiterung und ein splenorenaler Shunt nachweisen.

Bei 42% der Patienten (n=8) ließ sich ein pathologischer Befund an den Gallenwegen zeigen. Hiervon waren fünf Patienten (26%) cholezystektomiert und drei (16%) hatten eine Cholezystolithiasis.

Am Pankreas gab es nur einen (5%) pathologischen Befund, eine Pankreaslipomatose.

Sechs Patienten (32%) wiesen einen pathologischen Milzbefund auf, dieser entsprach bei allen einer Splenomegalie.

Freie Flüssigkeit war bei einer Probandin (5%) nachweisbar.

17% der männlichen Probanden (n=2) hatten eine Prostatahyperplasie.

(Zusammenfassung s. Tab. 7, Seite 33).

Untersuchtes Organ

 Pathologie

Anzahl pathologischer Befunde bei n=19 untersuchten Patienten

Leber 11 (58%)

 Leberparenchymveränderungen 10 (53%)

 Steatosis hepatis 8 (42%)

 Hepatomegalie 2 (11%)

 Leberzysten 1 (5%)

 Transplantatleber 3 (16%)

Gallenwege 8 (42%)

 Z. n. Cholezystektomie 5 (26%)

 Cholezystolithiasis 3 (16%)

Pankreas - Pankreaslipomatose 1 (5%)

Milz 6 (32%)

 Splenomegalie 6 (32%)

Abdominelle Gefäße 11 (58%)

 Atherosklerose (generalisiert) 9 (47%)

 Aortensklerose 7 (37%)

 Aortenstent 1 (5%)

 Iliakalaneurysma 1 (5%)

 Pfortadererweiterung 1 (5%)

 Splenorenaler Shunt 1 (5%)

Peritoneum - freie Flüssigkeit 1 (5%)

Harnblase 0

Prostata - Hyperplasie 2 (17% der Männer)

Tabelle 7 – Pathologische Sonographiebefunde der übrigen abdominellen Organe

3.4 Kardiovaskuläre Untersuchungen

3.4.1 Arterielle Hypertonie und antihypertensiveTherapie

Alle 21 Probanden wurden einer Blutdruckmessung nach Riva-Rocci unterzogen. Das Mittel aus drei Messungen in Ruhe mittels Dinamap® wurde analysiert. Der mittlere Blutdruck lag bei 131 ± 17 mmHg systolisch und 79 ± 11 mmHg diastolisch. Der höchste individuell gemessene systolische Blutdruck betrug 158 mmHg, der höchste diastolische Einzelwert bei 102 mmHg. Der niedrigste Blutdruck betrug 88/48 mmHg. Somit bestand durchschnittlich ein systolisch hoch normaler Blutdruck und diastolisch ein optimaler Blutdruck.⁴⁹ Abb. 9 zeigt die Blutdruckwerte in einer Übersicht als Streuungsdiagramm (engl. scatter-plot).

B lu t d r u c k w e r t e in d e r Ü b e r s ic h t

Blutdruck in mmHg

R R s y s t o lis c h R R d ia s t o lis c h

0255075100125150175200

R R s y s to lis c h R R d ia s to lis c h

Abbildung 9 – Blutdruckwerte (RR) der Follow-Up-Patienten als Box-Plot inklusive Darstellung des Medians sowie unteren und oberen Quartils

Anamnestisch hatten 12 Patienten (57%) eine arterielle Hypertonie, allerdings erhielten 18 (86%) eine antihypertensive Medikation. Die häufigsten Substanzklassen waren hierbei β-Blocker und Diuretika mit je 11 (61%)

Verordnungen. Calcium-Kanal-Inhibitoren wurden von acht (44%), ACE- Hemmer von sieben (39%) und Angiotensin-II-Blocker von zwei Patienten (11%) eingenommen, insgesamt nahmen somit neun (50%) Patienten einen Hemmstoff des RAAS-Systems.

3.4.2 EKG

Bei 16 Probanden wurde ein 12-Kanal-EKG abgeleitet. Die durchschnittliche Herzfrequenz betrug hierbei 82/min. Der überwiegende Lagetyp war der Linkslagetyp (n=6 / 38%) gefolgt vom dreimal vorkommenden Steiltyp (19%).

Je einmal kamen überdrehter Linkstyp und Indifferenztyp vor. Bei vier fremd ausgewerteten EKGs wurde der Lagetyp nicht notiert.

Bei zehn von 16 Probanden (63%) wurden Erregungsrückbildungsstörungen registriert, wobei diese bei 70% (n=7) aus T-Negativierungen in den Brustwandableitungen bzw. in einem Fall in aVL, bestanden. Vier weitere Probanden (25%) hatten R-Veränderungen im Sinne von komplettem Verlust oder verzögerter Progression über der Vorderwand.

Herzrhythmusstörungen traten bei fünf Probanden auf (31%). Es waren dies zweimal ventrikuläre Extrasystolen, ein inkompletter Rechtsschenkelblock (6%), ein linksanteriorer Hemiblock und eine Proarrhythmie im Sinne einer QT- Zeit-Verlängerung. Ein Proband hatte außerdem einen Herzschrittmacher.

3.5 Gesundheitszustand

Der subjektive Gesundheitszustand wird unter Kapitel 3.6 Lebensqualität behandelt. Zur objektiven Bewertung wurden Anzahl und Zahl der Vorerkrankungen, der Charlson Comorbidity Index und die Zahl der Krankenhausaufenthalte nach HANDOUT betrachtet.

3.5.1 Nebenerkrankungen und Charlson Comorbidity Index

In der nachstehenden Tabelle 8 sind die in den Charlson-Score eingehenden Erkrankungen mit ihrer Häufigkeit unter den untersuchten Probanden aufgelistet. Die häufigste Erkrankung war die Herzinsuffizienz (jeden Schweregrades) mit einer Häufigkeit von 52% (n=11), gefolgt von moderater oder schwerer Nierenerkrankung sowie der Zustand nach Myokardinfarkt mit jeweils 29% (n=6). Acht Patienten (38%) waren Herz- oder Herz-Lungen- transplantiert. Transplantationen werden nicht im Charlson-Score berücksichtigt.

Erkrankung Häufigkeit bei n=21 Probanden

Myokardinfarkt 29 % (n=6)

Herzinsuffizienz 52% (n=11)

pAVK 10% (n=2)

Cerebrovaskuläre Erkrankung 5% (n=1)

Demenz 0%

COPD 14% (n=3)

Bindegewebserkrankung 5% (n=1)

Milde Lebererkrankung 5% (n=1)

Moderate/Schwere Lebererkrankung 10% (n=2)

Diabetes mellitus 5% (n=1)

Hemiplegie 0%

Moderate/Schwere Nierenerkrankung 29% (n=6)

Tumorerkrankung (in letzten 5 Jahren) 10% (n=2)

Metastasen eines soliden Tumors 0%

Lymphom 0%

Leukämie 0%

AIDS 0%

Tabelle 8 – Übersicht über die Anzahl der Nebenerkrankungen lt. Charlson-Score

Der aus den oben genannten Vorerkrankungen errechnete Charlson-Score ergibt 2,19 ± 1,40. Altersadaptiert entspricht dies einem Score von 3,33 ± 2,08. Der Charlson-Score wurde für Krebspatienten entwickelt. Für eine solche Population ergäbe sich danach altersadaptiert eine 1-Jahres-Mortalitätsrate von 52%. Ohne Altersadaptierung entspräche die 1-Jahres-Mortalitätsrate 26%.

Die durchschnittliche Anzahl der Nebenerkrankungen betrug 2,38 ± 1,72.

Hierbei hatte ein Patient keine einzige Nebenerkrankung, das Maximum betrug sechs Nebenerkrankungen und wurde von zwei Patienten erreicht. 14 Patienten (67%) hatten zwei oder mehr Nebenerkrankungen.

3.5.2 Krankenhausaufenthalte

Als weiterer Indikator des Gesundheitszustandes wurde die Häufigkeit der stationären Krankenhausaufenthalte nach Beendigung der HANDOUT-Studie bis zur Nachuntersuchung, also in einem Fünf-Jahres-Zeitraum, betrachtet. In diesem Zeitraum betrug die durchschnittliche Anzahl der Krankenhausaufenthalte 1,90 ± 2,39. Bei 105 Patientenjahren entspricht dies 0,38 Krankenhausaufenthalten pro Patientenjahr. Das Maximum waren zehn Krankenhausaufenthalte, sieben Probanden (33%) hatten keinen einzigen stationären Aufenthalt. Bei einer Gesamtzahl von 40 stationären Aufenthalten aller Patienten waren zehn (25%) direkt mit der in der HANDOUT-Studie für die AKI verantwortlichen Grunderkrankung verbunden. Nur ein Krankenhausaufenthalt war auf Grund einer chronischen Nierenkrankheit oder einer anderen renalen Erkrankung notwendig.