MEDIZIN
Der Einsatz von Wärme in der Therapie maligner Tumoren ist an sich nicht neu in der Onkologie.
Schon im 19. Jahrhundert konnten klinische Tumorremissionen nach in- duziertem Fieber dokumentiert wer- den. Die Ganzkörper-Hyperthermie mittels Wasserbad oder thermischer Isolation fand keine weite klinische Verbreitung, auch aufgrund hoher Komplikationsraten. Einfache Tech- niken für die lokale Hyperthermie (zum Beispiel mit Kondensatorplat- ten) krankten dagegen an subthera- peutischen, in der Regel schlecht do- kumentierten Temperaturverteilun- gen. Seit 1983 sind deutliche Fort- schritte in der Gerätetechnik durch Entwicklung von ringförmigen An- tennenanordnungen, sogenannten Annular Phased Array Systemen (APAS), zu verzeichnen, die eine größere Verbreitung fanden.
Diese neue Gerätegeneration ermöglicht eine systematische klini- sche Evaluation der regionalen und lokalen Hyperthermie in der Tumor- therapie. Im Oktober 1992 trafen sich in Berlin mehr als 100 Wissen- schaftler aus acht europäischen Län- dern und den USA zu einem Erfah- rungsaustausch.
I. Thermobiologische und thermophysiologische Grundlagen
Biologische und physiologische Grundlagenforschung für die Hyper- thermie (HT) wird verstärkt seit den 70er Jahren betrieben. Sie stellte die wesentliche Motivation für die appa- rativen Entwicklungen dar und lie- fert auch heute noch die Vorgaben für die klinische Anwendung lokaler
KONGRESSBERICHT
(LHT) und regionaler (RHT) Radio- frequenz-Hyperthermie.
Prof. Dr. Vaupel, Mainz, faßte die physiologische Antwort des Tu- mors auf Hitze zusammen. Die meta- bolische Situation (niedriges p0 2 und pH, hohes Lactat etc.) und das Perfu- sionsverhalten (vaskulärer Zusam- menbruch bei Erwärmung) von schnell wachsenden Experimentaltu- moren unterscheidet sich deutlich vom umgebenden Normalgewebe.
Daraus wurde ein quasi-selektiver Hyperthermie-Effekt (Zellen im sau- ren Milieu sind thermosensibler) und eine quasi-selektive Tumoraufhei- zung (infolge verminderter Perfusion und thermischer Dysregulation) ab- geleitet. Inzwischen weisen Messun- gen an Patienten auf ein Verhalten von humanen Tumoren hin, welches eher durch kleine, hoch perfundierte Modelltumoren wiedergegeben wird.
Daher ist zur Zeit noch unklar, ob prädiktive Parameter existieren (und wenn ja, welche), die die Wärmesen- sitivität von humanen Tumoren für eine Feinabstimmung der Therapie bestimmen. Die komplementären Therapieformen (Radiotherapie, Chemotherapie) sowie ergänzende medikamentöse Maßnahmen (zum Beispiel zur Beeinflussung der Durchblutung) in Verbindung mit der erheblichen Heterogenität der Tumoren führen zu einem äußerst komplexen Bild.
Dr. Havemann, Amsterdam, un- tersuchte die Sensitivität normalen Gewebes auf Temperaturerhöhung.
Für verschiedene Organe (Niere, Le- ber, Rektum, ZNS, periphere Ner- ven, Haut etc.) existieren unter- schiedliche maximal tolerable ther- mische Dosen (Temperatur, Zeit).
Informationen über diese maximal
tolerablen Dosen wurden tierexperi- mentell ermittelt, wobei das Gefäßsy- stem bei einem thermischen Schaden des Gewebes eine tragende Rolle spielt. Das ZNS ist offensichtlich das thermosensibelste Gewebe mit einer Toleranz von 60 min bei 42 bis 42,5 °C und 20 min bei 43 °C. Die Verfügbarkeit solcher Daten erhöht die therapeutische Sicherheit des Verfahrens.
Prof. Streffer, Essen, berichtete über die Effekte der HT auf Tumo- ren. Eine große Auswahl von präkli- nischen Studien zeigt die beträchtli- che Variabilität der Hitzeempfind- lichkeit verschiedener Tumorzellini- en. Die Spannbreite der Empfind- lichkeit überlappt nahezu vollständig mit der des normalen Gewebes. Den- noch unterscheidet sich Tumorgewe- be in vielfacher Hinsicht von norma- lem Gewebe (Blutgefäßarchitektur, pH, Vaskularisation etc.). In einem Tumor entstehen hypoxische Areale, die möglicherweise besonders emp- findlich gegenüber HT sind. Außer- dem werden Zellen durch HT in der S-Phase des Zellzyklus arretiert.
Möglicherweise entscheidend für die klinische Wirksamkeit ist jedoch der sensibilisierende Effekt einer HT auf die komplementäre Radiotherapie.
Dabei werden vor allem die DNA- Repairmechanismen hitzeinduziert inhibiert.
Prof. Molls, München, schließ- lich setzte eine dünne Nadelelektro- de von 0,2 mm Durchmesser für in- tratumorale p0 2-Messungen ein und untersuchte den Einfluß einer kom- binierten Radio-/Thermotherapie auf den p0 2 im Tumorgewebe. Der intratumorale p0 2 ist ein prädiktiver Faktor bei der Einschätzung der Therapieantwort. Die gezeigten Da- ten lassen in der Zukunft auf eine Se- lektion geeigneter Patienten für eine HT-Behandlung hoffen.
Dr. Hinkelbein, Freiburg, und Dr. Wiedemann, Lübeck, berichteten über experimentelle Daten, gewon- nen an Tiermodellen. Beide Arbeits- gruppen berichteten über eine Ver- stärkung der Wirksamkeit alleiniger Radiotherapie oder Chemotherapie (Cyclophosphamid, Ifosfamid, Cis- platin und Mitoxantron) durch zu- sätzliche HT an den getesteten Tu- moren.
Hyperthermie in
der klinischen Onkologie
6. Internationales interdisziplinäres Treffen der Nutzer von BSD-Systemen
für die Hyperthermietherapie, Berlin, Oktober 1992
A1-2010 (46) Deutsches Ärzteblatt 90, Heft 28/29, 19. Juli 1993
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II. Technologische und ingenieurwissenschaft- liche Innovationen
Dr. van Rhoon, Rotterdam, Dr.
Sullivan, Stanford, USA, und Dr. Ver- non, London, berichteten über Neu- entwicklungen auf dem Gebiet der Applikatoren für die lokale Hyper- thermie. Besondere Notwendigkeit der Applikatorenentwicklung besteht für ausgedehnte Lokalrezidive der Brustwand, zum Beispiel beim Mam- ma-Karzinom. Hierbei berichtete Dr.
van Rhoon über den Lucite Cone Ap- plicator, der bei gleichen Applikator- abmessungen die effektiv erwärmte Fläche unter dem Applikator vergrö- ßert. Die Verteilung der spezifischen Absorptionsrate (SAR) wird verbes- sert. Zudem läßt diese Applikator- form eine Kombination unterschied- licher Einzelkomponenten zu, so daß ein maximaler therapeutischer Effekt auch bei ausgedehnten Brustwandre- zidiven erzielt werden kann. Dr. Sul- livan stellte einen neuen flexiblen Applikatortyp für die Brustwand vor, aufgebaut aus bis zu 25 Einzelele- menten von Microstrip Spiral Appli- cators, die einzeln bei 915 MHz ange- steuert werden können. Durch diese alternative Technik kann vor allem eine verbesserte räumliche Steuer- barkeit der SAR erreicht werden. Dr.
Vernon schließlich lenkte die Auf- merksamkeit auf eine neben der Ra- diofrequenz-Hyperthermie bestehen- de alternative technologische Mög- lichkeit der Hyperthermie: die ultra- schallinduzierte Hyperthermie. Der physikalische Vorteil der Ultraschall- Hyperthermie liegt vor allem in den kürzeren Wellenlängen von einigen mm; im Vergleich dazu reichen die Wellenlängen für die Radio- und Mi- krowellen von 5 bis 30 cm. Hierdurch wird eine bessere Fokussierbarkeit und ein schärferer Randabfall der Leistungsverteilung gewährleistet.
Insbesondere die Eindringtiefe (von 2 bis 10 cm) kann gegenüber den elektromagnetischen Techniken er- höht werden, wenn ein geeignetes Schalleintrittsfenster existiert. Erste klinische Erfahrungen wurden in Tucson, Arizona, USA, und am Ham- mersmith Hospital in London gesam- melt. Die gegenwärtige Gerätetech-
KONGRESSBERICHT
nik bietet noch Raum für weitere Verbesserungen.
Ein Schwerpunktthema stellte die regionale Hyperthermie mit den Ringapplikatoren (APAS, siehe oben) des BSD-Systems dar. Dr. Sul- livan, Stanford, USA, und Dr. See- bass, Berlin, beschäftigen sich mit der dreidimensionalen Planung von Hy- perthermietherapien mit verschiede- nen Antennenanordnungen. Der Re- chenaufwand für solche Simulatio- nen der elektrischen Feldverteilung und der Temperaturverteilung ist be- trächtlich. Dr. Sullivan konnte Kor- relationen von prätherapeutischen Planungsrechnungen mit klinischen Beobachtungen erzielen. So wurde zum Beispiel die Lokalisation von Hitzezonen, sogenannten „hot spots", die während der Hyperther- mie zu Beschwerden führen können, richtig vorhergesagt. Dr. Seebass stellte ein dreidimensionales Pla- nungssystem für die interstitielle Hy- perthermie vor. Beide Autoren plä- dieren für eine weitere Zusammenar- beit von Grundlagenforschung und klinisch tätigen Ärzten zur Verbesse- rung der therapeutischen Ergebnisse und Verhinderung von therapiebe- dingten Komplikationen. Dr. Wust, Berlin, gab schließlich noch einen Ausblick auf weitere Entwicklungs- konzepte zur Verbesserung bisher bestehender Radiofrequenz-Hyper- thermiesysteme. Die bisherige The- rapie wird mit einer festen (kreisför- migen) Anordnung von Radiowellen- antennen betrieben, die zu einer Po- larisationsrichtung des elektrischen Feldes parallel zur Patientenachse führen. Eine Verbesserung ließe sich erzielen durch Schaffung eines zu- sätzlichen Freiheitsgrades in der Ausrichtung der Radiowellen. Die vorher erwähnten 3D-Planungsan- strengungen könnten direkt einge- setzt werden, um ein Optimum für die Wärmetherapie zu ermitteln.
Verschiedene technische und hand- werkliche Probleme bei der Realisie- rung dieser wünschenswerten Optio- nen wurden thematisiert und disku- tiert. Ein großes Problem in der klini- schen Anwendung der Hyperthermie ist die zur Zeit noch notwendige in- vasive Temperaturmessung zur The- rapiekontrolle, auf die man bei zu- nehmend verbesserten Planungsmög-
lichkeiten oder der Fortentwicklung nichtinvasiver Temperaturmessung eventuell verzichten kann.
III. Klinische Evaluation der Hyperthermie
Die Hyperthermietherapie wird weltweit oft mit gutem Erfolg in der Therapie ausgedehnter, nichtresek- tabler und rezidivierender Tumoren eingesetzt. P. D. Dr. Issels, München, ein Pionier in der kombinierten Thermo-/Chemotherapie, zeigte am Beispiel der Behandlung der Weich- teilsarkome die Indikationen und kli- nischen Erfolge dieser Therapiemo- dalität auf (siehe auch Deutsches Ärzteblatt 88, Heft 4, 24. Januar
1991, A 208 — 216).
Prof. Dahl, Bergen, Norwegen, faßte in seinem Übersichtsvortrag zur Indikation einer kombinierten Chemotherapie und Hyperthermie zusammen: In vielen klinischen und vorklinischen Studien konnte ein gu- ter synergistischer Effekt für die al- kylierenden Substanzen (Ifosfamid, Melphalan etc.), die Nitroseharn- stoffpräparate (ACNU, BCNU, CCNU), Cis- und Carboplatin und Anthrazykline gefunden werden. Dr.
Wiedemann, Lübeck, betonte in die- sem Zusammenhang den deutlichen temperaturabhängigen Effekt der zy- totoxischen Wirkung einiger Alkylan- zien.
In mehreren anderen Vorträgen wurde über klinische Resultate bei der Hyperthermietherapie maligner Tumoren berichtet. Prof. Bichler, Tü- bingen, berichtete über die Erfolge der Hyperthermietherapie beim Bla- sen- und Prostatakarzinom. Prof. Pe- trovich, Los Angeles, USA, berichtete neben seinen Ausführungen zur Hy- perthermie des Prostatakarzinoms über eine Phase-I-Studie einer kom- binierten Thermo-/Radiotherapie der choroidalen Melanome mittels eines episkleralen Plaques. In einer Zwischenauswertung dieser Studie kam es zu einer hochsignifikanten Tumorregression. Dr. Schorcht, Dresden, führte eine kombinierte Thermo-/Radiotherapie der nichtre- sektablen Zervixkarzinome der Frau durch. Die ersten Ergebnisse sind so ermutigend, daß eine randomisierte Deutsches Ärzteblatt 90, Heft 28/29, 19. Juli 1993 (47) A1-2011
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Studie in Vorbereitung ist. Dr. van der Zee, Rotterdam, präsentierte die wohl größte europäische Studie zur kombinierten Thermo-/Radiothera- pie des Brustwandrezidivs des Mam- ma-Karzinoms. Mittels einer speziel- len Applikatoranordnung und einer exakten Planung konnte durch ein Therapieregime aus 8 x 4 Gy Rezi- divbestrahlung und Hyperthermie ei- ne Complete Response-Rate von 79 Prozent erzielt werden. Ein präope- ratives Therapiekonzept, bestehend aus der kombinierten Anwendung von lokaler Hyperthermie und An- thrazyklinen (Hochdosis Doxyrubicin oder 4-Epidoxyrubicin) beim fortge- schrittenen Mamma-Karzinom, wur- de von Dr. Cruciani, Ravenna, Italien vorgestellt. Prof. Weißbach, Berlin, führte anhand der Diskussion des momentanen Standes der Therapie beim Blasenkarzinom die Aufmerk- samkeit in Richtung einer neoadju- vanten, organerhaltenden Therapie mit Hilfe der Hyperthermie (in Kom- bination mit dem MVEC-Schema).
Dr. Romanowski, Essen, zeigte die ersten ermutigenden Ergebnisse ei- ner multimodalen Therapie, beste- hend aus Chemotherapie, Strahlen- therapie und Hyperthermie bei der Behandlung meist fortgeschrittener oder gehäuft rezidivierender Weich- teilsarkome im Kindesalter. Die be- sondere Problematik der supportiven Therapie und der Compliance wurde diskutiert.
IV. Ausblick
Auf einem gut besuchten inter- nationalen Treffen der Hyperther- mieanwender im Oktober 1992 in Berlin wurden neue Ergebnisse aus der Thermobiologie und Thermophy- siologie diskutiert. Die technische Entwicklung der Hyperthermiesyste- me muß weiter vorangetrieben wer- den, damit die theoretisch sehr aus- sichtsreichen Möglichkeiten dieser neuen Tumortherapie auch wirklich genutzt werden können. Die bisheri- gen klinischen Ergebnisse aus der In- neren Medizin, der Gynäkologie, der Urologie, der Augenheilkunde, der Strahlentherapie und der Pädiatrie, gewonnen an Pilotpatienten, geben Anlaß, die begonnenen Aktivitäten
KONGRESSBERICHT / FÜR SIE REFERIERT
fortzuführen. Diese neuen Therapie- konzepte können helfen, organerhal- tende Chirurgie weiter zu entwickeln (zum Beispiel Blasenkarzinom) und verstümmelnde Eingriffe (zum Bei-
spiel Sarkomtherapie) zu vermeiden.
Dr. med. Jürgen Löffel Prof. Dr. med. Hanno Riess Medizinische Klinik und Poliklinik Klinikum Rudolf Virchow
Augustenburger Platz 1 13353 Berlin
Dr. med. Peter Wust Prof. Dr. med. Roland Felix Strahlenklinik und Poliklinik Klinikum Rudolf Virchow Augustenburger Platz 1 13353 Berlin
Durchfall bei
Langstreckenläufern
Bei Marathon-Läufen sieht das Reglement vor, daß mindestens drei Toilettenwagen entlang der Renn- strecke aufgebaut werden.
Die Autoren führten bei 109 Langstreckenläufern eine Umfrage- aktion bezüglich des Stuhlverhaltens während des Rennverlaufs durch. 13 (12 Prozent) klagten über Inkonti- nenzerscheinungen während des Rennens. 62 Prozent mußten wäh- rend des Trainings anhalten, um ih- ren Darm zu entleeren. 43 Prozent klagten über nervöse Durchfälle vor dem Wettbewerb. 12 Prozent mußten das Rennen wegen Durchfällen un- terbrechen. Insgesamt kannten 47 Prozent das Phänomen von Durch- fallattacken während des Wettbe- werbs, 16 Prozent hatten dabei ir- gendwann einmal blutige Durchfälle beobachtet. Wettkämpfer mit Durch- fallserfahrungen klagten häufig auch über heftige abdominelle Krämpfe, Übelkeit und Erbrechen, während bei Läufern mit nervöser Diarrhoe häufig Symptome eines Colon irrita- bile oder einer Milchunverträglich- keit auch zwischen den Wettkämpfen bestanden. Offensichtlich handelt es sich bei der „Runners' Diarrhea" um ein heterogenes Kollektiv von Patien-
ten, wobei präexistente funktionelle Beschwerden häufig zu registrieren sind.
Sullivan, S. N., C. Wong: Runners' Diar- rhea. Different Patterns and Associated Factors. J. Clin. Gastroenterol. 14:
101-104, 1992.
GI Unit, Victoria Hospital, London, On- tario, Kanada.
Varizella-Zoster-Virus- DNS und Achalasie
Die Ursache der Achalasie ist unklar; offensichtlich besteht eine funktionelle Denervierung des Ple- xus myentericus. Bei der Chagas- Krankheit, die zu einem ähnlichen Krankheitsbild führen kann, läßt sich ein Verlust an Ganglienzellen nach- weisen.
Die Autoren untersuchten bei 58 Patienten mit Achalasie Serumpro- ben auf Antikörper gegen Herpes simplex-, Zytomegalie- und Varizel- len-Zoster-Viren und verglichen die Befunde mit einem alters- und ge- schlechtskorrelierten Kontrollkollek- tiv von 40 Probanden. Nur bezüglich des Varizellen-Zoster-Titers fanden sich signifikante Unterschiede zwi- schen Patienten und Probanden.
Bei neun Patienten wurde im Rahmen einer Kardiomyotomie Öso- phagusgewebe einschließlich des Ple- xus myentericus entnommen und ei- ne in situ-DNS-Hybridisierung vor- genommen In drei Fällen fanden sich Hinweise auf eine persistierende Varizellen-Zoster-Infektion, nicht je- doch bei 20 Patienten, die wegen ei- ner anderen Ösophaguserkrankung operiert werden mußten. Offensicht- lich kommt es bei einigen Patienten mit einer Achalasie zu einer Persi- stenz des Varizella-Zoster-Virus im Plexus myentericus, was die Vermu- tung nahelegt, daß das Virus bei der Pathogenese der Achalasie eine Rol- le spielt.
Robertson, C. S., B. A. B. Martin, M. At- kinson: Varicella-zoster virus DNA in the esophageal myenteric plexus in acha- lasia. Gut 1993; 34: 299-302
Department of Surgery, University of Nottingham NG7 2UH, U. K.
A1-2012 (48) Deutsches Ärzteblatt 90, Heft 28/29, 19. Juli 1993
