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DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Was wir heute über den Erreger der
AIDS-Infektion wissen
Der Einbau der Erbsubstanz des HW (AIDS-Virus) als Provi- rus in Zellen des menschlichen Immunsystems führt zu einer persistierenden Infektion, deren pathognomonisches Sym- ptom eine Immundefizienz ist.
Günther Maass
ie Infektion eines Menschen mit dem
„Humanen Immuno- defizienzvirus" (HIV-1, HIV-2) — dem soge- nannten AIDS-Virus — ist Ursache verschiedenartiger Krankheitsbilder, die zusammenfassend als AIDS be- zeichnet werden und deren wesentli- ches Merkmal eine Immunsuppressi- on ist, die auf einer Verminderung der Anzahl CD4-positiver T-Helfer- zellen beruht; diese Zellpopulation ist für die Regulation der zellulären und humoralen Immunfunktionen von wesentlicher Bedeutung. Infolge dieser virusbedingten Immunsup- pression, die stets irreversibel ist und progredient verläuft, treten beim HIV-Infizierten durch opportunisti-
Retroviren
Das erstmals 1983/84 als Ursa- che von AIDS nachgewiesene, heute als HIV-1 bezeichnete Virus und das 1986 von einem westafrikanischen AIDS-Patienten isolierte HIV-2 werden aufgrund morphologischer und molekularer Kriterien in die Gruppe der — nichtonkogenen — Len- tiviren eingeordnet, die zusammen mit den Onkoviren (RNA-Tumorvi- ren vom B-, C- und D-Typ) und den Spumaviren (nach heutigem Wissen für den Menschen apathogen) zur Familie der Retroviren zusammen- gefaßt werden.
HIV ist das erste beim Men- schen gefundene Lentivirus, dagegen sind einige tierpathogene Lentiviren
sche Infektionen bedingte Erkran- kungen und maligne Tumoren auf.
Offenbar kann jedoch nicht das ge- samte HIV-bedingte Krankheits- spektrum durch diese Immunsup- pression erklärt werden, da zum Bei- spiel die bei HIV-Infizierten häufig beobachteten neurologischen und psychiatrischen Syndrome nicht mit dem Ausmaß der Immunsuppres- sion korreliert sind; sie verlaufen also unabhängig von der HI-virus- bedingten Schädigung des Immun- systems.
Die für eine HIV-Infektion pa- thognomonische Immundefizienz er- klärt sich im wesentlichen aus den biologischen Eigenschaften des Vi- rus, die im folgenden stichwortartig beschrieben werden sollen.
schon lange bekannt (zum Beispiel Maedi-Visna-Virus der Schafe [MMV], Virus der infektiösen An- ämie der Pferde [EIAV], Immunde- fizienzvirus der Katze [FIVU]). In- fektionen mit diesen in der Regel wirtsspezifischen Viren werden so- wohl horizontal auf andere Tiere der gleichen Spezies als auch vertikal auf ihre Nachkommenschaft übertragen.
Hier verursachen sie nach einer lan- gen Inkubationszeit meist langdau- ernde, progrediente — in der Regel tödlich endende — Erkrankungen in- folge virusbedingter Zellzerstörun- gen in unterschiedlichen Organsyste- Hygienisch-bakteriologisches Landesunter- suchungsamt „Westfalen' . Münster (Direk- tor: Prof. Dr. med. Günther Maass)
men. Lentivirus-Infektionen zeigen also alle Charakteristika einer „slow virus infection".
Allgemeine
Eigenschaften des HIV
HIV besitzt — wie alle Retrovi- ren — als essentielle Viruskomponen- te eine viruskodierte reverse Trans- kriptase, die nach dem Eindringen des Virus in eine empfängliche Zelle die einsträngige Virus-RNA über mehrere Zwischenschritte in eine Doppelstrang-DNA umschreibt, die
— wiederum mit Hilfe viruseigener Enzyme — als sogenanntes Provirus in die Chromosomen der Wirtszelle integriert werden kann. Nachdem diese provirale DNA in das Genom der Wirtszelle eingeführt wurde, wird das Provirus wie ein normales Gen an die Tochterzellen weiterge- geben. Dieser Vorgang, das Um- schreiben einer Einzelstrang-RNA in eine Doppelstrang-DNA, verläuft also entgegen (retrograd) dem sonst üblichen genetischen Informations- fluß und ist charakteristisch (und na- mengebend) für die Familie der Re- troviren. Daneben kann die provi- rale DNA sich offensichtlich auch episomal vermehren. Außer diesem zellgebundenem HIV ist in Abhän- gigkeit vom jeweiligen Infektions- stadium auch zellfreies HIV im Plasma infizierter Menschen nach- weisbar.
Als Provirus-DNA persistiert die HIV-Infektion offenbar über lan- ge Zeit latent im Organismus, das A-466 (40) Dt. Ärztebl. 88, Heft 7, 14. Februar 1991
Core - shell RNA Core Lipid- bilayer Matrix- protein Lateral- body Knob MHC [U S
TM '?
MA CA NC PR RT IN
heißt ohne nachweisbare Synthese infektiöser Viren. Diese latente HIV-Infektion kann später, zum Bei- spiel infolge Aktivierung der T-Hel- ferzellen durch fremde Antigene (Viren, Bakterien, Mitogene usw.) in eine produktive Infektion umgewan- delt werden, die mit der Synthese in- fektiöser Viren einhergeht. Hierzu werden von der integrierten Virus- DNA mit Hilfe zellulärer Enzyme mehrere Arten RNA abgelesen, die zur Synthese der Vorläuferproteine dienen, aus denen letztlich die Struk- turproteine des Virus abgespalten werden.
Diese Virusvermehrung ist von einer Lyse der infizierten Zelle be- gleitet und führt zu einer Virus- ausbreitung im Organismus. Da die- se infektiösen, zytopathogenen Vi- ren vorwiegend Zellen infizieren, die auf ihrer Oberfläche das Antigen CD4 tragen und die - entweder un- mittelbar infolge der Virusvermeh-
Struktur des HIV,
Variabilität des Genoms, Serotypen
HIV besitzt zwar zahlreiche Ge- meinsamkeiten mit den übrigen Re- troviren, weist aber auch einige Be-
Abbildung 1: Elektro- nenmikroskopische Aufnahme einer HIV-
1-produzierenden H9- Zellkultur. Man er- kennt morphologisch reife Viruspartikel mit (entsprechend der Schnittebene) unter- schiedlich geformten Virusinnenkörpern
(Vergrößerung: zirka 60 000fach)
rung oder mittelbar durch immun- pathogene Vorgänge - zugrunde ge- hen, läßt sich aus der Verminderung der Anzahl CD4-positiver T-Helfer- zellen die Schwere der Immundefi- zienz oder ihre Progredienz ablesen.
sonderheiten auf. Die an der Zell- membran einer HIV-infizierten Zel- le sich ausbildenden Partikel haben einen Durchmesser von 130 nm (Ab- bildung 1). Das Viruspartikel ist von einer Lipidhülle umgeben, die der Plasmamembran der Wirtszelle ent-
spricht, in diese Lipidhülle sind sym- metrisch angeordnete knopfartige Vorstülpungen („knobs") angeord- net, die aus Glykoprotein bestehen.
Im zentral gelegenen Innenkörper („core") befindet sich in einem Ribo- nukleoproteinkomplex das Virusge- nom, das aus zwei identischen Mole- külen einer einsträngigen RNA be- steht.
Das Virusgenom hat eine Größe von 9000 bis 10 000 Basen und ent- hält drei Strukturgene, die für die in- neren gruppenspezifischen Antigene (gag), für die Replikationsenzyme (pol: reverse Transkriptase, Integra- se, Protease) und für die Struktur- proteine der Virushülle (env) kodie- ren. Ein Strukturschema des HIV, aus dem sich die Bezeichnungen für die verschiedenen Strukturproteine und ihre Lokalisation im Partikel er- geben, ist in Abbildung 2 dargestellt.
Zusätzlich zu diesen Strukturge- nen enthält das HIV-Genom - ab- weichend von den anderen Retrovi- ren - bis zu sechs Regulationsgene, die die Virus-Zell-Beziehung (zum Beispiel Steigerung oder Unterdrük- kung der Virusreplikation, Beein- flussung der infektiösen Kapazität des Virus, Freisetzung des Virus aus - der Zelle usw.) beeinflussen. Auf die Funktionsweise dieser Regulations- gene soll hier nicht näher eingegan- gen werden.
Sowohl die Proteine des gag- Gens (im „core" nachweisbare grup- penspezifische Antigene) als auch des pol-Gens (Replikationsenzyme) werden in der infizierten Zelle als Abbildung 2: Strukturschema des HIV-1. Die Strukturproteine werden mit „p" für Protein und
„gp" für Glykoprotein und der Angabe des Mol.-gevvicht (x10 3) gekennzeichnet. -Abkürzun- gen: MA, Matrixprotein; CA, Capsidprotein; NC, Nucleocapsidprotein; RP, Protease; RT, re- verse Transkriptase; IN, Integrationsprotein; SU, surface protein; TM, Transmembranprotein A-468 (42) Dt. Ärztebl. 88, Heft 7, 14. Februar 1991
große Vorläufermoleküle syntheti- siert und während der Virusreifung in das Matrixprotein p17 (MA; siehe Abbildung 2), das Capsidprotein p24
(CA), das Nucleocapsidprotein p'7 (NC) und das Protein p9 gespalten.
Die Proteine der Virushülle entste- hen nach Glykolysierung im Zellin- neren aus einem Protein-Vorläufer- molekül gp160, das in das äußere Hüllprotein gp120 (SU) und das Transmembranprotein gp41 (TM) verwandelt wird.
HIV ist genetisch instabil. Vor allem in bestimmten hypervariablen Bereichen des für die Bildung der Virushüllproteine verantwortlichen Genomabschnittes (env) treten ge- häuft Mutationen auf, die sich als Veränderungen der Antigenität der Virushülle äußern. Aufgrund dieser in vivo ständig auftretenden Muta- tionen weisen nicht nur die Virusiso- late von verschiedenen Menschen ei- nen unterschiedlichen HIV-Genotyp auf, sondern auch bei einem Infizier- ten lassen sich mehrere unterschied- liche Varianten nachweisen. HIV ist also kein einheitliches Virus, son- dern bildet ein Spektrum miteinan- der verwandter Viren.
Die zwei HIV-Serotypen (HIV-1, HIV-2) unterscheiden sich vorwiegend in den Glykoproteinen der Virushülle (nur 40 Prozent Ho- mologie der Nukleotidsequenzen), diese Antigene führen kaum zu sero- logischen Kreuzreaktionen zwischen HIV-1- und HIV-2-Stämmen. Dage- gen besteht zwischen den Proteinen im „core" des Virus fast regelmäßig und zwischen den Replikationsen- zymen häufig eine Kreuzreaktion zwischen beiden Typen.
Vermehrung des HIV
HIV infiziert vorwiegend Zellen, die auf ihrer Oberfläche das Antigen CD4 tragen. Durch Wechselwirkun- gen zwischen einem definierten Epi- top dieses Antigens mit dem Virus- Hüllprotein gp 120 (SU; siehe Abbil- dung 2) erfolgt die Adsorption des Virus an die Zelle. Die CD4-positi- ven T-Helferzellen können auch in
ruhendem Zustand latent infiziert werden, wobei — wie oben beschrie- ben — provirale DNA in das Zellge-
nom eingeführt wird; die durch äu- ßere Einwirkungen induzierte pro- duktive Infektion ist von einer Zyto- lyse der Zellen begleitet. Derzeit ist unklar, ob auch in vivo — wie durch entsprechende In-vitro-Versuche be- legt wurde — andere Zellrezeptoren als CD4 an der Aufnahme von HIV in eine Zelle beteiligt sein können, etwa als Virus-Antikörperkomplexe über Fc-Rezeptoren.
Außer T-Helferzellen können auch Zellen des mononukleären phagozytären Systems (MPS) infi- ziert werden; hierzu gehören außer den Monozyten/Makrophagen auch die Langerhans-Zellen in der Epi- dermis sowie die dendritischen Reti- kulumzellen in Lymphknoten. Diese Zellen werden offensichtlich nur la- tent infiziert, HIV vermehrt sich nicht, sie werden durch die HIV-In- fektion nicht zerstört. Es wird disku- tiert, ob die Makrophagen nicht der primäre Angriffsort des Virus sind, die dem Virustransport dienen und bei einem physiologischen Zellkon- takt das Virus zum Beispiel an die T- Helferzellen weitergeben.
HIV dringt offensichtlich nicht nur in die CD4-positiven Zellen ein, sondern auch CD4-negative Zellen können durch HIV infiziert werden, zum Beispiel Zellen des Zentralner- vensystems (unter anderem Astrozy- ten, Oligodendrozyten, Mikrogliazel- len), Zellen im Kolon und auch (et- wa durch EB-Virus) transformierte B-Lymphozyten.
Nach der Adsorption wird HIV entweder als komplettes Virion durch eine Endozytose in intrazellu- läre Vesikel eingeschleust, in denen das Virusgenom dann freigesetzt wird, oder das Eindringen erfolgt durch Fusion der Virushülle mit der Plasmamembran der Wirtszelle. Die anschließende Virusreplikation mit der besonderen Bedeutung der re- versen Transkription des Virusge- noms für die Ausbildung einer Vi- ruslatenz wurden oben bereits skiz- ziert.
Der Zusammenbau des Struktur- proteins zum Viruspartikel erfolgt durch eine Knospung („budding") an der Wirtszellmembran, wobei das Partikel eine lipidhaltige Hülle er- hält, die von der Wirtszelle stammt;
Virushüllproteine werden auch in die
Lipidmembran der Wirtszelle einge- baut. In die Virushülle sind die be- schriebenen Strukturproteine der Virushülle SU und TM (siehe Ab- bildung 2) eingelagert. Außer dem Lipid werden auch wirtsspezi- fische Membranproteine (zum Bei- spiel Haupttransplantationsanti- gene (MHC) in die Virushülle ein- gefügt.
Während der nachfolgenden ex- trazellulären Reifungsphase des Vi- rus wird ein Teil des Virushüllproteins gp120 (SU) in einem Vorgang, den man als „antigen shedding" bezeich- net, abgespalten. Die begleitende Ly- se der produktiv infizierten Zellen be- ruht wahrscheinlich auf einer Er- schöpfung des Zellstoffwechsels oder auf Permeabilitätsstörungen der Zell- membran während der Virusfreiset- zung („budding"). Außerdem bilden sich durch Zusammenlagerung zwi- schen infizierten und nicht infizierten T-Helferzellen — zumindest in vitro — Synzytien aus. Wesentlich ist, daß auch freies, durch das „antigen shed- ding" freigesetztes Virushüllprotein gp120 (SU; sieheAbbildung 2) für Zel- len, die dicht mit CD4-Antigen be- setzt sind, zytopathogen wirkt. Das freie gp120 bildet außerdem mit ho- mologen Antikörpern Immunkom- plexe, die immunpathogene Prozesse auslösen können.
Immunreaktionen des HIV-infizierten Organismus
Nach der HIV-Infektion eines Menschen lassen sich sowohl humo- rale als auch zelluläre Immunreak- tionen nachweisen, unter anderem Produktion humoraler virusspezifi- scher Antikörper und Bildung zyto- toxischer T-Zellen gegen verschiede- ne Viruskomponenten sowie anti- körperabhängige, zellvermittelte zy- totoxische Reaktionen. Der Nach- weis der verschiedenen Antikörper- spezifitäten, ihre Quantifizierung und der Nachweis von virusspezifi- schem Antigen (meist p24, CA; siehe Abbildung 2) dient dem Nachweis der Infektion und erlaubt in der Re- gel eine Prognose über den unmittel- baren weiteren Ablauf der Infektion. >
Dt. Ärztebl. 88, Heft 7, 14. Februar 1991 (45) A-469
Das wenige Wochen nach einer HIV-Primärinfektion im Plasma in ansteigender Konzentration nach- weisbare virusspezifische Antigen p24 (CA) ist vermutlich mit dem Vorhandensein vom infektiösen Vi- rus im Blut und in verschiedenen Se- kreten und Exkreten verknüpft.
Nach Abklingen der Symptome der akuten HIV-Krankheit geht im Re- gelfall die Konzentration dieses Vi- rusantigens im Blut auf niedrige — mit heutiger Technik häufig nicht mehr nachweisbare— Konzentratio- nen zurück. Gleichzeitig werden An- tikörper unter anderem gegen das Capsidprotein p24 (CA) und gegen die Virushüll-Glykoproteine gp120 (SU) und gp41 (TM) entweder gleichzeitig oder nacheinander nach- weisbar. In der zeitlichen Abfolge der Nachweisbarkeit dieser und wei- terer, gegen andere Viruskompo- nenten gerichteter Antikörper beste- hen erhebliche individuelle Unter- schiede.
Die Antikörper gegen die Gly- koproteine der Virushülle sind wäh- rend des gesamten Ablaufs der HIV- Infektion in gleichbleibender Kon- zentration nachweisbar, dagegen sinkt die Konzentration des p24-An- tikörpers nach Einsetzen der Im- mundefizienz und/oder dem Auftre- ten von Krankheitssymptomen deut- lich — häufig auf nicht mehr nach- weisbare Konzentrationen — ab;
gleichzeitig wird erneut virusspezifi- sches Antigen p24 (CA) im Plasma nachweisbar. Von diesem regulären Ablauf der Immunreaktionen nach einer HIV-Infektion, die sich aus den Ergebnissen entsprechender Ko- hortenstudien ergibt, werden gele- gentliche Abweichungen beobachtet (zum Beispiel kontinuierlicher Nach- weis von Virusantigen p24 von der Primärinfektion bis zum Auftreten von AIDS); die Ursachen hierfür sind unklar
Sowohl bei asymptomatisch HIV-Infizierten als auch bei Patien- ten mit AIDS-Symptomatik können Antikörper nachgewiesen werden, die in vitro eine neutralisierende (das heißt die HIV-Vermehrung nach Beimpfung einer empfängli- chen Zellkultur verhütende) Wir- kung haben; diese Antikörper sind bei den beiden Personengruppen
nicht nur in gleicher Häufigkeit, son- dern auch in vergleichbarer Konzen- tration vorhanden (hierzu liegen je- doch widersprüchliche Untersu- chungsbefunde vor). Die neutralisie- renden Antikörper sind vorwiegend gegen verschiedene Epitope des Vi- rushüll-Glykoproteins gp120 (SU) gerichtet; zumindest teilweise sind sie typenspezifisch, neutralisieren al- so nur das die Antikörperbildung in- duzierende Virus, nicht dagegen Va- rianten hiervon.
Auch die antikörperabhängige, zellvermittelte zytotoxische Reaktion gegen HIV-infizierte Zellen ist im wesentlichen gegen einzelne Epitope der Virushüllproteine gp120 (SU) und gp41 (TM) gerichtet; die Kon- zentration der hierbei beteiligten Antikörper soll nach einigen Unter- suchungsbefunden mit fortschreiten- der Immundefizienz rückläufig sein.
Zytotoxische Lymphozyten rea- gieren mit den Produkten der HIV- Gene env, pol und gag, wobei die Reaktion zytotoxischer Lymphozy- ten mit env-Produkten bei allen HIV-Infizierten nachweisbar ist, während die Reaktionen mit den gag- und pol-Produkten nicht regel- mäßig vorhanden sind.
Gegenwärtig ist unklar, welche Immunreaktionen den HIV-infizier- ten Organismus vor dem Ausbruch der Erkrankung über einen — wenn auch begrenzten Zeitraum — schüt- zen oder welche Immunreaktionen einen Nicht-Infizierten vor einer HIV-Infektion zu schützen vermö- gen. Selbstverständlich sind die Ant- worten auf diese Fragen für die Ent- wicklung eines Impfstoffes gegen die HIV-Infektion oder gegen AIDS von grundsätzlicher Bedeutung.
Heim Professor Dr. H. Gelderblom (Robert- Koch-Institut, Berlin) danke ich für die Über- lassung der Abbildungen.
Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Günther Maass Hygienisch-bakteriologisches Landesuntersuchungsamt
„Westfalen" Münster Von-Stauffenberg-Straße 36 W-4400 Münster
Arteriosklerotische Gefäßveränderungen in den ersten
Lebensdekaden
An 691 Patienten wurde die Ent- wicklung der Arteriosklerose der Ko- ronargefäße histologisch untersucht.
Bei Kindern fanden sich schon frühe Intimaläsionen (einzelne Schaumzel- len und Makrophagen). Während der Pubertät wurden schon „fatty streaks" beobachtet. Im dritten und vierten Lebensjahrzehnt wurden Fibroatherome nachgewiesen. Glat- te Muskelzellen waren besonders in den Läsionen nachweisbar, die eine thrombotische Ablagerung aufwie- sen. Intimaveränderungen in den Koronargefäßen beginnen also schon in frühester Jugend und können durch prokoagulante Ereignisse ver- stärkt werden. nwo
Stary, H. C.: The sequence of cell and ma- trix changes in atherosclerotic lesions of coronary arteries in the first forty years of life. European Heart Journal 11 (1990) 3-19.
Dr. H. C. Stary, LSU Medical Center, 1901 Perdicho Str., New Orleans, LA 70112, USA
Erfassung unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Zu dem Beitrag von Dr. med. R. La- sek, Dr. med. B. Mathias und J. D.
Tiaden in Heft 5/1991
Durch ein nicht von den Auto- ren zu verantwortendes Versehen wurde in der Arbeit die Tabelle 2 fehlerhaft dargestellt. Unter der Spalte „Aussagekraft" sollte ein sich von oben (randomisierte klinische Studie) nach unten (Anwendungs- beobachtung) verjüngender Keil ein- gesetzt werden. MWR A-472 (48) Dt. Ärztebl. 88, Heft 7, 14. Februar 1991
