Archiv "Chemotherapie der HIV-1-Infektion" (26.09.1997)

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F

ür die Chemotherapie der HIV-Infektion stehen derzeit drei Wirkstoffgruppen zur Verfügung: Nukleosidanaloga, Protease-Inhibitoren und nicht nukleosidale Inhibitoren der reversen Transkriptase (NNRTI). Die folgende Darstellung soll in einer Zusammen- fassung wesentlicher Studienergeb- nisse Richtlinien für die Indikations- stellung und die Durchführung der antiretroviralen Therapie geben. Die- se können wegen der raschen Dyna- mik der therapeutischen Entwicklung nur einen vorläufigen Charakter haben.

Indikationstellung

Ergebnisse von klinischen Studi- en der letzten Jahre, die zur Beurtei- lung der klinischen Wirksamkeit einer antiretroviralen Therapie heran- gezogen werden, orientierten sich in den Einschlußkriterien im wesentli- chen an der klinischen Symptomatik und der CD4⁺-T-Zellzahl. Mit der Messung der Plasmakonzentration an HIV-RNA („Plasmaviruslast“) steht jetzt ein neuer starker progno- stischer Parameter für den Routine- einsatz zur Verfügung. Die initiale hochgradige Virämie bei der akuten HIV-Infektion wird nach der Sero- konversion in unterschiedlichem Ausmaß unterdrückt. Im Verlaufe ei- niger Monate stellt sich ein relativ stabiler Zustand mit einer gewissen residuellen Virämie von unterschiedlicher Höhe ein, die sich zunächst nur wenig ändert („set-point level“ der

Virämie). Bereits wenige Monate nach der Serokonversion ist an einer Plasmavirämie von über 5 x 10³ bis 10⁴RNA-Kopien pro ml das erhöhte

Risiko einer raschen klinischen Pro- gression zu erkennen (44, 67). Dies gilt unabhängig von der CD4⁺-T-Zell- zahl (68).

Auf der Basis mehrerer progno- stischer Studien wurde von einem internationalen Expertengremium

eine an CD4⁺-T-Zellzahl und Plas- maviruslast orientierte Indikations- stellung als temporärer Standard formuliert (18). Die Empfehlungen sind in Tabelle 1zusammenge- faßt.

Therapiemöglichkeiten

Monotherapie

Zidovudin als Prototyp- substanz aus der Gruppe der Nukleosidanaloga blockiert die virale reverse Transkriptase und führt zu einem Kettenab- bruch bei der Synthese der proviralen DNA (105). Weitere Substanzen mit gleichem Wirk- mechanismus sind Didanosin (ddI), Zalcitabin (ddC), Stuva- din (d4T) und Lamivudin (3TC). Sie müssen als „Pro- drugs“ zunächst intrazellulär zum aktiven Metaboliten tri- phosphoryliert werden.

Eine Verbesserung der klinischen Prognose wurde für eine Monotherapie mit Zidovu- din bei fortgeschrittener Erkrankung (32), milder symptomatischer (33) und asymptomatischer Infektion (25, 104) und bei akuter HIV-Infektion (52) nachgewiesen, wobei sich aufgrund der zeitlich limitierten Wirkung (22, 39, 105) bezüglich der Mortalität kein Vorteil bei einem frühen im Ver- gleich zu einem späteren Behand- lungsbeginn ergab.

Mit Ausnahme der peripartalen Zidovudin-Therapie zur Reduktion

Chemotherapie

der HIV-1-Infektion

Hans-Jürgen Stellbrink

Die Entwicklung der Therapie der HIV-1-Infektion hat seit 1995 einen stürmischen Verlauf genommen. Mittlerweile ste- hen elf Substanzen aus drei Wirkstoffgruppen zur Verfügung.

Mit Hilfe einer Dreifachkombinationstherapie unter Verwen- dung zweier Nukleosidanaloga und eines Protease-Inhibitors sind starke antivirale Effekte bis hin zur Negativierung der vi- ralen Replikationsparameter im peripheren Blut zu erreichen.

Dies hat eine substantielle positive Veränderung des Verlaufs

der Erkrankung zur Folge, deren Auswirkungen bezüglich Morbidität und Mortalität bereits deutlich erkennbar werden.

Die strategischen Fragen des optimalen Zeitpunkts des Thera- piebeginns, der Wahl der Primärtherapie beziehungsweise der optimalen Abfolge von Kombinationen und der Notwen- digkeit einer weiteren Therapieintensivierung durch Hinzu- nahme einer vierten Substanz oder eines Immunmodulators stellen noch offene Fragen dar und werden derzeit untersucht.

Infektionssprechstunde der Medizinischen Kernklinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr.

med. Heiner Greten), Universitätskrankenhaus Eppendorf, Hamburg

Tabelle 1

Therapiebeginn

Status Empfehlung

symptomatische Therapieindikation HIV-Infektion bei allen Patienten asymptomatische Therapieindikation*

HIV-Infektion, CD4⁺-T-Zell- zahl < 500/mm³

asymptomatische 1Therapieindikation HIV-Infektion, bei > 30 000–50 000 CD4⁺-T-Zell- RNA-Kopien/ml zahl > 500/mm³ und/oder rasch sinken-

den CD4⁺-T-Zellzahlen 1Therapie zu erwägen bei > 5 000–10 000 RNA-Kopien/ml

* bei stabilen CD4+-T-Zellzahlen von 350 – 500/mm³und Plasma-Virämie anhaltend

< 5 000 – 10 000 Kopien/ml; Abwarten vertretbar

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der vertikalen Transmissionsrate (14, 15) ist die Monotherapie mit Nukleo- sidanaloga heute als obsolet anzusehen.

Kombinationstherapie

Nukleosidanaloga

Bereits 1992 ergaben Phase-II- Studien deutlich verbesserte Anstiege der CD4⁺-T-Lymphozytenzahl unter einer Kombination von Zidovudin und Zalcitabin beziehungsweise Di- danosin im Vergleich mit einer Zido- vudin-Monotherapie (20, 69, 80).

Durch zwei große Studien in den

USA und Europa/Australien (DEL- TA, ACTG 175) ließ sich die Überle- genheit der primären Kombinati- onstherapie mit Zidovudin, Didano- sin beziehungsweise Zidovudin und Zalcitabin bezüglich Krankheitspro- gression und Überleben im Vergleich mit einer Zidovudin-Monotherapie belegen (29, 40). Die Ergebnisse fie- len für Zidovudin-vorbehandelte Pa- tienten wesentlich weniger eindeutig aus und deuteten in der Studie ACTG 175 auf eine Überlegenheit der Kom- bination von Zidovudin und Didano- sin hin.

Die Kombination von Zidovudin und Lamivudin erzielt bei Zidovudin- vorbehandelten und -unvorbehandelten Patienten eine gute antivirale Wirkung (31, 93) und ist ebenfalls ei-

ner Zidovudin-Monotherapie bezüg- lich klinischer Progressionskriterien überlegen (49, 92). Didanosin und Stavudin wirken in vitro (15) und in vivo synergistisch (79). Die Neben- wirkungsrate der Kombination er- scheint trotz eines überlappenden To- xizitätsprofils vertretbar, wobei Lang- zeitergebnisse noch nicht vorliegen.

Auch für die Kombination von Stavu- din und Lamivudin liegen bisher nur wenige Daten vor, die jedoch für eine gute Wirkung dieser Kombination sprechen (74, 84). In Tabelle 2a sind Einsatzmöglichkeiten von Nukleo- sidanaloga dargestellt. Generell ist aufgrund unterschiedlicher Phos- phorylierungswege und einer unter-

schiedlichen Wirkung auf aktivierte und ruhende Zellen die Kombination jeweils eines Thymidin-Analogons (Zidovudin oder Stavudin: Wirkung vorwiegend auf aktivierte Zellen) mit einem Cytidin- oder Adenosin-Ana- logon (Didanosin, Zalcitabin, Lami- vudin: Wirkung vorwiegend auf ruhende Zellen) sinnvoll. Zidovudin und Stavudin wirken durch Interakti- on bei der intrazellulären Phos- phorylierung antagonistisch (4). Eine Kombination ist nicht zu empfehlen.

Die Liquorpenetration von Nu- kleosidanaloga ist mit zirka zehn Pro- zent für Lamivudin, 20 Prozent für Zalcitabin und Didanosin, 40 Prozent für Stavudin und 60 Prozent für Zido- vudin sehr unterschiedlich. In einer schwedischen Studie fand sich unter

Zidovudin, nicht jedoch unter Dida- nosin, eine sehr gute und lang anhal- tende antivirale Wirkung im Liquor cerebrospinalis, die zum Teil auch bei Wiederanstieg der Viruslast im Plas- ma noch nachzuweisen war (36). Die- se Befunde lassen den Einschluß einer Substanz mit relativ guter Liquor- penetration (Zidovudin oder Stavu- din) in jede antivirale Kombination auch dann als sinnvoll erscheinen, wenn es darunter bereits zu einem Wiederanstieg der Plasmaviruslast gekommen ist.

Ein Guanosin-Analogon (Abaca- vir) befindet sich in der Phase früher klinischer Studien, die eine gute antivirale Wirkung erwarten lassen (85).

Protease-Inhibitoren

Neben Nukleosidanaloga stehen seit Dezember 1995 Inhibitoren der HIV-Protease zur Verfügung. Es han- delt sich um chemisch heterogene Substanzen, die durch Hemmung der Polyproteinspaltung auf einer späten Stufe der Virusreplikation zur Bildung nicht infektionsfähiger Virionen füh- ren (3). Sie wirken im Gegensatz zu den genannten Nukleosidanaloga ohne weitere Metabolisierung auch auf chronisch infizierte Zelllinien (78).

In Monotherapie weisen alle drei derzeit verfügbaren Sustanzen (Sa- quinavir, Ritonavir, Indinavir), eben- so wie das seit kurzem in den USA zu- gelassene Nelfinavir, deutliche antivirale Effekte auf (27, 53, 62, 63, 77), die Tabelle 2a

Einsatzmöglichkeiten von Nukleosidanaloga

Substanz Synonyme Handelsname Hersteller Standard-Dosis (mg) Kombination möglich mit Zidovudin AZT, ZDV Retrovir Kapseln Glaxo Wellcome 2 x 250, 3 x 200 mg ddl*, ddC*, 3TC*,

100/250 mg, Protease-Inhibitoren,

i.v.-Lösung Nevirapin

Didanosin ddI Videx Tabletten Bristol-Myers 2 x 200 mg AZT*, d4T, Protease-

25/50/100/150 Squibb Inhibitoren, Nevirapin

mg; Pulver

Zalcitabin ddC Hivid Tabletten Hoffmann-La 3 x 0,75 mg AZT*, Protease-

0,375/0,75 mg Roche Inhibitoren

Stavudin d4T Zerit Tabletten Bristol-Myers 2 x 20–40 mg 3TC, ddI, Protease-

15/20/30/40 mg Squibb Inhibitoren

Lamivudin 3TC Epivir Tabletten Glaxo Wellcome 2 x 150 mg AZT*, d4T, ddI,

150 mg Protease-Inhibitoren

* Verbesserung der klinischen Prognose dokumentiert

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sich durch Kombination mit Nukleo- sidanaloga weiter verbessern lassen (6, 10, 21, 38, 64, 73, 96)(Tabelle 2b).

In Monotherapie in der Stan- dard-Dosis von 3 x 600 mg weist Saquinavir aufgrund eines hohen First-pass-Metabolismus nur eine geringe orale Bioverfügbarkeit und damit eine geringere Wirkung als Rito-

navir oder Indinavir auf. Eine Er- höhung der Substanzexposition durch Dosiserhöhung oder Hemmung der Metabolisierung verbessert die antivirale Wirkung deutlich (87) (Tabelle 3).

Weitere Inhibitoren der HIV- Protease befinden sich in der Ent- wicklung. Für 141W94 liegen erste positive Daten über eine antivirale Wirkung vor (101).

Für Ritonavir ist bei sehr fortgeschritten infizierten Patienten als Zu- satz zu einer laufenden Therapie mit Nukleosidanaloga (oder Nichtbehand- lung) ein klarer Überlebensvorteil dokumentiert (17). Saquinavir reduziert in Kombination mit Zalcitabin bei vorbehandelten Patienten klinisch die Progressionsrate und Mortalität deut-

lich gegenüber beiden Substanzen in Monotherapie (60). Präliminäre Daten zur Liquorpenetration von Protease- Inhibitoren sprechen für eine geringe Liquorgängigkeit. Daten zur Wirkung auf die HIV-Replikation im Zentral- nervensystem fehlen jedoch noch.

Aufgrund ihrer hepatischen Me- tabolisierung besteht bei den Protea-

se-Inhibitoren die Möglichkeit von Arzneimittelinteraktionen am Cyto- chrom-p450-Oxidase-System (50, 51, 52, 53). Verstärkte oder verringerte Wirkungen oder Nebenwirkungen der Substanzen selbst oder der Begleitme- dikation können die Folge sein. Das hauptsächlich betroffene Isoenzym CYP3A4 ist für die Metabolisierung einer Reihe von Pharmaka auch

außerhalb des Indikationsbereichs der HIV-Infektion verantwortlich. In An- betracht der rasch wachsenden Zahl beschriebener Interaktionen sollten nähere Einzelheiten den aktuellen Präparateinformationen der Herstel- lerfirmen entnommen werden. Insbe- sondere die Kombination mit nicht zentral wirksamen Antihistaminika

wie Terfenadin und Astemizol ist strikt kontraindiziert.

Ritonavir wirkt überwiegend als starker Inhibitor des Cytochrom- p450-Oxidase-Systems. Diese an sich problematische Wirkung läßt sich jedoch auch in positivem Sinne nutzen, indem durch eine kombinierte Gabe die rasche Metabolisierung von Sa-

quinavir gehemmt und damit die Sub- stanzexposition erhöht wird. Die sehr geringe Toxizität von Saquinavir läßt die Substanz als besonders geeignet für eine Kombination von Protease- Inhibitoren erscheinen. Erste Ergeb- nisse zeigen eine sehr gute antivirale Wirkung der Kombination von Rito- navir und Saquinavir bei akzeptabler Toxizität (19, 43). Studien zur Kombi- nation von Nelfinavir und Saquinavir werden derzeit durchgeführt.

Für eine Kombination mit nicht nukleosidalen Inhibitoren der reversen Transkriptase liegen bisher nur wenig Daten vor.

Nicht nukleosidale Inhibitoren der reversen Transkriptase Nevirapin und Delavirdin stellen die am weitesten fortentwickelten Substanzen dieser chemisch sehr hete- rogenen Gruppe von Wirkstoffen dar.

Sie fungieren als sterische Inhibitoren der reversen Transkriptase und bedür- fen keiner intrazellulären Metabolisie- rung in eine aktive Wirkform. Nevira- pin weist in Monotherapie deutliche antivirale Effekte auf (41). Diese sind jedoch aufgrund einer raschen Resi- stenzentwicklung von sehr kurzer Dauer (109). In einer Kombination mit Nukleosidanaloga wird die antivirale Tabelle 2b

Einsatzmöglichkeiten von Protease-Inhibitoren

Substanz Synonyme Handelsname Hersteller Dosis (mg) Kombination möglich mit Saquinavir Ro-31-8959 Invirase Kapseln Roche 3 x 600 mg (bis zu Ritonavir (2 x 400 mg),

200 mg 3 x 2 400 mg) Nelfinavir, Nukleosidanaloga

Ritonavir ABT-538 Norvir Kapseln Abbott 2 x 600 mg Saquinavir,

100 mg (Eskalations-Schema) Nukleosidanaloga

Indinavir MK-639 Crixivan Kapseln MSD 3 x 800 mg Nukleosidanaloga

200 mg/400 mg

Nelfinavir AG1343 Viracept (USA) Agouron; Roche 3 x 750 mg Nukleosidanaloga,

Tabletten 250 mg (Vertrieb EU) Saquinavir

Tabelle 2c

Einsatzmöglichkeiten von nicht nukleosidalen Inhibitoren der reversen Transkriptase

Substanz Handelsname Hersteller Dosis (mg) Kombination möglich mit Nevirapin Viramune Boehringer 2 x 200 mg Nukleosid-

Tabletten Ingelheim (Eskalations- analoga, Protease-

(USA) 200 mg Schema) Inhibitoren*

Delavirdin Rescriptor Pharmacia 3 x 400 mg Nukleosid-

Tabletten Upjohn analoga, Protease-

(USA) 100 mg Inhibitoren*

* derzeit laufende Studien

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Wirkung der Kombination von Zido- vudin und Didanosin bei vorbehandelten (28) wie bei unvorbehandelten Pa- tienten (72) in ähnlicher Weise wie in Kombination mit Protease-Inhibito- ren verstärkt und verlängert. Als wesentliche Nebenwirkung tritt in zirka 20 Prozent ein Exanthem auf (55).

Delavirdin als weitere Substanz aus dieser Gruppe zeigt in vivo ebenfalls eine synergistische Aktivität mit Nukleosidanaloga (34, 35). Auch bei

Delavirdin stellen Exantheme die ent- scheidende Toxizität dar. In Tabelle 2c sind Einsatzmöglichkeiten der Sub- stanzen dargestellt. Beide Substanzen sind derzeit in den USA zugelassen.

Sie werden hepatisch metabolisiert und interagieren mit anderen Substan- zen (unter anderem Protease-Inhibi- toren) am Cytochrom-p450-Oxidase- System. Nevirapin reduziert eher die Substanzspiegel von Protease-Inhibi- toren, während Delavirdin sie erhöht.

Resistenzentwicklung

Der Wirkungsverlust einer antiretroviralen Therapie kann sowohl auf der Neuentstehung durch Mutati- on und Selektion beziehungsweise der Selektion präformierter resisten- ter Virusstämme als auch auf zel- lulären Adaptationsmechanismen des Wirtsorganismus beruhen. Die hohe

Fehlerrate der reversen Transkriptase bei der Synthese der proviralen DNA (7, 13, 48, 82) und Rekombination (70) stellen wesentliche Grundlagen der Entstehung von Virusvarianten und damit der Entwicklung einer Re- sistenz dar. Daher sollte jede Kombi- nationstherapie mindestens einen In- hibitor der reversen Transkriptase enthalten. Da die Entstehung von Re- sistenzmutationen die Virusreplikati- on voraussetzt, führt eine stark wirk-

same Therapie letztlich zur Verzöge- rung dieses viralen Anpassungsme- chanismus. Eine Resistenzentwick- lung tritt daher bei Kombinationsthe- rapien generell später ein als bei Mo- notherapien (46, 91).

Mutationen im Bereich charakte- ristischer Genabschnitte des Ziel- enzyms, die zum Verlust der Sensiti- vität gegenüber den Substanzen füh- ren, lassen sich mit Hilfe molekular- biologischer Methoden nachweisen.

Der Nachweis dieser Mutationen ist eng mit einem Wirkungsverlust der Therapie assoziiert (1, 12, 26, 47).

Prinzipiell wäre eine Anpassung der Therapie an die aktuellen Resistenz- verhältnisse wünschenswert. Die unklare Kosten-/Nutzen-Relation läßt jedoch derzeit eine routinemäßige Anwendung als nicht vertretbar erscheinen.

Neben der Resistenzlage beim einzelnen Patienten werden in Zu-

kunft die Resistenz-Epidemiologie neu übertragener HIV-Infektionen und die Möglichkeit der Übertragung von resistenten Stämmen auf ein bereits infiziertes Individuum in die therapeutischen Überlegungen einbezo- gen werden müssen. Neuinfektionen mit resistenten Virusvarianten wur- den für Zidovudin (83) und Nevirapin (45) bereits beschrieben.

Die Kenntnis der Resistenz-Se- lektionsmuster der einzelnen Sub-

stanzen und Kombinationen sollte in die Zusammenstellung einer Kombi- nationstherapie einfließen. Im Hin- blick auf den chronischen Charakter der HIV-Infektion mit der voraus- sehbaren Notwendigkeit einer Dau- ertherapie und von Therapiewech- seln sollten Kreuzresistenzen besonders beachtet werden. Kreuzresi- stenzen werden bei den meisten NNRTI untereinander und bei Nu- kleosidanaloga und Protease-Inhibi- toren in wechselndem Ausmaß beobachtet (23, 46). Typische Resistenz- mutationen antiretroviraler Substan- zen und daraus folgende Kreuzresi- stenzen sind Tabelle 4 zu entnehmen.

Dabei ist die Inzidenz der Mutation an Position 151 der reversen Trans- kriptase, die mit einer breiten Nukleosidanaloga-Resistenz einher- geht, noch unklar. Der komplexe Prozeß der Resistenzentwicklung gegenüber Protease-Inhibitoren ent- Tabelle 3

Haupt-Nebenwirkungen antiretroviraler Substanzen

Substanz Myelopoese Polyneuro- Leberenzym- und gastroin- Uroli- Allergien pharmakokinetische pathie Bilirubin-Erhöhung testinal thiasis Med.-Interaktionen

Zidovudin ++ – – ++ – – –

Didanosin – ++ – ++ – – –

Zalcitabin – ++ –? – – – –

Stavudin – ++ + – – – –

Lamivudin – – – – – – –

Nevirapin – – + + – +++ +++

Delavirdin – – + + – +++ ++

Saquinavir – – (+) (+) – – +

Ritonavir – – ++ ++ – – +++

Indinavir – – + + ++ – ++

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zieht sich einer derartig vereinfa- chenden Darstellung.

Der viralen Resistenzentwicklung als Ursache eines Therapieversagens steht auf seiten des Wirts eine Ver- minderung der Therapiewirkung durch metabolische Adaptationsmechanis- men wie Änderung der Aktivität meta- bolisierender Enzyme (zum Beispiel des CYP3A4-Isoenzyms der Cyto- chrom-p450-Oxidase) und der intrazel- lulären Phosphorylierung von Nukleo-

sidanaloga (42) sowie möglicherweise weitere Mechanismen (2) gegenüber.

Diesen Mechanismen ist gemeinsam, daß sie das Ansprechen auf eine Zweit- therapie auch ohne virale Kreuzresi- stenz beeinträchtigen können. Es ist derzeit noch unklar, in welchem Aus- maß Wirtsfaktoren zum Wirkungsver- lust einer Therapie beitragen.

Therapie-Monitoring

Das Monitoring der Therapie mit Hilfe wiederholter Bestimmungen der Plasmavirämie erlaubt eine Indivi- dualisierung der Behandlung durch Effektsteuerung. Diese löst sich von starren Substanzkombinationen und orientiert sich am antiviralen Effekt, der sich im Absinken der Plasma-

virämie unter Therapie widerspiegelt.

Dabei ist die Variabilität innerhalb der Testergebnisse von 0,2 log und die biologische Variabilität von 0,3 log zu berücksichtigen. Die geringste mit einem klinischen Effekt assoziierte Re- duktion der Plasmavirämie liegt bei zirka 0,5 log. Neben der Stärke des Ef- fekts spielt seine zeitliche Dauer eine wesentliche Rolle. Beide Faktoren sollten im Sinne einer Maximierung der Fläche unter der Kurve in die The-

rapiebewertung eingehen. Der Nadir der Plasmavirämie tritt bei Nukleosi- danaloga-Therapie im allgemeinen binnen vier Wochen, bei Kombinatio- nen mit Protease-Inhibitoren oder von Protease-Inhibitoren untereinander erst nach acht bis zwölf Wochen (bis 24 Wochen) ein. Eine Kontrolle der Plas- mavirämie unter einer Dreifachkom- bination ist also vier bis zwölf Wochen nach Therapiebeginn und danach alle vier bis zwölf Wochen sinnvoll.

Bei der Interpretation ist zu bedenken, daß der maximal erreichbare Effekt von der Höhe der Ausgangs- virämie und der Nachweisgrenze der Bestimmungsmethode abhängt. Es ist unklar, ob biologische Schwellenwerte bestehen, die unterschritten werden sollten (zum Beispiel „unter der Nach- weisgrenze“). Gegenwärtig liegen die

Detektionsgrenzen der quantitativen PCR bei 200 bis 500 Kopien/ml (ultra- sensitive Variante des Verfahrens 20 Kopien/ml), der branched-DNA-Me- thode bei 500 Kopien/ml (weiterent- wickelte Methode bei 50 Kopien/ml) und der NASBA-Methode bei Ver- wendung entsprechender Volumina bei 200 Kopien/ml. Zu beachten ist ferner, daß bei der PCR und der NASBA-Methode Probleme mit der adäquaten Quantifizierung von Non-

B-HIV-Stämmen auftreten können (zum Beispiel afrikanische Virusvari- anten) (16, 30). Diese erschweren In- dikationsstellung und Verlaufskon- trolle der Therapie. Auch die rasche Dynamik der Plasmavirämie und kurzfristige Veränderungen während Phasen der immunologischen Stimu- lation, zum Beispiel durch begleitende Infektionen und Vakzination (108), sind bei der Interpretation der Werte zu bedenken. So kann eine Medikati- onspause von wenigen Tagen einen Wiederanstieg der Plasmavirämie zur Folge haben (94), ohne daß eine Resi- stenzentwicklung vorliegt. Die Be- gleitumstände der Untersuchung sollten daher erfragt werden. Ein Wert, der zu Therapieänderungen Anlaß gibt, sollte auf Plausibilität überprüft werden und nach Möglichkeit durch Tabelle 4

Typische Resistenzmutationen antiretroviraler Substanzen

Nukleosidanaloga Aminosäure-Position

im RT-Gen 41 65 67 69 70 74 75 103 151 181 184 215 219 236

Zidovudin Didanosin Zalcitabin Lamivudin Stavudin NNRTI

Nevirapin Delavirdin

Häufige und typische Lokalisationen des Basenaustausches im jeweiligen Gen, aus denen ein signifikanter Anstieg der erforderlichen mini- malen Hemmkonzentration der jeweiligen Substanz resultiert, sind dunkel markiert. Dabei ist zu beachen, daß die einzelnen Mutationen un- terschiedliche Grade der Resistenz und Kreuzresistenz vermitteln und daß kompensatorische Mutationen das Wachstumsverhalten in vivo beeinflussen können.

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eine Kontrolle bestätigt werden. Die Beurteilung der Stärke eines Thera- pieeffekts kann nach den groben Ka- tegorien der Tabelle 5erfolgen.

Die tiefgreifende antivirale Wir- kung moderner Kombinationsthera- pien resultiert häufig in einer Negati- vierung der Plasmavirämie-Bestim- mung. Aufgrund der deutlich höhe- ren Viruskonzentration im lymphatischen Gewebe werden zur Kontrolle starker Therapieeffekte Untersu- chungen von Lymphknotengewebe diskutiert. Diese haben jedoch bisher keinen Eingang in die klinische Rou- tine gefunden. Neuere Ergebnisse deuten darauf hin, daß der Verlauf der Plasmaviruslast weitestgehend die Wirkung im lymphatischen Gewe- be widerspiegelt (58, 95, 106).

Therapieumstellung

Drei Situationen machen eine Überprüfung der Therapiekonzepti- on notwendig:

¿Therapieversagen:

Ein Wiederanstieg der Plasma- virämie (kritische Anmerkungen zur Bewertung) deutet mit höherer Sensi- tivität und früher als die CD4⁺-T-Zell- zahl einen Wirkungsverlust an (50, 75).

Ein Anstieg auf weniger als 0,3 bis 0,5 log Reduktion, ausgehend vom Wert vor Therapiebeginn, ist als The- rapieversagen zu werten. Es ist jedoch im Einzelfall sinnvoll, bereits einen geringeren Wiederanstieg der Plas- mavirämie als Wirkungsverlust zu be- werten. Ein erneutes Absinken der CD4⁺-T-Zellzahl auf den Ausgangs- wert kann ebenfalls als Indikator des Therapieversagens gewertet werden (Cave: Variabilität der CD4⁺-T-Zell- zahl-Messung). Da die zelluläre Im- munitätslage auch durch eine optima- le Therapie kurzfristig nicht vollstän- dig wiederhergestellt wird, ist das Auftreten neuer opportunistischer Erkrankungen oder von Rezidiven bekannter Komplikationen nicht not- wendigerweise ein Zeichen des The- rapieversagens.

À Toxizität, Intoleranz, Non- Compliance:

Im klinischen Alltag sind Thera- pieumstellungen in vielen Fällen un- abhängig von der antiviralen Wirkung erforderlich.

Á Aktuelle suboptimale Thera- pie:

Eine Zidovudin-Monotherapie ist als suboptimal anzusehen. Sie sollte bei jedem Patienten überprüft und bei Zeichen einer unbefriedigenden Wirkung (Plasmavirämie) umgestellt werden. Möglichkeiten der Umstel- lung sind in Tabelle 6dargestellt.

Perspektiven

Die weitere Entwicklung der antiretroviralen Therapie wird durch strategische Fragen bestimmt sein.

Folgende Ansätze werden diskutiert beziehungsweise werden bereits in klinischer Routine oder Studien verfolgt:

¿Eine effektgesteuerte lebens- lange Therapie, die sich in der Aus- wahl ihrer Regime nicht nur an kurz- fristiger Wirkstärke, sondern an einer möglichst langen Aufrechterhaltung der Wirkung unter Berücksichtigung von Faktoren der täglichen Anwen- dung orientiert (Nebenwirkungen, Resistenzselektion, Medikamenten- Interaktionen, Art und Menge der einzunehmenden Medikation).

ÀDas theoretische Konzept einer intensiven Induktionstherapie, gefolgt von einer weniger intensiven Erhaltungstherapie oder Therapie- pausen.

ÁDas theoretische Konzept der Elimination, beruhend auf der Kalku- lation der Eliminationskinetik von infizierten Zellen aus verschiedenen Kompartimenten (produktiv infizier-

te CD4⁺-T-Zellen, latent infizierte CD4⁺-T-Zellen, infizierte Mono- zyten/Makrophagen, Virus an folli- kulären dendritischen Zellen im Keimzentrum des Lymphknotens).

Da auch unter einer optimierten antiretroviralen Therapie in der chronischen Phase keine vollständige im- munologische Rekonstitution erfolgt, ist die zusätzliche Gabe von Immun- modulatoren (zum Beispiel Inter- leukin-2) derzeit Gegenstand von Stu- dien (5, 8, 9, 37, 51, 54, 56, 57, 61, 65, 66, 71, 81, 88, 89, 90, 98, 99, 100, 103, 107, 111). Mit der verbesserten Lebenserwartung dürften besonders bei frühem Therapiebeginn heute noch unklare Langzeitrisiken der Sub- stanzen hervortreten (zum Beispiel Folgen einer Hyperlipoproteinämie unter Ritonavir).

Spezielle Situationen

Akute HIV-Infektion

Um den Zeitpunkt der Serokon- version herum bietet sich theoretisch die Möglichkeit zu einer nachhaltigen

Beeinflussung des gesamten weiteren Krankheitsverlaufes. Die Therapie der akuten HIV-Infektion (vier bis sie- ben Wochen nach Exposition) beruht aktuell auf pathophysiologischen Er- wägungen und den Ergebnissen einer plazebokontrollierten Studie, die eine verzögerte Progression unter einer zeitlich befristeten Zidovudin-Mono- therapie ergab (52). Weitere Studien Tabelle 5

Bewertung der antiviralen Wirkung

Einstufung Virämiereduktion beobachtet zum Beispiel bei ungenügend < 0,5 log Nukleosidanaloga-Monotherapie

nach Vorbehandlung

befriedigend 0,6–1 log Zidovudin-/Saquinavir-Monotherapie, Nukleosidanaloga-Kombinationen gut 1,1–2 log* Nukleosidanaloga-Kombinationen,

Hochdosis-Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, +NNRTI

sehr gut > 2 log* Kombinationen Nukleosidanaloga + Protease-Inhibitor oder NNRTI, zwei Protease-Inhibitoren

* beziehungsweise unter der Nachweisgrenze des verwendeten Assays

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mit wirksameren Kombinationsthera- pien werden derzeit durchgeführt und haben vielversprechende Zwischener- gebnisse bezüglich der Suppression der Virusreplikation erbracht (59, 86, 112). Es bestehen jedoch Unklarhei- ten im Hinblick auf die notwendige

Therapiedauer. Eine Behandlung von Serokonvertern mit einer Mehrfach- Kombination ist vertretbar, sollte jedoch unter Hinzuziehung einer spe- zialisierten Institution erfolgen.

Therapie opportunistischer Erkrankungen

Für manche opportunistischen Infektionen ist keine gut wirksame Kausaltherapie verfügbar (zum Bei- spiel progressive multifokale Leuk- enzephalopathie, Kryptosporidiose).

Vereinzelte Remissionen unter einer neu begonnenen antiretroviralen Therapie werden auf die Verbesse- rung der zellulären Immunitätslage durch die Therapie zurückgeführt. In diesen Einzelfällen sollte sich die Wahl der Substanzen für eine Kombi- nation vorwiegend an der kurzfristi- gen Effektivität orientieren.

Postexpositionsprophylaxe

Bezüglich der Postexpositions- prophylaxe ist auf die entsprechenden Empfehlungen des Robert-Koch-In- stituts zu verweisen.

Prophylaxe der

vertikalen Transmission

Bei Frauen mit CD4⁺-T-Zellzah- len > 200/mm³ ohne oder mit ge- ringer Zidovudin-Vortherapie wurde eine Reduktion der maternofetalen

Transmission von 24,9 Prozent auf 7,8 Prozent durch Zidovudin-Gabe ante partum und intra partum mit an- schließender sechswöchiger Behand- lung des Neugeborenen beobachtet (25). Die Daten bezüglich Wirkung und Nebenwirkungen reichen derzeit nicht aus, um andere Substanzen und Regime als Zidovudin zu empfehlen.

Aktuelle Therapie- Empfehlungen

Zusammenfassend lassen sich folgende Therapieempfehlungen geben:

¿Die Indikation zu einer antiretroviralen Therapie sollte unter Hinzuziehung der prognostischen Parameter Plasmavirämie, CD4⁺-T- Zellzahl und Klinik erfolgen (Tabel- le 1).

À Die Therapie soll als Kom- binationstherapie eingeleitet werden. Die Zweifachkombination von Zidovudin mit Didanosin, Zalcita- bin oder Lamivudin stellt den therapeutischen Minimalstandard dar.

Die Dreifachkombinationstherapie

mit zwei Nukleosidanaloga unter Einschluß eines Protease-Inhibitors etabliert sich derzeit als Standard.

ÁDie Wahl der Substanzen für eine Primärkombination muß sich an Wirksamkeit, Tolerabilität, Neben- wirkungsprofil, Resistenz-Selektions- muster und Medikamenten-Interakti- onspotential orientieren und soll indi- vidualisiert erfolgen.

ÂDer therapeutische Effekt soll mit wiederholten Bestimmungen der Plasmavirämie und der CD4⁺-T-Zell- zahl alle zwei bis drei Monate kon- trolliert werden. Eine Reduktion um mindestens eine log-Stufe beziehungsweise unter 5 000 RNA-Kopi- en/ml sollte erreicht werden. Anzu- streben ist eine Verminderung der Plasmavirämie auf Werte unterhalb der Nachweisgrenze der Standard- methodik.

Ã Bei einem unzureichenden Ansprechen (< 0,5 bis 0,6 log) beziehungsweise einem signifikanten Wie- deranstieg der Plasmavirämie sollte die Therapie umgestellt werden, so- fern der Anstieg nicht anderweitig er- klärt werden kann, das heißt bei Non- Compliance, Infektionen, Vakzinati- on oder Interaktion mit Begleitmedi- kation.

Angesichts der raschen Dynamik der Entwicklung der antiretroviralen Therapie sollte eine Therapie derzeit möglichst in Absprache mit speziali- siert tätigen Kollegen erfolgen.

Zitierweise dieses Beitrags:

Dt Ärztebl 1997; 94: A-2497–2503 [Heft 39]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über den Verfasser.

Anschrift des Verfassers

Dr. med. Hans-Jürgen Stellbrink Infektionssprechstunde der Medizinischen Kernklinik und Poliklinik

Universitätskrankenhaus Eppendorf Martinistraße 52

20246 Hamburg Tabelle 6

Möglichkeiten der Therapieumstellung

Ausgangssituation mögliche Umstellung

Zidovudin-Monotherapie, nicht fort- + Didanosin oder Zalcitabin geschritten erkrankt, erst kurzfristig oder Lamivudin

behandelt beziehungsweise Stavudin

+ Didanosin oder Lamivudin Zidovudin-Monotherapie, nicht fort- + Lamivudin oder neue Nukleosid- geschritten erkrankt, langfristig analoga-Kombination + Protease-

behandelt Inhibitor

Zidovudin-Monotherapie, neue Nukleosidanaloga-Kombi- fortgeschritten erkrankt nation + Protease-Inhibitor

Therapie mit Zidovudin + Didanosin, ein bis zwei neue Nukleosidanaloga- Zidovudin + Zalcitabin oder Zidovudin Kombination + Protease-Inhibitor + Lamivudin

Therapie mit Nukleosidanaloga + mindestens zwei neue Substanzen Protease-Inhibitor

Der Verfasser dankt dem Vorstand der Klini- schen Arbeitsgemeinschaft AIDS Deutsch- land (KAAD) und Dr. Th. Mertenskötter für die Anregungen und die kritische Durchsicht des Manuskipts.