Archiv "100 Jahre Marfan-Syndrom -eine Bestandsaufnahme" (28.03.1997)

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as Marfan-Syndrom (MFS) wurde zuerst vom Pariser Pä- diater Antoine Marfan im Jah- re 1896 beschrieben (28). Es handelt sich dabei um eine autosomal dominant vererbte Bindegewebser- krankung mit einer Prävalenz von 1 : 10 000 (17, 33). Die Krankheit ist unabhängig vom Geschlecht und ohne ethnische oder geographische Präfe- renz. Neuere Schätzungen rücken das MFS mit 1 : 3 000 bis 1 : 5 000 in die Nähe der zystischen Fibrose oder Neu- rofibromatose I (R. Pyeritz, Pitts- burgh, persönliche Mitteilung). Kli- nisch auffällig werden vor allem drei Organsysteme.

Hierbei handelt es sich um die Augen, das Muskuloskelettalsystem und um Herz/Aorta mit den entspre- chenden Hauptmanifestationen Lin- sensubluxation, Dolichostenomelie (Langschmalgliedrigkeit), Arachno- daktylie (Spinnenfingrigkeit) und Thoraxdeformitäten. Unbehandelt stellen die kardiovaskulären Manife- stationen (Aortendissektion, Mitral- klappeninsuffizienz) die Haupttodes- ursache beim MFS dar (33). Das phä- notypische Spektrum reicht vom neonatalen Marfan-Syndrom (nMFS), dem schwersten Ausprägungsgrad (34) (Abbildung 1), über den klassi- schen „Lehrbuchpatienten“ (Abbil- dungen 2, 3)bis zum fast unauffälligen Habitus, hinter dem sich dennoch die Gefahr einer Aortendissektion ver- bergen kann (Abbildung 4). Es findet sich also eine hohe Variabilität der Ausprägung innerhalb der drei Or- gansysteme: Die oft als für das MFS so typisch angesehene Linsen(sub)- luxation fehlt in 40 Prozent der Fälle (33); umgekehrt kann man eine Ekto- pia lentis bei nur milder muskuloske- lettaler Beteiligung ohne kardiovas- kuläre Zeichen finden.

Biologische Grundlagen und Variabilität

Mikrofibrillen des Bindegewebes

Die beim Marfan-Syndrom de- fekten Bindegewebsstrukturen werden als Zehn- bis Zwölf-Nanometer- Mikrofibrillen bezeichnet und sind

in unterschiedllichen Geweben des Menschen als obligater Bestandteil elastischer Fasern (Abbildung 5a) weit verbreitet (5). Elastinfreie Mi-

krofibrillen findet man in unmittel- barer Nähe von Basalmembranen, in der papillären Dermis (Oxytalanfa- sern), im hyalinen Knorpel und in den Zonulafasern der Augenlinse (43). Isolierte Mikrofibrillen weisen bei Marfan-Syndrom-Patienten ul- trastrukturelle Veränderungen auf (Abbildungen 5b, c, d) (24). Der Hauptbestandteil von Mikrofibril-

len ist Fibrillin, ein ungewöhnlich cysteinreiches Glykoprotein (43).

Fibrillin trat vor etwa 800 bis 1 000 Millionen Jahren (39) auf und somit rund 500 Millionen Jahre früher als Elastin, welches erst bei Wirbeltieren zu finden ist (41).

Während des Regenerationsprozes- ses der Haut bilden sich zuerst Mi- krofibrillen, die dann mit Elastin be- kleidet werden (37).

A-821 Deutsches Ärzteblatt 94,Heft 13, 28. März 1997 (33)

100 Jahre Marfan-Syndrom – eine Bestandsaufnahme

Michael Raghunath

¹

Christoph Nienaber

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Yskert von Kodolitsch

²

Das nicht seltene Marfan-Syndrom beruht auf einem De- fekt der Mikrofibrillen des Bindegewebes und führt zu ei- ner Schwäche elastischer Fasern. Leider wird die Diagno- se des MFS nicht selten erst anhand einer akuten und le-

bensbedrohlichen Aortendissektion gestellt. Der Beitrag gibt eine Übersicht über die molekularen Grundlagen für die Vielgestaltigkeit des klinischen Bildes, den gegenwär- tigen Stand der Diagnostik und therapeutische Ansätze.

1Institut für Physiologische Chemie und Patho- biochemie (Direktor: Prof. Dr. phil. Peter Bruckner), Westfälische Wilhelms-Universität Münster; ²Abteilung Kardiologie des Univer- sitätskrankenhauses Eppendorf (Direktor:

Prof. Dr. med. Thomas Meinertz), Hamburg

Abbildung 1: Das neonatale Marfan- Syndrom. Abgebildet ist ein spani- sches männliches Neugeborenes im Alter von einer Woche. Typisch ist das Greisengesicht mit stark eingekerbter Nasenwurzel, einer antimongoloiden Lidstellung sowie ausgeprägter Do- lichostenomelie, Arachnodaktylie, Knautschohren, Kontrakturen peripherer Gelenke und redundanter Haut. Im Alter von fünf Monaten wurde bei dem Patienten eine beidseitige Linsensubluxation manifest. Zum Zeitpunkt der Geburt bestand eine ausgeprägte und progressive Mitral- insuffizienz, die zum Tode im Alter von neun Monaten führte. Immunzy- tochemische Untersuchung von in Kultur gehaltenen Fibroblasten dieses Patienten mit einem Fibrillinantikör- per demonstrieren eine gestörte Tex- tur der Mikrofibrillen (rechts unten), die normalerweise ein dichtes Ge- spinst auf der Oberfläche der Zellen bilden (links unten).

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Struktur des FBN-1-Gens und des Fibrillin-1-Proteins Der Marfanlocus auf Chromosom 15q21 beherbergt das Gen für Fibrillin- 1 (31). Das mit 110 Kilobasen (kb) rela- tiv große Fibrillin-1-Gen FBN 1 besteht aus 65 Exons, die für 57 Protein-

module mit durchschnittlich jeweils 50 Aminosäuren kodieren. Profibrillin hat ein Molekulargewicht von etwa 350 Kilodalton (43). 47 Proteinmodule sind dem epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) sehr ähnlich; die meisten davon können Kalzium binden (38) (Abbil- dung 5). Vermutlich machen die gebun- denen Kalziumionen Fibrillinmoleküle rigider und Mikrofibrillen stabiler: der Entzug von Kalzium führt zur Desinte- gration isolierter Mikrofibrillen (23).

Fibrillinmutationen –

Genotyp-Phänotyp-Beziehung Bis heute wurden etwa 80 ver- schiedene FBN-1-Mutationen identi- fiziert (38). Viele Mutationen betref- fen Cysteinreste in Schlüsselposition der kalziumbindenden Domänen der EGF-artigen Module und können po- tentiell mit der Kalziumverbindung in- terferieren (38); die hierdurch indu-

zierte Konformationsänderung kann das intra- und extrazelluläre Schicksal des Fibrillinmoleküls in einer pathoge- netischen Kausalkette beeinflussen (36). In der Regel hat jeder Marfan- patient / jede Marfanfamilie seine / ihre eigene Mutation; bis jetzt kann nicht vorausgesagt werden, welche Mutation

welchen Phänotyp verursacht. Nur die rund zwanzig mit dem nMFS assoziier- ten Mutationen häufen sich auf einer umschriebenen Region des FBN-1- Gens (Grafik) (38). Angesichts der Komplexität des Fibrillins (Grafik)läßt sich ableiten, daß je nach Position der Mutation ganz unterschiedliche Funk- tionsstörungen und damit das so ver- schiedenartige phänotypische Spek- trum bei MFS-Patienten entsteht; es läßt sich sogar extrapolieren, daß Fi- brillinmutationen auch vom MFS ver- schiedene Erkrankungen hervorrufen können. Tatsächlich finden sich beim Shprintzen-Goldberg-Syndrom neben den skelettalen Charakteristika des MFS zusätzlich noch Craniosynostose und entwicklungsneurologische Auf- fälligkeiten (46). Unklar ist noch, ob eine Fibrillinmutation allein diesen Phä- notyp erklären kann. Da eine Kette nur so stark ist wie ihr schwächstes Glied, könnten auch Mutationen anderer mi-

krofibrillärer Bestandteile (Tabelle) zum MFS oder zu MFS-ähnlichen Phä- notypen (Phänokopien) führen. Tat- sächlich lassen sich einige MFS-Famili- en nicht zum Fibrillinlocus, sondern zu einem noch unbekannten Gen auf Chromosom 3p koppeln (6, 8). Diffe- rentialdiagnostisch wichtig ist ein zwei-

tes Fibrillin-Gen auf Chromosom 5q, dessen Mutationen zur kongenitalen kontrakturellen Arachnodaktylie (Be- als-Hecht-Syndrom) führen (32). Die Manifestationen konzentrieren sich auf das Muskuloskelettalsystem, so daß ein MFS-Habitus zustande kommt.

Zusätzlich finden sich Kontrakturen peripherer und zentraler Gelenke, jedoch fehlen die okulären und kardio- vaskulären Manifestationen. Vermut- lich wird das FBN-2-Gen in Kollekti- ven von Skoliose-Patienten an Bedeu- tung gewinnen (D. Milewicz, Houston, persönliche Mitteilung).

Diagnose des MFS

Diagnostische Kriterien

Die hohe klinische Variabilität des MFS und phänotypisch überlap- pender Erkrankungen sowie neuere Abbildung 2: Klassisches Marfan-Syndrom. Sechsjähriger Sohn einer Mutter

mit MFS. Körpergröße mit 148 cm rund 20 cm oberhalb der 97. Percentile.

Dolichostenomelie, Arachnodaktylie, Skoliose und ausgeprägtes pectus carinatum. Muskelhypoplasie (scapulae alatae). Deutliches Untergewicht. Dau- men- und Handgelenkszeichen positiv, hier allerdings mit Daumen und Zeige- finger (korrekter: Daumen und kleiner Finger) demonstriert. Deutlich dila- tierte Aortenwurzel. Beidseitige Linsensubluxation. Myopie.

Abbildung 3: Entwicklungsstudie von Gesicht und Händen desselben Patienten im Alter von einem, vier und sechs Jahren. Die Arachnodaktylie bildet sich als Teil des marfa- noiden Habitus mit dem Alter heraus. Man beachte die Enge des Mittelgesichtes und die antimongoloiden Lidachsen. Im Alter von vier Jahren beginnende Fehlstellung der oberen Schneidezähne aufgrund eines schmalen und hohen (gotischen) Gaumens.

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molekulare Informationen führten zu einer Revision der Berliner Nosologie (2). Die aktuelle „Ghent-Nosologie“

(9) (Textkästen) fächert die skelettale Symptomatik weiter auf und erlaubt die Differenzierung zwischen „Haupt- kriterium“ (vier Hauptmanifestatio- nen) und „Beteiligung“ (drei und weniger Hauptmanifestationen). Betont wurde als diagnostisches Hauptkrite- rium die (in der Regel klinisch stum- me) durale Ektasie, nach der jetzt mittels CT oder KMT gefahndet werden sollte (9).

Neue Nosologie

Die Mutationsanalyse des Fibril- lin-1-Gens findet erstmals Eingang in die Diagnostik, wurde jedoch im Ge- gensatz zu früheren Erwartungen deutlich relativiert. Eine FBN-1-Mu- tation muß daraufhin geprüft werden, ob sie für die Erklärung des vorliegen- den Phänotyps in Frage kommt. Hier- zu muß die Mutation von Verwandten geerbt worden sein, die allein auf der Basis klinischer Befunde die diagnostischen Kriterien für ein MFS erfül- len (Textkasten Diagnostische Neben- kriterien). In diesem Falle kann dem Propositus aufgrund der Fibrillinmu- tation ein Hauptkriterium für die Dia- gnosestellung erlassen werden, falls es aus Gründen einer intrafamiliären Va- rianz fehlt. Können jedoch bei einem

sporadischen Fall die klinischen Krite- rien nicht erfüllt werden, ist der Nach- weis einer Fibrillinmutation nicht krankheitsbeweisend, es sei denn, es findet sich weltweit noch ein Individu-

um mit klarem MFS mit der gleichen Mutation (R. Pyeritz, Pittsburgh, per- sönliche Mitteilung). Diese Situation ist zur Zeit extrem selten, und so defi- niert daher die klinische Diagnose im Einzelfall die Wertigkeit des molekularbiologischen Befundes, und nicht umgekehrt, wie eigentlich erhofft. Der

Ausschluß einer Fibrillinmutation schließt auf der anderen Seite ein MFS keinesfalls aus. Den Verfassern der neuen Nosologie ging es darum, das milde Spektrum des MFS – MASS- Phänotyp (Tabelle), Ekto- pia lentis und isolierte skelettale Befunde – trotz nachgewiesener Fibrillin- 1-Mutationen (38) – als se- parate nosologische En- titäten auszugliedern. Da- mit soll eine höhere pro- gnostische Trennschärfe (aortal gefährdet versus nicht gefährdet) erreicht werden (A. DePaepe, Ghent, persönliche Mittei- lung). Dies ist versiche- rungstechnisch sicherlich relevant (S. Davies, Car- diff, persönliche Mittei- lung). Auf dem soeben er- läuterten biologischen Hintergrund des MFS er- scheint dieses Vorgehen jedoch sehr willkürlich.

Dies gilt auch für Phänoty- pen mit überwiegender Aortenpatho- logie wie die familiäre Aortendissekti- on und familiäre thorakale Aorten- aneurysmen (früher zystische Media- nekrose nach Erdheim). In der Tat ist die Ätiologie dieser heterogenen Gruppe von Erkrankungen noch nicht gesichert, eine „marfanoide“ Beteili- gung anderer Organsysteme kann auch hier vorkommen. Interessanter- weise fand sich bereits bei einer Fami- lie mit gehäuft aufgetretenen Dissek- tionen der Aorta ascendens eine Fi- brillin-1-Mutation (13) (Grafik). Es fragt sich daher, ob sich nicht eine Ty- peneinteilung (in römischen Ziffern) des MFS wie bei der Osteogenesis im- perfecta anbietet. Diese ist eine erbli- che Bindegewebserkrankung des Kol- lagen I, die ein breites phänotypisches Spektrum von sehr mild (Typ I) bis le- tal (Typ II) zeigt.

A-824 (36) Deutsches Ärzteblatt 94,Heft 13, 28. März 1997

Abbildung 4: Äußerlich weniger stark ausgeprägtes MFS. 28jähriger Mann (192 cm). Der Habitus ist nur diskret ausgeprägt, der Körperbau fest. Bestehende Aortendilatation und beidseitige Linsensubluxation.

Diskrete Enge des Mittelgesichtes und antimongoloide Lidstellung.

Abbildung 5: a) Die elektronenmikroskopische Aufnahme einer humanen Dermis zeigt drei Fasersysteme der ex- trazellulären Matrix: quergeschnittene Kollagenfasern (KF), eine quergeschnittene elastische Faser (EF) und 10- bis 12-nm-Mikrofibrillen (Pfeile). Diese sind im amorphen Elastin eingebettet und ragen aus der elastischen Fa- ser heraus. b) Eine isolierte Mikrofibrille aus der extrazellulären Matrix von dermalen Fibroblastenkulturen läßt nach Rotationsschrägbedampfung einen periodischen Aufbau mit globulären (Pfeilspitzen) und interglobulären Domänen gut erkennen. c) und d) Mikrofibrillen von zwei verschiedenen Patienten mit dem Marfan-Syndrom sind weniger dicht verpackt, die interglobulären Domänen erscheinen aufgelockert. Maßstab = 100 nm.

Abbildung 5 b, c, d wurden uns freundlicherweise von Frau Dr. Cay Kielty, Manchester, überlassen. Die klinischen Abbildungen wurden uns großzügigerweise zur Verfügung gestellt von : Prof. M. Vento (Clinica Virgen del Consuelo, Valencia; Abbildung 1); Dr. C.-J.

Partsch (Klinik für Allgemeine Pädiatrie der Universität Kiel; Abbildungen 2 und 3) und Dr. H.-G. Koch (Uni- versitätskinderklinik Münster; Abbildung 4). Schließlich bedanken wir uns herzlich bei Frau Marina Vogler und Herrn Dirk Braackmann (MarfanHilfe [Deutschland] e.

V.) für die vertrauensvolle Zusammenarbeit.

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Praktische Erwägungen

Nach den neuen Kriterien wird vermutlich die Zahl der Diagnosen des MFS abnehmen, wobei im zulässigen MFS-Kollektiv immer noch eine erheb- liche phänotypische Streubreite beste- henbleiben wird. Zunehmen werden hingegen die Fälle, die bereits in der Vergangenheit durch die Konstellation von Aortendilatation, positiver Famili- enanamnese (Aortendilatation beziehungsweise Dissektion) und nicht ganz erfüllter Kriterien für ein MFS diagnostisches Kopfzerbrechen bereitet haben. Es muß allerdings bedacht werden, daß Manifestationen erst mit zuneh-

mendem Alter prägnant werden kön- nen (Abbildung 3). Auf jeden Fall sollte mittels bildgebender Verfahren nach weiteren Manifestationen wie Protru- sio acetabuli und duraler Ektasie ge- sucht werden, um damit weitere Haupt- kriterien zu gewinnen. Gelingt dies nicht, kann die Diagnose MFS nicht gestellt werden. Als Diagnose muß dann ein Arbeitsbegriff wie familiäre Aor- tendissektion oder MASS-Phänotyp eingeführt werden. Allein, dies ändert nichts an der Notwendigkeit der Über- wachung des Aortendurchmessers.

Laboranalytik des MFS

Mutationsanalysen

Der enorme technische Aufwand der molekularbiologischen Analyse des FBN-1-Gens (die cDNA hat rund 11 Kilobasen) hat bislang eine Routi- nediagnostik verhindert. Die derzeiti- gen Wartezeiten für solche Analysen betragen in Europa und den USA durchschnittlich anderthalb Jahre. Es wird erwartet, daß die derzeitige Tref- ferquote (10 bis 30 Prozent) beispiels- weise durch gezieltes Heteroduplex- screening der kompletten amplifizier- ten genomischen DNA des FBN-1-

Gens (rund 110 Kilobasen) auf 75 Pro- zent gesteigert werden kann (38). Eine pränatale Diagnose aus Chorionzot- tenmaterial oder im Präimplantations- stadium ist bereits möglich, aber nur nach der Identifikation einer FBN-1- Mutation bei den Eltern. Der zeitliche Rahmen dieser Unternehmungen ist häufig nicht gegeben, treten doch mo- lekularbiologische Abklärung der El- tern, Kinderwunsch und Schwanger- schaft selten in dieser Reihenfolge auf.

In jedem Falle ist eine eingehende ge- netische Beratung vor der pränatalen Grafik

familiäre

Aortendissektion Shprintzen-Goldberg

Marfan-Syndrom-Mutationen EGF-CB (Ca-bindend)

TGFβ-Bindungsprotein (LTBP) fibrillintypisches Modul cysteinreiche Sequenz RGD-Sequenz (Zelladhäsion)

Ektopia lentis

C C

✂

Isolierter skelettaler Phänotyp neonatales MFS

}

EGF-artig (keine Ca-Bindung) LTBP-artig

mögliche N-Glycosylierungsstelle prolinreiches Modul

Schnittstelle für die Konversion

Schematische Darstellung der Domänenstruktur des Profibrillin-1-Proteins. Pfeilköpfe markieren die Häufig- keit, mit der jedes Modul, bei dem bereits eine Mutation bei klinisch klarem MFS gefunden worden ist, betroffen war. Pfeile weisen auf die grobe Lokalisation von Mutationen, die zu milden oder andersartigen Formen des MFS führen (nach Ramirez 1996). Die eingezeichneten 60 Mutationen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Diagnostische Hauptkriterien des Marfan-Syndroms

(„Ghent-Nosologie 1996“)

! Skelettsystem (erst vier Mani- festationen ergeben ein Hauptkri- terium!)

– Hühnerbrust (Pectus carinatum) – operationspflichtige Trichter- brust (Pectus excavatum) – Verhältnis der Armspanne („Klafter“) zu Körpergröße größer als 1,05

– positives Daumen-/Handge- lenkszeichen*

– Skoliose > 20° oder Spondylo- listhesis

– eingeschränkte Ellbogen- streckung (< 170°)

– Pes planus durch mediale Dislo- kation des medialen Malleolus – Protrusio acetabuli

(nur röntgenologisch)

! Augen – Ektopia lentis

! Kardiovaskuläres System – Dilatation der Aorta ascendens inklusive der sinus Valsalvae, mit/ohne Aortenklappeninsuffizi- enz

– Dissektion der Aorta ascendens

! Lungen keine

! Haut keine

! Dura

– lumbosakrale durale Ektasie

! Familienanamnese und geneti- sche Befunde

– Verwandter 1. Grades erfüllt un- abhängig von der Indexperson die diagnostischen MFS-Kriterien – FBN-1-Mutation, die als ursäch- lich für das vorliegende MFS ange- sehen werden kann

– Nachweis eines Haplotyps im Bereich von FBN 1 (ererbt, muß mit dem Vorliegen eines eindeutig diagnostizierbaren MFS in der betroffenen Familie verknüpft sein)

* Der Daumen wird eingeschlagen und eine Faust gebildet. Beim positiven Dau- menzeichen ragt die Daumenspitze aus der Faust heraus. Positives Handgelenks- zeichen: der Betroffene umfaßt mit Dau- men und kleinem Finger das kontralatera- le Handgelenk. Dabei berühren sich die beiden Fingerspitzen deutlich oder über- lappen sich sogar.

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Diagnostik unabdingbar, damit die Schwangere auf jedes denkbare Unter- suchungsergebnis eingestellt ist. Im Gegensatz zu den wenigen publizierten pränatalen MFS-Diagnosen, bei denen letztendlich doch auf einen Schwanger- schaftsabbruch verzichtet wurde (10, 14, 35), haben inzwischen in den USA Abtreibungen nach positiver Diagnose stattgefunden (M. Godfrey, Omaha, persönliche Mitteilung). Obwohl die Mutationsanalyse die Diagnose nur in ausgewählten Fällen sichert, plädieren wir dennoch für eine molekularbiologi- sche Abklärung klarer und unklarer MFS-Fälle und bei Verdacht auf fami- liäre Aortendissektionen. Nur so werden sich die biologischen Grundlagen mikrofibrillärer Erkrankung im allge- meinen und von Aortenerkrankungen im speziellen epidemiologisch sichern lassen. Daher ist die Etablierung einer solchen Analytik nun auch in Deutsch- land (P. N. Robinson, Zentrum für Kin- der- und Jugendmedizin der Hum- boldt-Universität, Berlin; H.-G. Klein, Institut für Klinische Chemie, Klini- kum Großhadern, Universität Mün- chen, persönliche Mitteilungen) aus- drücklich zu begrüßen.

Andere Labormethoden Die Erwartung, mit Antikörpern gegen Fibrillin mikrofibrilläre Abnor- mitäten in Fibroblastenkulturen und Hautbiopsaten von Marfanpatienten zuverlässig immunhistochemisch demonstrieren zu können (21), hat sich nicht erfüllt (16). Der Empfehlung, mit dieser Methode in Einzelfällen ein MFS auszuschließen (16), können wir uns nicht anschließen, zumal wir auch normale Befunde bei klinisch völlig klar gelagerten Fällen gesichert haben.

Lediglich beim nMFS vermag eine Im- munfluoreszenzuntersuchung letzte Zweifel auszuräumen (15). Bei der gel- ektrophoretischen Untersuchung von radioaktiv markiertem Fibrillin aus Zellkulturen beurteilt man das Wande- rungsverhalten dieses Proteins. Die meisten Fibrillinmutationen beruhen jedoch auf dem Austausch einer einzi- gen Aminosäure und führen daher nicht zu entdeckbaren Veränderungen der Wanderungsgeschwindigkeit. Man muß sich daher an quantitative Kri- terien halten (synthetisiertes Fibrillin/

Zellmasse, Ausscheidungsgeschwin-

A-826 (38) Deutsches Ärzteblatt 94,Heft 13, 28. März 1997 Tabelle

Mikrofibrilläre Bestandteile oder mit Mikrofibrillen assoziierte Proteine

Protein Gen Genort Erkrankung

Fibrillin 1 FBN 1 15q. 21 Marfan-Syndrom, dominante Ektopia lentis, Shprintzen-Goldberg- Syndrom, isolierter skelettaler Phäno- typ, MASS-Phänotyp (Myopie, Mitralklappenprolaps, milde Aorten- dilatation [weniger als zwei Stan- dardabweichungen über der erwar- teten Weite], Striae, skelettale Be- teiligung), familiäre Aortendis- sektion, familiäres Aortenaneurysma Fibrillin 2 FBN 2 5q23–31 Kongenitale kontrakturelle

Arachnodaktylie (CCA) Elastin ELN 7q11.2 Supravalvuläre Aortenstenose,

Williams-Beuren-Syndrom Mikrofibrillen-

assoziiertes

Glykoprotein 1 MAGP 1 1p36.1–p35 unbekannt Mikrofibrillen-

assoziiertes

Glykoprotein 2 MAGP 2 12p12.3–p13.1 unbekannt Mikrofibrillen-

assoziiertes

Protein 1 MFAP 1 15q15–q21 unbekannt Mikrofibrillen-

assoziiertes

Protein 3 MFAP 3 5q32–q33.2 unbekannt Mikrofibrillen-

assoziiertes

Protein 4 MFAP 4 17p11.2 Smith-Magenis-Syndrom Lysyloxidase LOX 5q23.3–q31.2 Menkes-Syndrom Lysyloxidase-

artiges Protein LOX-like 15q24–q25 unbekannt β-IG-H3 β-ig-h3 5q31 unbekannt

Fibulin 1 FBLN 1 22q13.2–13.3 unbekannt Fibulin 2 FBLN 2 3p24–p25 unbekannt Latent TGF-

β-binding

protein 1 LTBP 1 2p12–q12 unbekannt Latent TGF-

β-binding

protein 2 LTBP 2 14q24 unbekannt

Latent TGF- β-binding

protein 3 LTBP 3 11q21 unbekannt

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digkeit des Profibrillins). Angesichts der biologischen Varianz und der schwankenden Reproduzierbarkeit in Abhängigkeit von der verwendeten

„Kontrollzellkultur“ (3) muß daher der Versuch, aus Synthese-, Sekretions-

und Depositionsdaten Patientengrup- pen mit einem erhöhten Risiko für eine Aortendissektion zu extrahieren (1), zurückhaltend beurteilt werden.

Klinisch-therapeutische Streiflichter beim MFS

Die Betreuung von MFS-Patien- ten sollte interdisziplinär erfolgen; neben ophthalmologischen und orthopä- dischen Behandlungskonzepten ist das oberste Ziel die Überwachung des Durchmessers der Aorta in ihrem ge- samten Verlauf (Abbildung 6) – idea- lerweise mittels Kernmagnetresonanz oder CT-Diagnostik (25). Neben der klassischen Aortendissektion (Abbil- dung 6)gilt das diagnostische Interesse seiner Vorstufe, dem intramuralen Hä-

matom der Aortenwand (Abbildung 6). Es markiert den locus minoris resi- stentiae, von dem eine Dissektion ihren Ausgang nehmen kann (30). Falls eine Aortenerweiterung eine kritische Grenze überschreitet, sollte in speziali- sierten Zentren ein Ersatz des betroffenen Aortenstückes vorgenommen werden. Die hervorragenden Ergebnisse solcher elektiven Eingriffe bei MFS- Patienten stehen in dramatischem Ge- gensatz zu denen der Notfalloperatio- nen. Die operationstechnischen Mög- lichkeiten und die individuelle Indika- tionsstellung zur Aortenchirurgie beim MFS wurden kürzlich an dieser Stelle umfassend dargestellt (19).

Stellenwert von ββ-Blockern Zwei Studien begründen den heute verbreiteten Einsatz von β- Blockern beim MFS. In einer prospektiven Stu- die erhielten 32 MFS-Patienten (mittleres Alter 15 Jahre) zehn Jahre lang Propranolol (mittlere Dosierung 212 6 68 mg/die) im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe. Die behan- delte Gruppe zeigte im Vergleich eine Reduktion der Geschwindigkeit der echokardiographisch ermittelten Aor- tendilatation, der Häufigkeit von Aor- teninsuffizienz und -dissektion, kardio- chirurgischen Eingriffen, Linksherzde- kompensation und von Todesfällen (45). Retrospektiv wurden an zwei Zentren nach unterschiedlichen Dosie- rungsprotokollen insgesamt 100 junge MFS-Patienten (mittleres Alter bei Therapiebeginn 12 Jahre) mit Atenolol (teilweise auch Propranolol) behan- delt. Die Kontrollgruppe bestand aus 13 unbehandelten MFS-Patienten. Die jährliche Zunahme des Aortendurch- messers war bei der behandelten Grup- pe signifikant geringer als bei der Kon- trollgruppe (44). Im Gegensatz hier- zu zeigten andere retrospektive Stu- dien keinen günstigen Einfluß von b-Blockern im Sinne einer verzöger- ten Aortendilatation (20, 26). Bei einer Studie zur postoperativen b- Blocker-Therapie bei MFS-Patienten fand sich kein Unterschied in der Häu- figkeit von Zweiteingriffen an der Aor- ta zwischen behandelter Gruppe und Kontrollgruppe (12). Auf dem biologischen Hintergrund des MFS verwun- dern solche Widersprüche nicht. Prak- tisch jede Fibrillinmutation ist einzig-

artig; daher ist der natürliche Verlauf der Aortendilatation individuell sehr unterschiedlich und kaum vorhersag- bar (22). Leider wurde der Effekt der b-Blocker-Therapie bislang nicht nach unterschiedlichen Risikogruppen auf-

geschlüsselt. Es gibt jedoch Hinweise, daß der Behandlungserfolg bei vor- bestehender Aortendilatation fraglich Diagnostische Nebenkriterien für das Marfan-Syndrom („Ghent-No- sologie 1996“)

! Skelettsystem – milde Trichterbrust – überbewegliche Gelenke

– hoher (gotischer) Gaumen (Zahnfehlstellungen durch beeng- te Raumverhältnisse)

– Dolichozephalie, Enophthalmus, Retrognathie, Wangenknochenhy- poplasie, antimongoloide Lidstel- lung

! Augen

– abnorm flache Cornea (Kerato- metrie)

– Verlängerung der Bulbusachse (Ultraschall)

– hypoplastische Iris/hypoplasti- scher Ziliarmuskel

! Kardiovaskuläres System – Mitralklappenprolaps mit/ohne Mitralinsuffizienz

– Dilatation der A. pulmonalis vor dem 40. Lebensjahr ohne Pulmo- nalstenose oder erhöhten pulmo- nalen Widerstand

– Verkalkung des Annulus mitralis vor dem 40. Lebensjahr

– Dilatation/Dissektion der Aorta descendens vor dem 50. Lebensjahr

! Lungen

– spontaner Pneumothorax – apikale Emphysemblasen

! Integument (Haut und tiefer liegendes Gewebe)

– Striae atrophicae (nicht verursacht durch starke Gewichts- schwankungen, Schwangerschaft oder anderweitige ständige mecha- nische Belastung)

– rezidivierende Hernien oder In- zisionshernien

! Dura keine

! Familienanamnese keine

Voraussetzungen für die Diagnose des Marfan-Syndroms

Für den Indexfall

– bei negativer Familienanamnese beziehungsweise Abwesenheit ge- netischer Information (Kopplungs- analysen, Mutationsanalysen): er- füllte Hauptkriterien in zwei verschiedenen Organsystemen, Betei- ligung eines dritten

– wenn eine Fibrillin-Mutation vorliegt, die bei Verwandten oder Nichtverwandten (wo auch immer) mit einem klinisch klar diagnosti- zierbarem MFS assoziiert ist: Er- füllung eines Hauptkriteriums und die Beteiligung eines zweiten Or- gansystems

Für einen Verwandten

– familienanamnestisch gesicher- tes Hauptkriterium, klinisch gesi- chertes Hauptkriterium in einem Organsystem und Beteiligung eines zweiten Organsystems

nach DePaepe et al., 1996

Adresse der Patientenorganisation für Betrof- fene mit MFS: MarfanHilfe (Deutschland) e. V., Marthastraße 10, 51069 Köln

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ist (18). Bei jungen Patienten und Schwangeren mit erhöhtem Risiko für akute Aortenerkrankungen wird ein prognostischer Nutzen der b-Blocker- Therapie erwartet (42, 45). Dies relativiert weder die Notwendigkeit einer engmaschigen bildgebenden Überwa- chung der Aorta noch die etablierten Kriterien für die Durchführung einer prophylaktischen Operation.

Sportmedizinische Bedeutung des MFS

Von Leistungs-, Kontakt- und Kampfsportarten sowie Betätigungen,

die zu abrupten Erhöhungen des intra- thorakalen Druckes führen (beispiels- weise Gewichtheben, Tauchen), ist Pa- tienten mit MFS dringend abzuraten.

Daher müssen Jugendliche besonders davor gewarnt werden, durch „bo- dyshaping“ eine bessere Akzeptanz in ihrer Altersgruppe zu bekommen; die bei vielen MFS-Patienten gering ausge- prägte Muskelmasse läßt sich ohnehin auch durch gezieltes Krafttraining nicht aufbauen. In einer kürzlich veröf- fentlichten Studie zum plötzlichen und unerwarteten Tod von US-amerikani- schen Leistungssportlern machten Aortendissektion und Mitralklappen- prolaps sieben Prozent der Fälle aus.

Bei fast der Hälfte dieser Fälle fanden sich autoptisch „äußerliche Zeichen eines MFS“ (29). Bemerkenswerterwei- se stellte Basketball (starke Selektion

für Hochwuchs) die Hälfte aller kar- diovaskulär verursachten Todesfälle.

MFS und Schwangerschaft Bei einer werdenden Mutter mit MFS besteht grundsätzlich eine Risi- koschwangerschaft. Ein entscheiden- der Prädiktor für eine Dissektion der Aorta ascendens während einer Schwangerschaft ist der Grad einer vorbestehenden Aortenwurzeldilatati- on. Ab einem Aortendurchmesser von über 40 mm zu Beginn der Schwanger- schaft besteht ein erhebliches Risiko für eine Aortendissektion, vor allem im

dritten Trimenon (42). Bei einem ge- ringeren Aortendurchmesser kann ein komplikationsloser Schwangerschafts- verlauf erwartet, aber nicht garantiert werden (11, 42). Es ist wichtig zu wis- sen, daß auch noch bis zu zwei Mona- ten postpartal ein erhöhtes Risiko für eine Aortendissektion besteht (4, 42).

Endokarditisprophylaxe Patienten mit Mitralklappenpro- laps haben ein etwa fünffach erhöhtes Risiko für eine Endokarditis (27). Bei MFS-Patienten liegt demnach durch das gehäufte Vorliegen eines Mitral- klappenprolapses auch eine erhöhte Inzidenz von Endokarditiden vor. So fand sich bei autoptisch untersuchten MFS-Patienten eine bakterielle Be- siedlung der Mitralklappe in 5 bis 13

Prozent der Fälle (7, 40). Das Endokar- ditisrisiko bei MFS ohne Mitralklap- penprolaps ist nicht genau bekannt, im postoperativem Stadium allerdings mit Sicherheit wegen des Fremdmaterials erhöht (33). Alle sterilen und nicht sterilen chirurgischen Eingriffe, invasive Untersuchungen, Zahn- und Zahn- fleischbehandlungen und selbst banale Infekte sollten von einer Endokarditis- prophylaxe begleitet werden.

MFS-Selbsthilfegruppen Die Diagnose eines MFS konfron- tiert die Betroffenen mit der möglichen Gefahr einer Aortendissektion, was verständlicherweise Angst und Unsi- cherheit auslöst. Auch treten Erschei- nungen wie starke körperliche Ermüd- barkeit auf, die in keiner Nosologie Niederschlag finden. Es kann daher sehr hilfreich sein, über die MarfanHil- fe (Deutschland) e. V. und ihre Regio- nalgruppen Mitbetroffene und ihre Biographien kennenzulernen.

Resümee

Das MFS ist als autosomal dominant vererbbare Bindegewebserkran- kung zu den Mikrofibrillopathien zu rechnen. Die Diagnose des MFS er- folgt nach wie vor klinisch und multi- disziplinär und ist der erste Schritt, die Gefahr der Aortendissektion durch Überwachung des Aortendurchmes- sers zu bannen. Selbst wenn die diagnostischen Kriterien eines MFS nicht er- füllt werden, sollten in jedem Falle marfanoide Manifestionen in einem der drei Organsysteme zur Über- wachung des Aortendurchmessers führen.

Zitierweise dieses Beitrags:

Dt Ärztebl 1997; 94: A-821–830 [Heft 13]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.

Anschrift für die Verfasser Dr. med. Michael Raghunath Institut für Physiologische Chemie und Pathobiochemie

Westfälische Wilhelms-Universität Waldeyerstraße 15 · 48149 Münster

A-830 (42) Deutsches Ärzteblatt 94,Heft 13, 28. März 1997

Abbildung 6: a) Spinecho-MR-Aufnahme eines MFS-Patienten mit Dyspnoe, Diastolikum über der Aortenklappe und verbreitertem Mediastinum. Der koronare Anschnitt zeigt eine anuloaortale Ektasie mit starker Dilatation der Aortenwurzel und der Aorta ascendens sowie konsekutiver Aortenklappeninsuffizienz. b) Kernspintomo- gramm eines Patienten mit bekannter anuloaortaler Ektasie mit neu aufgetretenen retrosternalen und intersca- pulären Schmerzen. Der sagittale Anschnitt der Vorderwand der Aorta ascendens zeigt neben der bekannten Aortendilatation eine Auftreibung von mehr als sieben mm, die bis in den distalen Aortenbogen nachweisbar ist.

Diese kommuniziert jedoch nicht mit dem wahren Aortenlumen, auch findet sich keine Dissektionsmembran. So- mit liegt ein intramurales Hämatom (Pfeile) vor, eine potentielle Frühform der offenen Aortendissektion. c) Koronares Kernspintogramm eines MFS-Patienten mit akutem Thoraxschmerz und linkshirniger neurologischer Symptomatik. Neben der hier zur Darstellung kommenden dilatierten Aortenwurzel und Aorta ascendens findet sich eine Dissektionsmembran (Pfeilspitzen), die von der Aortenwurzel bis in die linke Arteria carotis verläuft und ein wahres von einem falschen Lumen trennt. Dieser Befund stellt eine akute Typ-A-Dissektion dar.