5-year Follow up of the Hannover Dialysis Outcome (HANDOUT)-Study:
Health Status, Kidney Function and Quality of Life of Patients after Critical Illness and Acute Kidney Injury
requiring Renal Replacement Therapy
Ort der Studie
Abteilung Nephrologie, Station 10 (Dialyse) der Medizinischen Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover
1) Verantwortlichkeiten
Studienleitung: Dr. med. R. Faulhaber-Walter Abteilung Nephrologie
Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover Tel: 0511 / 532 2103 Fax: 0511 / 3006092 E-mail: rofaulhaber@web.de
Kooperationspartner: Dr. med. Carsten Hafer
Abteilung für Nephrologie, MHH
Telefon: +49 (511) 532-2241, FAX: +49 (511) 532-8249 E-mail: c.hafer@comlink.org
Priv.-Doz. Dr. med. J.T. Kielstein Abteilung Nephrologie
Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover Tel: 0511 / 532 3669 Fax: 0511 / 55 23 66 e-mail: Kielstein@yahoo.com
2) Zielsetzung und Begründung der Studie:
Studienziel: Hauptziel dieser Studie ist Untersuchung des Langzeitverlaufes von Überlebenden eines dialysepflichtigen akuten Nierenversagens im Zuge einer intensivpflichtigen kritischen Erkrankung.
Begründung der Studie: Aktuelle epidemiologische Untersuchung aus Großbritannien erbrachten dass die Inzidenz des akuten Nierenveragens (ANV) mit 336 Fällen pro Million Einwohner pro Jahr dramatisch angestiegen ist 82. Wird die sensitivere Definition der „acute kidney injury“ (AKI) zugrunde gelegt liegt die Inzidenz sogar bei 1811 Fällen pro Million Einwohner pro Jahr 82. Das ANV betrifft bis zu 25 % aller Intensivpatienten und tritt insbesondere nach großen operativen Eingriffen, Patienten mit Multiorganversagen (kardiogener Schock und/oder Sepsis ) auf 83. Das ANV ist nicht nur eine weitere
„Komplikation“ ihres Grundleidens sondern besitzt eigenständige prognostische Relevanz.
Die Mortalität des ANV liegt zwischen 28 und 90% 83;84. Diese hohe Mortalität ist in den letzten 30 Jahren trotz immenser Entwicklung der intensivmedizinischen Möglichkeiten nicht wesentlich verbessert worden [4]. Herausragende Untersuchungen der letzten Dekade fanden einen Zusammenhang zwischen erhöhter Dosis an extrakorporalem Nierenersatzverfahren und verbessertem Überleben [5,6]. Jüngste prospektive Studien an grösseren Fallzahlen konnten allerdings diesen Zusammenhang weder für konvektive noch für diffusive Verfahren bestätigen [7,8]. Auch konnte eine weitere Expansion der Dialysedosis bis zum Erreichen fast normaler Plasmaharnstoffwerte bei schwerst kranken intensivpflichtigen Patienten mit akutem Nierenversagen keine weitere Verbesserung des Überlebens erreichen, wie die durch die Abt. Nephrologie der MHH von 2003 bis 2006 durchgeführte Hannover Dialysis Outcome Study (HANDOUT) als erstes zeigen konnte [9].
Etwa 58% der Teilnehmer der HANDOUT-Studie haben den Beobachtungszeitraum von 28 Tagen bei initial äußerst kritischem Zustand (APACHE im Mittel 31,8 zu Beginn der Dialysebehandlung, entspr. einem erwarteten Überleben von 43,6%), überlebt, insofern kann die Akutbehandlung durch die MHH als erfolgreich bewertet werden. Dennoch ist die 5-Jahresüberlebensrate einer vergleichbaren Population ungünstig und liegt bei etwa 14-35
% [10,11]. Betrachtet man allerdings nur die Kohorte der Patienten, die lebend aus dem Krankenhaus entlassen werden, so verbessert sich die
50-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit auf 50-70% [10,12]. Diese Überlebenden haben in zwar in der Mehrzahl einen eingeschränkten Gesundheitszustand, dennoch wird im Rahmen von selbsteinschätzenden Untersuchungen die Lebensqualität insgesamt als positiv eingeschätzt und angegeben, dass man sich im Falle einer ähnlich schweren Erkrankung erneut intensivmedizinisch behandeln lassen würde [13,14].
Der Grad der Restitution der Nierenfunktion nach akutem Nierenversagen und der Einfluss einer möglichen Nierenfunktionsminderung auf den allgemeinen Gesundheitszustand und die subjektive Lebensqualität nach intensivpflichtiger Erkrankung ist bisher wenig untersucht worden [15,16]. Obwohl anscheinend nur ein geringer Anteil an Überlebenden eines ANV im Langzeitverlauf dialysepflichtig bleibt, oder aber sich nach vorübergehender Erholung der Nierenfunktion eine erneute progrediente Verschlechterung mit nachfolgend notwendig werdender chronische Nierenersatztherapie ergibt, erreichen doch nur etwa 56% nach einem Jahr ein vollständige Restitution der Nierenfunktion [17]. Andere Autoren berichten einen Anteil von 13% terminaler Niereninsuffizienz (TNI) mit Dialysepflichtigkeit nach ANV bei Akuter Tubulusnekrose (ATN) im Verlaufe von 3 Jahren [18], bzw. 10-11,5% TNI und 40%
chronische Niereninsuffizienz (CNI) nach 5-Jahren [13,19].
Ziel dieser beantragten Studie soll es nun sein, die Gesundheit im allgemeinen sowie die Restitution der Nierenfunktion im speziellen im Langzeitverlauf 5 Jahre nach Überleben eines intensiv- und dialysepflichtigem ANV von zuvor nierengesunden Patienten klinisch, laborchemisch und sonomorphologisch zu untersuchen. Ergänzend soll die subjektive Lebensqualität anhand eines standardisierten Fragebogens eruiert werden. Die Ergebnisse dieser Studie werden eine wertvolle Ergänzung der bisher nur spärlich durchgeführten Untersuchungen des Langzeitverlaufes nach ANV darstellen. Insbesondere im Zuge der immer aktueller werdenden Kosten-Nutzen-Analysen moderner therapeutischer Verfahren kann die geplante Studie einen wichtigen Beitrag für die Anwendung evidenzbasierter Kriterien in dieser Hinsicht leisten.
3) Charakterisierung der Studienteilnehmer:
Studienkollektiv: Überlebende Teilnehmer der HAND-OUT („The Hannover -Dialysis-Outcome (HAN-D-OUT)-study: Comparison of standard (SED) versus intensified extended
dialysis (IED) for treatment of patients with acute kidney injury in the intensive-care unit") Studie, die zwischen 2003 und 2006 an der MHH durchgeführt worden war. [Ethikkomssion Projekt Nr. 2905]
Einschlusskriterien:
- Erreichen des ersten Teiles des kombinierten Endpunktes 2 der HAND-OUT Studie.
Endpunkt 2 war definiert als „Überleben nach 28 Tagen nach Beginn der Nierenersatztherapie („survival“) und Erholung der Nierenfunktion („renal recovery“).
Ausschlusskriterien:
- Lost to follow up - Keine Einwilligung
Patientenzahl: Den kombinierten Endpunkt 2 der HAND-OUT Studie erreichten insgesamt 91 Patienten. Prinzipiell werden somit 91 Patienten in die geplante Follow-up Beobachtungsstudie eingeschlossen. Es ist allerdings davon auszugehen, dass zwischenzeitlich einige Patienten verstorben sind. Insofern wird die Anzahl der Teilnehmer am im Rahmen der Studie geplanten 5-Jahres Follow-up mit persönlicher Vorstellung geringer als 91 Patienten sein. Die genaue Anzahl kann erst im Rahmen der Datenerhebung für diese Studie und nach Kontaktaufnahme mit den Patienten, Angehörigen und/oder betreuenden Ärzten definitiv festgestellt werden.
Aufwandsentschädigung: Es ist vorgesehen, den Teilnehmern der Studie eine Aufwandsentschädigung von 25.-Euro zuzüglich Fahrtgeld (0,30 Euro/km) zukommen zu lassen. Diese Mittel sind innerhalb der Abt. Nephrologie beantragt. Zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Ethikantrages ist noch nicht festgelegt, welche Kostenstelle diese Mittel trägt. Es wurde kein externes Sponsoring geplant.
4) Studiendesign und Studienprotokoll:
Dies ist eine monozentrische prospektive Beobachtungsstudie im intra-Kohortenvergleich zur Untersuchung des Verlaufes und 5-Jahres Status der Rekonvaleszenz nach Überleben einer kritischen Erkrankung auf Intensivstation mit stattgehabtem dialysepflichtigem akuten Nierenversagen.
Das Studiendesign kann in mehrere Abschnitte aufgeteilt werden:
A)
Erhebung aktueller persönlicher Daten zur Bestimmung der Frage: Lebt der/die Patient (-in) zum Zeitpunkt 5 Jahre (+/- 1 Quartal) nach Erreichen des Endpunktes 2 der HAND-OUT Studie.
Die potentiell einzuschliessende Population wird in zwischenzeitlich Verstorbene (Gruppe V [„verstorben“]) und Überlebende (Gruppe L [„lebend“]) geteilt.
B) Gruppe V
Es sollen anamnestische und medizinische Daten der Verstorbenen erhoben werden, um den zwischenzeitlichen Gesundheitszustand bzw. Krankheitsverlauf, den Sterbezeitpunkt und die Todesursache erfassen zu können; es soll herausgearbeitet werden, ob die finale Erkrankung im Zusammenhang mit der stattgehabten kritischen Erkrankung zur Zeit der HAND-OUT Studienteilnahme steht.
Gruppe L
Die Überlebenden bis zum Zeitpunkt 5-Jahre (+/- 1 Quartal) nach Erreichen des Endpunktes 2 der HAND-OUT-Studie sollen im Rahmen dieser Follow-up Studie zu einer persönlichen Vorstellung in die Abteilung Nephrologie der MHH eingeladen werden. Im Rahmen dieser Wiedervorstellung soll mittels Zwischenanamnese, ärztlicher körperlicher Untersuchung, abdomineller Sonographie und Laboruntersuchung der aktuelle Gesundheitszustand unter besonderer Betonung der Nierenfunktion sowie die subjektive Beurteilung der Lebensqualität erfasst werden.
5) Genaue Charakterisierung des beabsichtigten Procedere:
Kontaktaufnahme
Es wird versucht, anhand von Angaben aus den MHH-Krankenakten, sowie öffentlich zugänglichen Medien (Telefonbuch, Auskunft, Internet), den aktuellen Aufenthaltsort aller potentiellen Partizipienten herauszufinden. Sollte der Versuch einer direkten Kontaktaufnahme nicht erfolgreich sein, so werden im nächsten Schritt nahe Angehörige und/oder mitbehandelnde Ärzte kontakiert. Ziel ist, Intention und Umfang der Studie im direkten telefonischen Gespräch zu erläutern. Folgende Varianten sind denkbar
(1) Patienten sind direkt erreichbar:
Sind die Patienten direkt erreichbar und es wird nicht per se eine Ablehnung einer Teilnahme am Follow-up erteilt, so wird im folgenden das Informationsmaterial (Anhang 1), das Formblatt „informed consent“ (Anhang 2), sowie Urinsammelbehälter mit Anleitung zur vollständigen Sammlung eines 24h-Urins (Anhang 3) postalisch zugestellt. Nach schriftlicher Einwilligung wird dann ein Termin zur Vorstellung in der MHH mit den Patienten verabredet.
(2) Direkte Kontaktaufnahme ist nicht möglich:
Ist eine direkte Kontaktaufnahme nicht möglich, z.B. bei Zugehörigkeit zur Gruppe V oder bei fehlenden Informationen bzgl. Erreichbarkeit, so werden die Angehörigen oder der mitbehandelnde ärztliche Kollege über die Intention der Follow-up-Studie entsprechend informiert und es wird um die Bereitstellung von Kontaktdaten (Gruppe L) oder ggf.
medizinischer Dokumentation zur Erstellung der Zwischenanamnese (Gruppe V) gebeten;
danach ggf. Vorgehen wie unter (1).
Einteilung der Untersuchungsgruppen:
Die Patienten wurden zum Zeitpunkt des Auftretens der Erkrankung in die HAND-OUT-Studie eingeschlossen. Insofern ist der Endpunkt 2 zeitlich von Patient zu Patient zeitlich variabel.
Aus organisatorischen Gründen sollen die Patienten daher jeweils quartalsweise zusammengefasst werden, so dass die Vorstellungstermine der Patientengruppen am gleichen Tag stattfinden können. Folgende spezielle Massnahmen sollen dann erfolgen:
Anamnese:
Es werden durch die Studienärzte oder unter Aufsicht der Studienärzte durch den Cand.
Med. übliche Daten der aktuellen und zwischenzeitlichen Anamnese nach den erprobten Regeln der ärztlichen Anamneseerhebung erhoben. Dabei soll ein standardisierter Anamnesebogen Anwendung finden, um vergleichbare Informationen zu erhalten. Der durch die Patienten vorab ausgefüllte Fragebogen zur subjektiven Beurteilung der Lebensqualität (SF-36™-questionaire, deutsche Version, Anhang 4), wird durch die Patienten mitgebracht.
Körperliche Untersuchung:
Die körperliche Untersuchung wird durch die Studienärzte oder unter Aufsicht der Studienärzte durch den Cand. Med. durchgeführt. Alle teilnehmenden Ärzte sind entweder als Fachärzte oberärztlich tätig (Dr. Hafer, PD Dr. Kielstein) oder aber als Assistenzarzt mit langjähriger Berufserfahrung (Dr. Faulhaber-Walter) qualifiziert. Im Rahmen der körperlichen Untersuchung sollen alle wichtigen Organsysteme erfasst werden. Befunde werden im standardisierten Untersuchungsbogen dokumentiert.
Sonographische Untersuchung
Mittels B-Mode und Doppler-/Duplexsonographie werden die Oberbauchorgane und grossen Gefässe untersucht. Insbesondere werden spezielle Parameter der Nieren(patho-)physiologie erhoben. Hierzu gehören: Grösse, Form, Lage und Perfusion. Im speziellen werden folgende sonographische Funktionsparameter gemessen, die einen Beitrag zu Beurteilung der renoparenchymatösen Funktion zulassen:
RI (Resistance Index)
Vmax (Blutflussgeschwindigkeit) Pulswave - velocity
Aorta/ Carotis: Intimadicke
Ausschluss/Nachweis einer Nierenarterienstenose Fibrosestatus
Interventionen:
Es handelt sich um eine rein deskriptive Beobachtungsstudie, Interventionen sind nicht vorgesehen.
Laborbestimmungen:
1) aus 24h Sammelurin:
- Kreatinin-Clearance, Harnstoff-Clearance, fraktionelle Natrium-Excretion, Proteinurie 2) aus Spot-Urin:
- Urin-Stix, U-Status, Addis-Count, - U-Kreatinin, Urin-Albumin,
- Urinelektrolyte: Natrium, Kalium, Calcium, Phosphat, Magnesium, Osmolalität, Glukose, pH, Urin Kreatinin, Urin –Harnstoff
- NGAL ggf. weitere Marker des renalen Tubulusschadens 3) Blutabnahme:
- Kreatinin, Harnstoff, Cystatin-C, Albumin, Protein, GOT, GPT, GGT, Lipase, CRP, Natrium, Kalium, Calcium, Chlorid, Phosphat, Magnesium, Harnsäure,
- Diff. -BB - Qick, PTT
- Endothelzellen, Angiopoitin II, ADMA, ggf. weiter Marker der endothelialen Dysfunktion
Studiendauer pro Patient: Die Studiendauer beträgt pro Patient etwa 2,5 h.
Dauer der Gesamtstudie: Der Studienbeginn ist für den Juli 2008 veranschlagt. Die letzte Patientengruppe wird sich vorrausichtlich im Juli 2011 vorstellen. Inklusive der Zeit für die statistische Auswertung der Studienergebnisse (01.Oktober 2008) beträgt die Gesamtstudiendauer somit 36 Monate.
6) Messung, Befunde, Beobachtungen:
Bestimmungen werden im Rahmen der MHH-Routinelaboruntersuchungen durchgeführt oder unter Anwendung von innerhalb der Abt. Nephrologie etablierten Laborbestimmungen.
Statistik: Alle demographischen Daten, sonographischen Befunde, laborchemischen Messwerte und Angaben im Quality of Life Fragebogen SF-36™ werden erfasst, statistisch ausgewertet und wenn adäquat graphisch dargestellt. Die Auswertung der anonymisierten Daten erfolgt unter Beteiligung von Mitarbeitern der Abt. Medizinische Biometrie der MHH.
7) Datenerfassung und Dokumentation:
Die Daten werden durch die Prüfärzte bzw. durch den Cand. Med. im Rahmen der einmaligen Vorstellung erhoben. Zur Dokumentation wird ein im klinischen Alltag gebräuchlicher Aufnahmebogen verwendet, der Anamnese und Befund der körperlichen Untersuchung erfasst. Zur Dokumentation des sonographischen Befundes wird ein Standardbefund erstellt, wie es in der klinischen Routine üblich ist. Resultate der Laborbestimmungen, die im Rahmen der klinischen Routine der MHH bestimmt werden, werden als Ausdruck aus ALIDA gesammelt. Weitere Plasmaasservate werden anonymisiert bei -80°C im Bereich des Labors der Abt. Nephrologie zur späteren Bestimmung eingefroren.
Codelisten werden zusammen mit allen o.g. Dokumentations- und Resultatsbögen in einem abschliessbaren Schrank im immer abgeschlossenen Arztzimmer der Station 10/Dialyse im Prüfordner gessammelt und aufbewahrt. Zugriff auf den Ordner haben nur die Beteiligten Prüfärzte und der Cand. Med. nach Rücksprache. Einem unbefugten Zugriff auf die Personendaten ist somit vorgebeugt.
Die Analyse der Daten erfolgt laufend durch Eingabe in selbstprogrammierte Excel-Datenblätter. Die Dateien werden Kennwortgeschützt auf dem nur den Ärzten der Station 10/Dialyse zugänglichen Tischrechner, welcher sich im abgeschlossenen Arztzimmer befindet, gespeichert. Eine Sicherheitskopie der Daten wird laufend auf einem Datenträger erstellt, welcher zusammen mit den Dokumentationsbögen verschlossen wird.
Für die Eintragungen ist ein blauer oder schwarzer Kugelschreiber zu verwenden. Alle Dokumentationsbögen sind mit Sorgfalt zu führen. Fehlende Daten sind als solche kenntlich zu machen. Notwendige Korrekturen werden so durchgeführt, dass die ursprüngliche Eintragung lesbar bleibt. Dies erfolgt durch ein einfaches Durchstreichen des falschen Wertes. Die Verwendung von Korrekturflüssigkeiten oder -streifen ist nicht erlaubt. Die korrigierten Werte sind mit der Angabe des Datums und dem Unterschriftenkürzel des
Eintragenden zu versehen. Die gleiche Vorgehensweise gilt für den Nachtrag von Daten in die Dokumentationsbögen.
8) Änderungen des Studienprotokolls
Studienprotokolländerungen, welche die Gesundheitsinteressen der Patienten berühren könnten, erfordern ein erneutes Votum der Ethikkommission sowie eine erneute Aufklärung und Einwilligung der bereits in die Studie aufgenommenen Personen, sofern sie von diesen Änderungen betroffen sind. Jede Änderung des Studienprotokolls ist vom Studienleiter und dem verantwortlichen Prüfarzt zu unterzeichnen und der zuständigen Ethikkommission einzureichen. Sämtliche in Umlauf befindlichen Studienprotokolle sind entsprechend zu ergänzen.
9) Veröffentlichungsklausel
. Die Erstellung des integrierten medizinisch-statistischen Abschlußberichtes erfolgt durch das Studienzentrum. Dieser Bericht ist vom Studienleiter zu unterzeichnen. Durch die Studienleitung (Dr. R. Faulhaber-Walter) erfolgt zusätzlich die Erstellung einer wissenschaftlichen Publikation in einer international anerkannten Zeitschrift. Alle an der Studie beteiligten Personen werden entsprechend ihres Anteils an der Arbeit als Mitautoren berücksichtigt. Der Bericht wird unabhängig von der Zuteilung von etwaigen Mitteln aus der Abt. Nephrologie erstellt (noch nicht beantragt).
ERKLÄRUNG
Der Leiter dieser Follow-Up-Studie versichert, dass die geplante Untersuchung in Übereinstimmung mit den revidierten Richtlinien der Deklaration von Helsinki/Hongkong ausgeführt wird. Die Aufklärung der Patienten erfolgt gemäß dem Aufklärungsbogen für die Patienten. Nachdem der Prüfarzt die Patienten über Ziel und mögliche Gefahren der Untersuchung aufgeklärt hat, geben diese ihr Einverständnis zur Teilnahme an der Prüfung ab.
Insgesamt werden während der Studie für die Messungen pro Patient insgesamt etwa 25 ml Blut benötigt. Die pseudonymisierten Daten aus der Untersuchung sind nur den Prüfärzten bzw. dem beteiligten Doktoranden (Cand. med.) zugänglich, Dritten ist der Einblick nicht gestattet.
Dr. med. Robert Faulhaber-Walter, Dr. med. Carsten Hafer, Priv.-Doz. Dr. Jan Kielstein
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Anhang 4 – Patienteninformation und Einwilligung zur