Mammakarzinom und Schwangerschaft
R. Würstlein, M. Burgmann, B. Plattner, C. Kern, S. Keim, A. Hester
Schlagwörter
Schwangerschaftsassoziiertes Mammakarzinom (S-a-M) • Registerstudie der GBG zur Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms in der Schwangerschaft (BCP) • Prognosefaktoren • Diagnosestellung • Staging • Empfehlungen der AGO Mamma zu Diagnostik und Therapie • operative Therapie • Bestrahlung • medikamentöse Therapie • Beratung über Fertili- tätschancen und Möglichkeiten zum Fertilitätserhalt nach Diagnose und Therapie eines Mammakarzinoms • Homepage www.fertiprotekt.com • GnRH-Analoga
Schwangerschaftsassoziiertes Mammakarzinom (S-a-M)
Häufigkeit
Karzinome in der Schwangerschaft sind selten, wir verweisen auf die Publikation Oduncu et al. Das mit einer Schwangerschaft assoziierte Mammakarzinom (S-a-M) wird definiert als eine Brustkrebserkrankung, die während oder bis zu einem Jahr nach der Schwangerschaft (bzw. während der gesamten Stillzeit) diagnostiziert wird. In der angloamerikanischen Literatur wird die Inzidenz des S-a-M mit 0,2 % bis 3,8 % angegeben. Insgesamt treten weniger als 3 % aller Mammakarzinome während einer Schwangerschaft auf, bei ungefähr 1 von 3000–10 000 schwange- ren Frauen wird ein Mammakarzinom gefunden.
In Deutschland läuft über die GBG eine Registerstudie zur Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms in der Schwangerschaft (BCP) (www.germanbreastgroup.
de). Die wichtigsten Informationen insbesondere auch zu klinischen Fragestellun- gen und Therapieschemata finden sich in der aktuellen Publikation von Loibl et al.
(2015) sowie im Konsensuspapier der dritten Konferenz BCY (Breast Cancer in Young Women) (Paluch-Shimon et al. 2017). Im Rahmen des St.-Gallen-Konsensus 2019 gab es mehrere Abstimmungen zu S-a-M und Fertilitätsprotektion (Untch et al. 2019).
Obwohl die Thematik Mammakarzinom im Kontext Fertilitätsprotektion in der Onkologie, Kinderwunsch nach onkologischer Erkrankung oder Mammakarzi- nom in der Schwangerschaft in allen Leitlinien (AGO, S3 sowie international) ver- ankert ist, zeigen aktuelle internationale Erhebungen, dass bis zu 46,9 % der be- fragten Experten Wissenslücken in diesen Fragestellungen angeben (Lambertini et al. 2018a). Verschiedene aktuelle Übersichtsarbeiten fassen ebenfalls Empfeh- Schwanger-
schaftsassoziiertes Mammakarzinom
deutsche Registerstudie
lungen zur Mammakarzinomtherapie in der Schwangerschaft zusammen (Pog- gio et al. 2020).
Prognose
Nach aktueller Evidenz verbessert eine Beendigung der Schwangerschaft nicht den mütterlichen Erkrankungsverlauf (Loibl et al. 2015). In diesen Analysen konnte gezeigt werden, dass sich die Prognose in und außerhalb der Schwangerschaft nicht unterscheidet, wenn Stadium, Nodalstatus und etablierte Prognosefaktoren in beiden Gruppen gleich verteilt sind. Die vorliegenden Studien zeigen, dass beim S-a-M signifikant häufiger
• ein höheres T-Stadium (> 2 cm),
• ein positiver Nodalstatus,
• ein negativer Rezeptorstatus,
• ein positiver HER2-Status,
• ein triple-negatives Karzinom,
• ein niedrig differenziertes Karzinom (G3),
• ein inflammatorisches Karzinom und/oder
• eine genetische Prädisposition
vorliegen als bei einer nicht schwangeren Vergleichsgruppe.
Diese ungünstigen Prognosefaktoren erklären die beim S-a-M signifikant geringe- re metastasenfreie und Gesamtüberlebensrate über 5 Jahre im Vergleich zu nicht schwangeren Mammakarzinom-Patientinnen gleichen Alters (Garcia-Manero et al.
2009; Shen et al. 1999; Stensheim et al. 2009).
Die meisten Publikationen ergaben, dass die Zeitdauer vom Auftreten des ersten klinischen Zeichens bis zur histologischen Diagnose bei S-a-M erheblich verzögert ist. Dies ist eine mögliche Erklärung für bereits fortgeschrittene Stadien des S-a-M bei Diagnosestellung. Das häufige Vorliegen entdifferenzierter und HR-negativer Karzinome lässt weiterhin eine aggressivere Tumorbiologie vermuten. Des Weite- ren stellen ein verzögerter Therapiebeginn und eine inadäquate Therapie bei schwangeren Patientinnen mit Mammakarzinom eine Erklärung für das ungünsti- gere Überleben in einigen Studien dar. Eine Registerstudie mit den bisher größten publizierten Fallzahlen (Amant et al. 2013) zeigte nach Adjustierung für die oben genannten Prognosefaktoren ein ähnliches Gesamtüberleben für Patientinnen mit Brustkrebs in der Schwangerschaft und bei nicht schwangeren Patientinnen mit Brustkrebs (HR 1,19; p = 0,51).
Auch aktuellere Publikationen (Metaanalyse mit 4929 Fällen aus 41 Studien: Hart- mann und Eslick 2016) zeigen die höhere Mortalität nach S-a-M im Vergleich zu nicht schwangeren Kontrollkollektiven (HR 1,57 [95 %-KI 1,35–1,82]), auch das DFS ist kürzer. Die ungünstigste Prognose ergab sich für die Erstdiagnose im ersten Jahr nach Schwangerschaft (HR 1,79 [95 %-KI 1,39–2,29]). Interessanterweise konnte in der gleichen Studie gezeigt werden, dass eine Schwangerschaft nach vorheriger Mammakarzinom-Erkrankung (1829 Fälle) im Vergleich zur Kontroll- gruppe ohne Folgeschwangerschaft ein signifikant reduziertes Mortalitätsrisiko hatte (HR 0,63 [95 %-KI 0,51–0,79]). Eine aktuelle Metaanalyse zeigt ebenfalls, dass beim S-a-M das Gesamtüberleben (HR 1,45) und das krankheitsfreie Überleben
Häufung ungünstiger Prognosefaktoren beim S-a-M
(HR 1,39) signifikant schlechter waren als bei nicht-schwangeren Mammakarzi- nompatientinnen (Shao et al. 2020).
Frühe Schwangerschaftsabbrüche bzw. Fehlgeburten hatten gemäß einer aktuel- len Metaanalyse keine Assoziation zu einem veränderten Mammakarzinomrisiko (Tong et al. 2020).
Diagnostik
Die Diagnosestellung ist aufgrund der Konsistenzänderung und der Gewichtszu- nahme der Brust während der Schwangerschaft und Laktation erschwert. Durch- schnittlich wird die Diagnose des Mammakarzinoms durch die Schwangerschaft um 2–6 Monate verzögert. Unklare Befunde sollten konsequent abgeklärt werden, um eine verzögerte Diagnose und damit ein Fortschreiten der Erkrankung zu ver- meiden.
Unklare Palpationsbefunde werden zur Differenzierung von soliden und zystisch- liquiden Befunden zunächst sonografiert. Liquide Herdbefunde sollten sonogra- fisch gesteuert punktiert und zytologisch gesichert werden. Solide Befunde, die während der Schwangerschaft neu entstanden sind, müssen histologisch abge- klärt werden. Dies sollte primär mit einer Hochgeschwindigkeitsstanzbiopsie unter sonografischer Kontrolle durchgeführt werden. Die Komplikationsrate der Methode im Vergleich zur offenen Gewebeentnahme ist auch in graviditate sehr gering; dies betrifft insbesondere die Bildung von Milchgangsfisteln. Möglicher- weise besteht wegen der Hypervaskularisation ein leicht erhöhtes (Nach-)Blu- tungsrisiko. Eine Stillpause vor Biopsie kann erwogen werden. Die Pathologie muss über die Diagnose „Biopsie in der Schwangerschaft“ informiert werden.
Bei sonografisch unklaren oder hoch suspekten Befunden ist die Indikation zur Mammografie gegeben. So lassen sich in 25–78 % der Fälle Karzinome in der gra- viden Brust erkennen. Bei Einsatz moderner Geräte liegt die Strahlendosis durch eine bilaterale Mammografie heute bei 200–400 mGy. Bei adäquater Abschirmung des Abdomens ist auch die Strahlenbelastung für den Feten minimal (ca. 0,5 Gy, entsprechend 50 mrad) und liegt weit unter der teratogenen Dosis von 10 rad und selbst unter der wöchentlichen natürlichen, umweltbedingten Strahlenexposition (Doll und Wakeford 1997).
Die Kernspintomografie (MR-Mammografie) während der Gravidität und/oder Stillperiode liefert nur begrenzt therapierelevante Informationen, da die physio- logische Hypervaskularisation des Drüsengewebes die hypervaskularisierten ma- lignen Veränderungen der Mamma maskiert. Weiterhin gibt es keine Daten zur Arzneimittelsicherheit des Kontrastmittels Gadolinium in der Schwangerschaft.
Staging
In Abhängigkeit vom Stadium bei Diagnose kann ein komplettes Staging durch- geführt werden, das die Sonografie der Leber, die Röntgenuntersuchung der Lun- ge (mit Abschirmung des Abdomens) und eine Kernspintomografie der Wirbel- säule (ohne Kontrastmittel) zum Ausschluss von Knochenmetastasen beinhaltet.
Aufgrund der erhöhten Strahlenbelastung sollten eine Skelettszintigrafie und/
oder eine Computertomografie, insbesondere im Bereich Becken/Abdomen, nicht durchgeführt werden. Möglich sind nach aktueller radiologischer Leitlinie: Rönt- Bildgebung und Biopsie
Staging
gen Thorax, Röntgen der Extremitäten, Hals Kopfbreich, Mammografie und CTs (ohne Abdomen/Becken) wie z. B. ein Low-Dose-CT der Lunge (American College of Radiology 2018).
Aufgrund Alter und Subtyp sollte die genetische Beratung entsprechend aktuel- len Empfehlungen (www.ago-online.de) angesprochen werden, wahlweise auch nach abgeschlossener Schwangerschaft. Das gesamte Staging wird postpartal komplettiert, inklusive Mammadiagnostik.
Die aktuellen Empfehlungen 2021 der AGO Mamma zu Diagnostik und Therapie sind in Abbildung 1 zusammengefasst.
Abbildung 1 Empfehlungen der AGO Mamma zur Diagnostik und Therapie des S-a-M (AGO 2021).
Lokoregionäre Therapie
Die operative Therapie erfolgt nach den Richtlinien für nicht schwangere Patien- tinnen. Eine brusterhaltende Therapie (BET) ist prinzipiell möglich und unterliegt den gleichen Indikationskriterien wie außerhalb der Schwangerschaft. Dennoch erhalten fast die Hälfte der Patientinnen aufgrund der oft fortgeschrittenen oder inflammatorischen Karzinome eine Mastektomie (Amant et al. 2013). Eine Brust- rekonstruktion ist erst nach der Schwangerschaft und Stillzeit zu empfehlen.
Bei einem relevanten Anteil der Patientinnen mit S-a-M besteht aufgrund des aus- geprägten Lymphknotenbefalls eine Indikation zur Axilladissektion. Bei klinisch und sonografisch unauffälliger Axilla kann auch in der Schwangerschaft eine Sen- tinel-Lymphknoten-Biopsie (SLNB) nach Radionuklidmarkierung erfolgen. Die An- wendung von Patentblau ist in der Schwangerschaft nicht zugelassen. Aktivitäts- messungen nach Radionuklidmarkierung lassen auf eine fetale Strahlenexposi- tion von weniger als 50 mGy schließen (Gentilini et al. 2004; Keleher et al. 2004;
Mondi et al. 2007; Khera et al. 2008), sodass nicht von einer Gefährdung des Feten auszugehen ist. Die zur Verfügung stehenden retrospektiven Berichte zeigen hohe Sentinel-Detektionsraten sowie kein erhöhtes kindliches Risiko (Khera et al. 2008).
operative Therapie
Für die Sentinel-Lymphonodektomie während der Stillzeit sind Sensitivität und Spezifität unklar; das Stillen sollte für 24 Stunden vermieden werden (AGO 2021).
Bei Mammakarzinomen in der Stillzeit ist prinzipiell zur Vermeidung von Milch- gangsfisteln ein Abstillen vor der Brustoperation zu diskutieren, zumal sich in den meisten Fällen die adjuvante Systemtherapie oder Radiatio mit einer Kontraindi- kation für das Stillen an die Operation zeitnah anschließen wird.
Zur Frage, ob die Ergebnisse von Studien, in denen bei weniger als 3 befallenen Sentinel-Lymphknoten unter bestimmten Voraussetzungen (cT1/2, cN0, tangen- tiale Radiatio, adäquate Systemtherapie) ohne Nachteil für die Patientin auf die weitere Axilladissektion verzichtet wurde, auch auf das S-a-M übertragbar sind, liegen bisher keine Empfehlungen vor; generell wird aber ein Vorgehen in der Axil- la entsprechend den aktuellen Empfehlungen für nicht schwangere Patientinnen angeraten.
Die Bestrahlung der Brust oder Thoraxwand ist aufgrund des Risikos für das un- geborene Kind für neurologische Auffälligkeiten und spätere maligne Erkrankun- gen nach Strahlenexposition in der Schwangerschaft kontraindiziert (Doll und Wakeford 1997; Kal und Struikmans 2005; Kimler 1998; Mazzola 2019). Da die Mehrzahl der Patientinnen mit S-a-M aufgrund des meist fortgeschrittenen Sta- diums und der häufig vorliegenden ungünstigen Prognosekriterien eine adjuvan- te Chemotherapie benötigt, wird es in den meisten Fällen möglich sein, die adju- vante Radiatio auf die Zeit nach der Entbindung zu verschieben.
Systemische Therapie
2019 erschien im Rahmen der TZM Essentials ein wichtiger Übersichtsartikel von Oduncu et al. zum Thema der onkologischen Systemtherapie entitätsübergreifend in der Schwangerschaft, auf den wir hier verweisen (Odoncu et al. 2019).
Bei einem Großteil der Frauen mit einem S-a-M besteht aufgrund des Tumorsta- diums (lokal fortgeschrittenes oder inflammatorisches Mammakarzinom: pT3 bis pT4) oder der histopathologischen Risikokonstellation die Indikation zu einer pri- mären systemischen oder adjuvanten systemischen Therapie. Insgesamt existie- ren nur wenige Daten zur Frage einer neoadjuvanten Chemotherapie in gravidita- te. Hahn et al. (2006) werteten die Verläufe von 25 Patientinnen mit (neo-)adjuvan- ter Chemotherapie im zweiten Trimenon aus. Bei diesen Patientinnen unterschie- den sich Schwangerschaftskomplikationen und kindliche Verläufe nicht wesentlich von denen in Vergleichskollektiven (wie Van Calsteren et al. 2010) von Patientin- nen mit malignen Erkrankungen in der Schwangerschaft.
Generell kann nach Abschluss der Organogenese ab dem zweiten Trimenon, in dringenden Fällen ab der 14. SSW eine Chemotherapie appliziert werden. Im ers- ten Trimenon sollte eine Chemotherapie wegen der hohen Teratogenität (> 14 %) nicht durchgeführt werden. In diesem Fall kann mit der Patientin ein Schwanger- schaftsabbruch diskutiert werden, um ihr eine adäquate und zeitnahe adjuvante systemische Therapie zu ermöglichen. Der Schwangerschaftsabbruch per se än- dert die Prognose für das Mammakarzinom jedoch nicht.
Im zweiten und dritten Trimenon unterscheiden sich die Empfehlungen zur Che- motherapie für das S-a-M nicht von denen für nicht schwangere Frauen (Azim et al. 2010b; Robinson et al. 2007; Loibl et al. 2015). Nach Abschluss der Organo- genese bleiben das ZNS und die Sinnesorgane Augen und Ohren des Feten am meisten gefährdet. Eine zytostatische Behandlung während des zweiten und drit- Bestrahlung
ten Trimenons erhöht das Risiko für eine intrauterine Wachstumsretardierung und Frühgeburtlichkeit, während keine wesentlichen Unterschiede im Lernverhalten oder andere Auffälligkeiten der heranwachsenden Kinder zu erwarten sind (Hahn et al. 2006; Loibl et al. 2015). In einer retrospektiven Analyse mit 74 Frauen mit Diagnose Mammakarzinom in der Schwangerschaft erhielten 49 Frauen eine Che- motherapie. Bei Chemotherapie zeigte sich im Vergleich zu den Frauen ohne Che- motherapie ein geringeres Geburtsgewicht und geringeres Gewicht der Plazenta, wobei der Anteil an SGA-Feten in beiden Gruppen gleich war. Jede zusätzliche Woche Chemotherapie führte zu einem geringeren Geburtsgewicht (Freret et al.
2020).
Die Empfehlung der aktuellen S3-Leitlinie zur Systemtherapie lautet: Die Behand- lung (Systemtherapie, Operation, RT) des Mammakarzinoms (von schwangeren Pa- tientinnen) in der Schwangerschaft soll so nah wie möglich an der Standardbehand- lung junger, nicht-schwangerer Patientinnen mit Mammakarzinomen ausgerichtet sein (Leitlinienprogramm Onkologie 2018).
Folat-Antagonisten wie Methotrexat zeigen eine hohe Assoziation mit fetalen Fehl- bildungen und sollten während der gesamten Schwangerschaft nicht gegeben werden. Die vorliegenden Daten erlauben die Durchführung einer (neo-)adjuvan- ten Chemotherapie mit anthrazyklinhaltigen Schemata in Standarddosierungen (AC, EC) während des zweiten und dritten Trimenons (Cardonick und Iacobucci 2004; Germann et al. 2004; Hensley und Reichmann 1998; Rouzier et al. 2011). Eine Dreierkombination mit 5-Fluorouracil sollte in Analogie zu den aktuellen Empfeh- lungen beim Mammakarzinom auch beim S-a-M nicht gegeben werden.
Generell bietet sich unter Berücksichtigung der aktuellen Datenlage eine anthra- zyklin-cyclophosphamid-taxan-haltige Chemotherapiekombination an (Loibl et al. 2015). Aufgrund der hohen Hämatotoxizität und des entsprechenden Inter- ventionsbedarfs sollte auf eine Dosisintensivierung verzichtet werden. Die Indika- tion zur primären systemischen Therapie erfolgt nach den gleichen Kriterien wie bei nicht schwangeren Patientinnen. Empfohlen wird der Einsatz von leitlinien- konformen Standardprotokollen ohne Dosisreduktion, mit regelmäßiger Anpas- sung an das steigende Körpergewicht und Therapiestopp vor dem geplanten Ent- bindungstermin.
In den vorliegenden Studien zum S-a-M war die anthrazyklinhaltige Therapie nicht mit einer erhöhten fetalen Mortalität korreliert und die Rate an fetalen Fehlbildun- gen nicht gesteigert. Dies gilt auch für dosisdichte Schemata, die bei gegebener Indikation auch im 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft appliziert werden können (Cardonick et al. 2012). Zu Spätschäden wie eingeschränkte Fertilität, kar- diale Dysfunktion und maligne Folgeerkrankungen gibt es bisher nur wenige Daten. Fetale Wachstumsretardierung, vorzeitige Wehen und Frühgeburtlichkeit, fetale Anämie und Leukopenie wurden hingegen beschrieben. Ebenso wurde ver- einzelt über eine Kardiotoxizität bei Kindern nach anthrazyklinhaltiger Systemthe- rapie berichtet (Hahn et al. 2006; Khera et al. 2008; Loibl et al. 2012; Smith et al.
2001).
Für die Gabe von Taxanen in graviditate liegen ebenfalls Daten vor (Amant et al.
2013; Mir et al. 2008), Auffälligkeiten bei den Neugeborenen wurden bisher nicht beobachtet (Loibl et al. 2012; Mir et al. 2008). Die Datenlage zur Kombination mit Cisplatin oder Carboplatin in der Schwangerschaft ist unzureichend (Loibl et al.
2015), Einzelfallentscheidungen sind bei TNBC ab dem zweiten Trimenon – dann bevorzugt mit Carboplatin – möglich.
Daten zur Immuntherapie (CPI) in der Schwangerschaft fehlen. Lediglich zellkultu- relle Daten zur Toxizität von PD-L1-Inhibitoren auf Embryonen liegen vor (Al- Asmakh et al. 2021).
Supportive Maßnahmen bei anthrazyklinhaltiger Chemotherapie, wie die Gabe von 5HT3-Antagonisten, Kortikosteroiden und der Einsatz von G-CSF entspre- chend den Therapierichtlinien, sind auch in der Schwangerschaft möglich (Loibl et al. 2015). Zu berücksichtigen sind besondere Warnhinweise, wie zum ersten Tri- menon bei Ondansetron.
Die adjuvante endokrine Therapie ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Zur Anwendung von Trastuzumab in der Schwangerschaft liegt eine Metaanalyse aus 17 Publikationen vor (Zagouri et al. 2013). In einem Großteil der Fälle wurde ein Anhydramnion beobachtet, Fehlbildungen traten nicht auf. Dennoch ist auf- grund unzureichender Daten von der Gabe von Trastuzumab und Pertuzumab in Schwangerschaft und Stillzeit abzuraten. Tritt eine Schwangerschaft unter Trastu- zumab oder Pertuzumab auf und besteht der Wunsch auf Fortsetzung der Schwan- gerschaft, sollte die Therapie abgesetzt werden.
Nach einem Fallbericht erfolgte die Therapie eines metastasierten Mammakarzi- noms mit Lapatinib über weitere 11 Wochen nach Eintritt einer Schwangerschaft, welche schließlich mit der Geburt eines gesunden Kindes endete (Kelly et al.
2006).
Bevacizumab ist plazentagängig, Daten zur Anwendung in der Schwangerschaft liegen nur aus Tierversuchen vor. Skelettfehlbildungen, eine erhöhte Abortrate und intrauterine Wachstumsretardierung wurden beschrieben. Aufgrund der be- schriebenen Risiken bzw. der fehlenden Daten sollte der Einsatz der genannten Antikörper und Biologicals grundsätzlich erst nach der Entbindung erfolgen (Jo- hannsson et al. 1998; Loibl et al. 2015). Ebenso ist die Gabe von Bisphosphonaten, RANK-Liganden und Tyrosinkinase-Inhibitoren aufgrund ihres teratogenen Risikos kontraindiziert.
Abbildung 2 und Abbildung 3 fassen die aktuellen Empfehlungen zur Systemthe- rapie und interdisziplinären Zusammenarbeit in der Schwangerschaft zusammen.
Abbildung 2 Empfehlungen zur (neo-)adjuvanten Systemtherapie des S-a-M (AGO 2021).
zielgerichtete Therapie
Abbildung 3 Empfehlungen zur interdisziplinären Zusammenarbeit in Hinblick auf Entbindung und Stillen bei Schwangeren mit Mammakarzinom (AGO 2021).
Zur Minimierung des erhöhten maternalen und fetalen Morbiditätsrisikos durch eine Neutropenie sollte ein Intervall von 3 Wochen zwischen dem letztem Zyklus der Chemotherapie und der Geburt liegen. Wird die Chemotherapie nach der Ge- burt des Kindes fortgesetzt, sollte abgestillt werden, da Zytostatika in die Mutter- milch übertreten.
Prinzipiell sollte die Entbindung erst bei ausreichender kindlicher Reife erfolgen und im interdisziplinären Konsens mit dem neonatologischen und geburtshilfli- chen Team festgelegt werden. Der Entbindungsmodus unterscheidet sich hierbei nicht von dem der gesunden Schwangeren. Nur bei Frauen, die eine Chemothera- pie während der Schwangerschaft nicht wünschen, kann die Schwangerschaft nach Erreichen der 34. Schwangerschaftswoche vorzeitig beendet werden, um dann die Chemotherapie einzuleiten. Dies ist aber mit einer erhöhten kindlichen Morbidität durch die Frühgeburtlichkeit assoziiert und muss mit der Patientin in- dividuell diskutiert werden.
Zusammenfassend sollte die Chemotherapie analog der Behandlung von nicht schwangeren Patientinnen erfolgen, der Einsatz von zielgerichteten Therapien ist nicht indiziert.
Voraussetzung für die Beratung und Betreuung schwangerer Patientinnen mit Mammakarzinom ist ein interdisziplinäres, erfahrenes Behandlungsteam in einem Perinatalzentrum, in das hier auch Neonatologie und Geburtshilfe von Beginn der Beratungen an und über den gesamten Schwangerschaftsverlauf involviert sein müssen. Dies betrifft auch die Risikoaufklärungen bezüglich fetaler Toxizität und Fehlbildungen, Wachstumsretardierung, Frühgeburtlichkeit und langfristigen Ent- wicklungsschäden und damit die postpartale Überwachung über die ersten Le- bensjahre hinweg.
Palliative Therapie in der Schwangerschaft
Beim primär metastasierten Mammakarzinom in der Schwangerschaft ist ein kura- tiver Ansatz nicht mehr gegeben. Daher sollten v. a. die therapiebedingten Neben-
wirkungen für den Feten möglichst gering gehalten werden. Ist aufgrund einer fortgeschrittenen viszeralen Metastasierung und lebensbedrohlicher Symptome eine Chemotherapie erforderlich, sollte eine Monotherapie bevorzugt werden.
Auch hier liegen zu den Anthrazyklinen die meisten Erfahrungen vor. Zum Einsatz von Vinorelbin in der Schwangerschaft wurden 6 Fallberichte publiziert: Fetale Fehlbildungen oder kindliche Gesundheitsstörungen wurden nie beobachtet.
Bei lebensbedrohlichen Symptomen kann im 1. Trimenon der Schwangerschafts- abbruch gerechtfertigt sein, um unverzüglich die Systemtherapie einleiten zu können. Die Prognose für die Mutter verbessert sich durch den Schwangerschafts- abbruch jedoch nicht. Bei langsam fortschreitender Erkrankung kann die Therapie bis nach der Entbindung ausgesetzt werden.
Die Metastasierung eines Mammakarzinoms in die Plazenta wurde beschrieben, eine Ausbreitung der Erkrankung auf den Feten wurde bisher aber nicht beobach- tet. Die Plazenta sollte pathologisch untersucht werden.
Schwangerschaft nach Therapie eines Mammakarzinoms
Die Zusammenfassung der Beratungsinhalte nach den aktuellen Empfehlungen der AGO Mamma zeigt Abbildung 4.
Abbildung 4 Familienplanung nach Therapie eines Mammakarzinoms (AGO 2021).
Eine Beratung über Fertilitätschancen und Möglichkeiten zum Fertilitätserhalt nach Diagnose und Therapie eines Mammakarzinoms ist heute obligater Bestand- teil des Behandlungsplans bei jungen Frauen mit Kinderwunsch. Die aktuelle S3- Empfehlung hierzu lautet: Mammakarzinom-Patientinnen im gebärfähigen Alter sollen eine Beratung über Fertilität und Fertilitätserhalt vor Therapiebeginn erhalten (Leitlinienprogramm Onkologie 2020).
Drei wesentliche Fragen sind in diesem Zusammenhang zu beantworten:
1. Wie stark beeinträchtigt eine systemische Therapie die Fertilität und welche fertilitätserhaltenden Maßnahmen sind möglich?
Beratung über Fertilitätschancen und Fertilitätserhalt
2. Besteht ein Risiko für die Schwangerschaft und das Kind nach vorausgegange- ner Systemtherapie?
3. Ist eine erneute Schwangerschaft nach (erfolgreicher) Therapie eines Mamma- karzinoms mit einem erhöhten Rezidiv- oder Metastasierungsrisiko für die Mutter assoziiert?
Beim SABCS 2020 wurden diese Fragen von Blondeaux/Lambertini et al. mit den bisher größten Daten aus einer Metaanalyse beantwortet (Blondeaux et al. 2020).
Hier zeigte sich im Vergleich zu den anderen Tumorentitäten beim Mammakarzi- nom überraschenderweise eine geringe Wahrscheinlichkeit für eine spätere Schwangerschaft (RR = 0,40) trotz der exzellenten Überlebenswahrscheinlichkei- ten. Im Datensatz von über 3240 ehemaligen Patientinnen versus fast 5 Millionen Frauen ohne Mammakarzinom zeigte sich kein signifikanter Unterschied in Hin- blick auf Schwangerschaftsverlauf oder -komplikationen sowie auf den Entbin- dungsmodus – und dies unabhängig vom tumorbiologischen Subtyp. Bzgl. des fetalen Outcomes zeigte sich lediglich ein Unterschied, wenn Schwangerschaften nach Chemotherapie bzw. ohne vorherige Chemotherapie verglichen wurden – und zwar in den Parametern geringeres Geburtsgewicht (RR 1,62), Risiko eines SGA (RR 1,51) und Risiko für Frühgeburtlichkeit (RR 1,6). Es zeigte sich kein signifi- kanter Unterschied bzgl. einer erhöhten kindlichen Morbidität oder Behinderung.
Der dritte Aspekt, die Prognose der Mutter, bestätigte sich auch in dieser Metaana- lyse aus 39 Datensätzen: keine Prognoseveränderung.
Eine weitere große Metaanalyse mit 1466 ehemaligen Patientinnen vs. ca. 7 Millio- nen Kontrollen zeigte bei den Patientinnen höhere Raten von Frühgeburtlichkeit, geringerem Geburtsgewicht und Kaiserschnittrate (D’Ambrosio et al. 2019).
Somit bestätigen sich die Empfehlungen zur Beratung und Behandlung junger Mammakarzinompatientinnen mit Kinderwunsch für die spätere Lebensplanung:
• frühestmögliche und immer prätherapeutische Vorstellung bei Fertiprotekt
• Nutzung der Ovarprotektion und Methoden Fertiprotekt
• optimale Therapie unter Ausnutzung aller lokalen und systemischen Schritte
• individualisierte Beratung für Zeitpunkt, Vorbereitung und Überwachung von Folge-Schwangerschaft und-Outcome
Nach jahrelangen Verhandlungen hat der GBA im Dezember 2020 der Kosten- übernahme zur Finanzierung der Fertilitätsprotektion in der Onkologie zuge- stimmt. Versicherte haben Anspruch auf Kryokonservierung von Ei- und Samen- zellen oder von Keimzellgewebe sowie auf die dazugehörigen medizinischen Maßnahmen.
Aktuelle Informationen zum Stand der Gesetzgebung und Kostenübernahme fin- den sich auf der Homepage www.fertiprotekt.com.
Amenorrhö-Rate nach Systemtherapie
Die Induktion einer Amenorrhö ist vom Alter der Patientin, dem Chemotherapeu- tikum und von dessen kumulativer Dosis abhängig (Kim et al. 2010). Ein besonders ovartoxisches Alkylans ist Cyclophosphamid. Bei Frauen unter 35 Jahren, die 6 Zy- klen FAC adjuvant erhalten hatten, wurde in retrospektiven Studien eine dauer- hafte Amenorrhö-Rate von 9–11 % beobachtet (Fornier et al. 2005). In Studien mit
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Frauen unter 40 Jahren lag das Risiko für eine dauerhafte Amenorrhö nach 4 Zy- klen AC bei 10–15 %, nach 6 Zyklen CEF oder CMF bei 20–60 %. Bei einem media- nen Alter von 44 Jahren lag in der Studie NCIC-CTG MA.5 die Rate für eine 12 Mo- nate andauernde Amenorrhö nach 6 Zyklen CEF bereits bei 76 %, nach 6 Zyklen CMF bei 71 % (Parulekar et al. 2005).
Eine Phase-3-Studie bei 521 Patientinnen unter 38 Jahren zeigte, dass unter cyclo- phosphamidfreier vs. cyclophosphamidhaltiger Chemotherapie es nach 12 Mona- ten in 63,1 vs. 48,3 % der Fälle wieder zur Menstruation kam (Yu et al. 2021).
In den meisten Studien hatte die Gabe von Taxanen nach anthrazyklinbasierter Chemotherapie (4 Zyklen AC, gefolgt von Taxan) keinen Einfluss auf die Amenor- rhö-Rate (Tham et al. 2007, Abusief et al. 2010). Bei Frauen unter 40 Jahren lag die Amenorrhö-Rate ein Jahr nach AC, gefolgt von Taxan, bei 15 % (Cullinane et al.
2005). Zum Einfluss von dosisdichten Regimen auf Amenorrhö und Fertilität gibt es bisher nur wenige Untersuchungen: Bei wenigen Patientinnen mit Mammakar- zinom wurde nach Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation eine Schwan- gerschaft beobachtet.
Nach den aktuellen Therapieleitlinien (AGO-Leitlinien 2021, NCCN Guidelines 2019) erhalten nahezu alle HR-positiven Frauen eine anti-östrogene Therapie mit Tamoxifen, mit oder ohne adjuvante Chemotherapie. Bei prämenopausalen Frau- en erhöht Tamoxifen die Östradiol-Konzentrationen im Serum und kann die An- zahl von Ovulationen steigern, eine simultane sichere Kontrazeptionsmethode ist daher zu empfehlen. Entsprechend den Angaben in der Fachinformation ist die Kombination der endokrinen Therapie (Tamoxifen oder Aromatase-Inhibitor) mit GnRH-Analoga keine konforme Kontrazeption, alle Patientinnen müssen unter laufender Systemtherapie (neoadjuvant, adjuvant, palliativ) über eine sichere, nicht hormonelle Kontrazeption aufgeklärt werden. Hormonhaltige Spiralen sol- len entfernt werden.
Kam es bei Frauen nach Chemotherapie wieder zu einer Menstruation, konnten etwa 50 % spontan schwanger werden (Abel et al. 2021).
Fertilitätserhaltende Maßnahmen
Aufgrund des hohen Risikos einer Infertilität durch eine Chemotherapie sollten die Patientinnen frühzeitig über Maßnahmen zum Fertilitätserhalt informiert werden (Binder et al. 2006, Parulekar et al. 2005, Rodrigues-Wallberg und Oktay 2012). Zum Thema Fertilitätserhalt existieren bereits mehrere Leitlinien, hier sind die ASCO Guidelines (Oktay et al. 2018) sowie die S2k-Leitlinien der AWMF (AWMF 2017) zu nennen. Die Beratung der Patientin sollte vorzugsweise in einem erfahrenen Kinderwunschzentrum stattfinden.
Das diesbezüglich seit 2006 existierende Netzwerk Fertiprotekt umfasst mittler- weile über 120 universitäre Zentren, Kliniken und Praxen aus Deutschland, Öster- reich und der Schweiz, es folgt gewissen Qualitätsstandards und kann zudem Behandlungsempfehlungen geben (www.fertiprotekt.com). Wichtig ist, bei be- troffenen Patientinnen, die Möglichkeit fertilitätserhaltender Maßnahmen so früh wie möglich anzusprechen und bis dahin auch die laufende Kontrazeption zu be- lassen.
Die verschiedenen Optionen der Fertilitätsprotektion werden im Folgenden be- sprochen. Auch eine Kombination verschiedener fertilitätserhaltender Maßnah-
