Non-Hodgkin-Lymphome. Diagnose, Klassifikation, Prognose, Therapie

(1)

MCL

MZL DLBCL

FL MZL MCL DLBCL

FL

Non-Hodgkin-Lymphome

Diagnose, Klassiﬁ kation, Prognose, Therapie

(2)

FL

Follikuläres Lymphom (FL)

(3)

FL – DGHO/Onkopedia Leitlinien

Erstlinientherapie des Follikulären Lymphoms (FL) – Stadien III oder IV

asymptomatisch,

nicht behandlungsbedürftig symptomatisch

CR

⁶

, PR

⁷

CR

⁶

, PR

⁷

watch & wait

¹

guter Allgemeinzustand schlechter Allgemeinzustand

Rituximab

⁵

Rituximab-CHOP

²

Obinutuzumab-CHOP

²

Rituximab-Bendamustin

³

Obinutuzumab-Bendamustin

³

Rituximab-CVP

⁴

Obinutuzumab-CVP

⁴

Patienten- individuelle Therapie:

Rituximab-Monotherapie Chlorambucil

BSC

⁸

Rituximab-Erhaltung Obinutuzumab-Erhaltung

Stadien I und II mit Erklärung der Abkürzungen: siehe Rückseite

DGHO/Onkopedia Leitlinien

CEL10269 / PM-DE-NA-0072

oder

oder oder

(4)

1 watch & wait: Abwartendes Verhalten unter regelmäßiger Beobachtung

2 Induktionschemotherapie: CHOP – Cyclophosphamid / Doxorubicin / Vincristin / Prednison 3 Cave: Erhöhtes Risiko opportunistischer Infektionen

4 CVP: Cyclophosphamid / Vincristin / Prednison

5 Rituximab-Monotherapie: Therapeutische Alternative für Patienten, die eine geringe Tumorlast aufweisen oder eine Immunchemotherapie nicht tolerieren.

6 CR: Komplette Remission 7 PR: Partielle Remission 8 BSC: Best Supportive Care 9 RF: Risikofaktoren (LK ≥ 5 – 7 cm)

Hinweis auf fertilitätserhaltende Maßnahmen bei Patienten im reproduktiven Alter mit Kinderwunsch geben, siehe auch https://www.dgho.de/publikationen/schriftenreihen/fertilitaetserhalt/dgho_gpsr_xi_de_0971_web

Christian Buske, Martin Dreyling, Michael Herold, Andreas Lohri, Peter Neumeister, Wolfgang Willenbacher; Onkopedia Leitlinie Follikuläres Lymphom (Stand: September 2019) https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/follikulaeres-lymphom/@@view/html/index.html; Letzter Zugriff 22.04.2020

DGHO/Onkopedia Leitlinien

Stadien I ohne RF

⁹

Stadien I mit RF

⁹

Stadium II

Strahlentherapie Strahlentherapie

watch & wait

¹

Rituximab

⁵

watch & wait

¹ oder

oder

oder oder

Rituximab

Induktionschemoimmuntherapie

² oder

kurative Therapieintention palliative Therapieintention

(5)

Stadium Ausbreitung

I (I

_E

) Eine Lymphknotenregion oder extranodaler Herd (I

_E

) II (II

_E

) Zwei oder mehr Lymphknotenregionen oder

mind. eine Lymphknotenregion plus ein lokalisierter extralymphatischer Herd (II

_E

) auf der gleichen Seite des Zwerchfells III (III

_E

) (III

_S

) Zwei oder mehr Lymphknotenregionen oder lymphatische Organe (z.B. Thymus, Waldeyerscher Rachenring) auf beiden

Seiten des Zwerchfells mit, optional, lokalisiertem extralymphatischem Herd (III

_E

) oder Milz (III

_S

) IV Diffuser oder disseminierter extralymphatischer Organbefall

FL – Stadien, Grade und GELF-Kriterien

Die Stadien erhalten unter folgenden Voraussetzungen den Zusatz „A“ oder „B“

A: Keine B-Symptome B: Nicht erklärbares Fieber > 38° C, Nachtschweiß, Gewichtsverlust > 10 % innerhalb von 6 Monaten

Stadien, Grade, GELF-Kriterien

Grad Erläuterung

1 ≤ 5 Blasten

2 6 – 15 Blasten

3 A > 15 Blasten, Zentroblasten untermischt mit Zentrocyten 3 B > 15 Blasten, ausschließlich Zentroblasten

CEL10270 / PM-DE-NA-0042

(6)

GELF: Groupe d‘Etude des Lymphomes Folliculaires; LDH: Laktat-Dehydrogenase

GELF-Kriterien

Brice et al., J Clin Oncol. 1997; 15: 1110 –1117

Dreyling et al., Annals of Oncology 27 (Supplement 5): 83 – 90, 2016 Solal-Céligny et al., J Clin Oncol. 1998; 16: 2332 – 2338

Parameter Kriterien für eine hohe Tumorlast

Lymphknoten Bulk (> 7 cm) oder drei Lymphknoten in verschiedenen Regionen je > 3 cm

Milz Symptomatische Milzvergrößerung

(mögliche) Komplikationen Organkompression durch den Tumor, Peritoneal- oder Pleuraerguss Serummarker Erhöhte LDH oder erhöhtes -Mikroglobulin

Klinische Präsentation B-Symptome (nicht erklärbares Fieber > 38° C, Nachtschweiß oder Gewichtsverlust > 10 % innerhalb von 6 Monaten)

Blutwerte > 5 x 10

⁹

/l zirkulierende maligne Zellen

und / oder Zytopenien (Granulozyten < 1,0 x 10

⁹

/l und / oder Thrombozyten < 100 x 10

⁹

/l)

Follikuläres Lymphom (FL) mit hoher Tumorlast nach GELF, wenn mindestens ein Kriterium erfüllt ist !

(7)

FLIPI Anzahl an Risikofaktoren 5-Jahres-OS 10-Jahres-OS

Niedrig 0 – 1 81 – 91 % 62 – 71 %

Intermediär 2 66 – 78 % 48 – 51 %

Hoch ≥ 3 47 – 53 % 34 – 36 %

FL – International Prognostic Index (FLIPI)

LDH: Laktat-Dehydrogenase; OS: Overall Survival (Gesamtüberleben) Solal-Céligny et al., Blood, 2004; 104(5): 1258 – 1265

van de Schans et al., Ann Oncol. 2009; 20: 1697–1702

Hinweis: Der FLIPI wurde anhand von Patientendaten definiert bevor Rituximab für die Therapie des Follikulären Lymphoms generell zur Verfügung stand.

FLIPI, m7-FLIPI

Parameter Risikofaktoren

Lymphknotenbefall > 4 Lymphknotenregionen

LDH erhöht

Alter > 60 Jahre

Stadium III – IV nach Ann-Arbor-Klassifikation

Hämoglobin < 12 g/dL

CEL10271 / PM-DE-NA-0042

(8)

m7-FLIPI

Pastore et al., Lancet Oncol. 2015; 16(9): 1111 – 1122

m7-FLIPI 5-Jahre Failure-Free-Survival

Trainingskohorte Validierungskohorte

Niedrigrisiko 77,21 % 68,24 %

Hochrisiko 38,29 % 25,00 %

* Non-silent Mutation mit 10 % Allel-Häufigkeit (VAF)

Mit Hilfe des m7-FLIPI kann durch die Mutationsanalyse von sieben Genen, zusammen mit klinischen Faktoren, die Prognosekalkulation von FL-Patienten dahingehend verbessert werden, sodass Patienten mit erhöhtem Risiko eines Therapieversagens unter einer Erstlinien- Immun chemotherapie mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit vorhergesagt werden können.

High-Risk FLIPI (+ 0,79) ECOG >1 (+ 0,38) EZH2 Mutation* (– 0,53) ARID1A Mutation* (– 0,40) EP300 Mutation* (+ 0,33) FOXO1 Mutation* (+ 0,26) MEF2B Mutation* (– 0,07) CREBBP Mutation* (+ 0,05) CARD11 Mutation* (+ 0,04)

Summe < 0,8 = Niedrigrisiko

Summe > 0,8 = Hochrisiko

(9)

FLIPI-2 Anzahl an Risikofaktoren 3-Jahres-PFS 5-Jahres-PFS

Niedrig 0 91 % 80 %

Intermediär 1 – 2 69 % 51 %

Hoch 3 – 5 51 % 19 %

FL – International Prognostic Index (FLIPI-2)

ULN: Upper Limit of Normal (Obergrenze der Norm); PFS: Progression Free Survival (Progressionsfreies Überleben) Federico et al., J Clin Oncol. 2009; 27(27): 4555 – 4562

Hinweis: Der FLIPI-2 wurde anhand von Patientendaten im Rituximab-Zeitalter definiert.

FLIPI-2, POD-24

Parameter Risikofaktoren

Lymphknotenbefall Längster Durchmesser des größten Lymphknoten > 6 cm

2

-Mikroglobulin > ULN

Alter > 60 Jahre

Stadium Knochenmarksbeteiligung

Hämoglobin < 12 g/dL

CEL10272 / PM-DE-NA-0042

(10)

POD-24 (Progression of disease within 2 years)

Casulo et al., J Clin Oncol. 2015; 33(23): 2516 – 2522 Jurinovic et al., Blood, 2016; 128(8): 1112 – 2110

POD-24: Progression of disease innerhalb von 24 Monaten * Non-silent Mutation mit 10 % Allel-Häufigkeit (VAF)

Der POD-24 Prognostic Index dient wie der m7-FLIPI, FLIPI oder FLIPI-2 der Prognoseabschätzung und kann Hinweise geben, welche Patienten nach Erst linientherapie innerhalb von 24 Monaten mit größerer Wahrscheinlichkeit rezidivieren.

FL-Patienten die nach einer Erstlinientherapie mit R-CHOP innerhalb von 24 Monaten rezidivieren haben eine schlechtere Prognose.

High-Risk FLIPI (+ 1,00) EZH2 Mutation* (– 0,42) EP300 Mutation (+ 0,58)* FOXO1 Mutation (+ 0,14)*

Summe < 0,71 = Niedrigrisiko Summe > 0,71 = Hochrisiko

72

0 12 24 36 48 60 84 96

Zeit ab Progression (Patienten mit Frühprogression) bzw.

Zeit ab 2 Jahre nach Diagnose (Referenzgruppe) (Monate)

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Gesamtüberleben (%)

Referenzgruppe

mit Frühprogression

5-Jahres-Überleben

POD-24 Prognostic Index > 0,72 (Hochrisiko) 48 – 71%

POD-24 Prognostic Index < 0,72 (Niedrigrisiko) 89 – 91%

(11)

FL – PFS von 1. bis 5. Behandlungslinie

PFS: Progression Free Survival (Progressionsfreies Überleben) Link BK et al., Br J Haematol. 2019; 184(4): 660 – 663

• LymphoCare Study: US-amerikanische, prospektive Kohortenstudie

• 2652 Patienten die zwischen März 2004 und März 2007 mit follikulärem Lymphom diagnostiziert wurden

• Mediane Nachverfolgungszeit: 8 Jahre

• Medianes PFS je Behandlungslinie:

Erstlinie 6,6 Jahre Zweitlinie 1,5 Jahre Drittlinie 0,8 Jahre Viertlinie 0,7 Jahre Fünftlinie 0,7 Jahre

1.– 5. Linie PFS Entwicklung

8

0 1 2 3 4 5 6 7 9 10 11

Zeit seit Beginn der Behandlungslinie (Jahre) 100

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Wahrscheinlichkeit des PFS (%)

Erstlinie Zweitlinie Drittlinie Viertlinie Fünftlinie

Anzahl gefährdeter Patienten

Erstlinie 2429 1916 1602 1381 1202 1035 869 635 329 96 1 0

Zweitlinie 889 489 331 256 199 137 104 57 24 5 0

Drittlinie 438 181 109 78 50 30 18 5 1 0

Viertlinie 229 91 49 24 14 8 3 1 0

Fünftlinie 123 42 19 9 5 0

CEL10273 / PM-DE-NA-0042

(12)

(13)

MZL

Marginalzonen-Lymphom (MZL)

(14)

Häufigkeit 5-Jahres-Überleben 10-Jahres-Überleben Extranodales MZL (MALT) 5 – 8 % aller Lymphome keine Angabe 79 – 87 %

Splenisches MZL (SMZL) < 2 % aller Lymphome 65 – 92 % ca. 60 %

Nodales MZL (NMZL) < 2 % aller Lymphome 70 – 90 % keine Angabe

Marginalzonen-Lymphome (MZL)

CEL10278 / NP-DE-NA-0083

Thieblemont et al., Blood, 2016; 127(17): 2064 – 2071 Arcaini et al., Blood, 2016; 127(17): 2072 – 2081 Zucca et al., Blood, 2016; 127(17): 2082 – 2092

Markus Raderer, Christian Buske, Martin Dreyling, Hans Theodor Eich, Barbara Kiesewetter, Wolfram Klapper, Emanuele Zucca

https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/extranodales-marginalzonen-lymphom-malt-lymphom/@@view/html/index.html (letzter Zugriff: 24.04.2020)

MZL Übersicht

(15)

Extranodales MZL (MALT)

WHO: World Health Organisation

MUW: Medizinische Universität Wien (unpublizerte Daten) LKR: Lymphknotenregister Kiel

Relative Häufigkeit extranodaler Marginalzonen-Lymphome

WHO Klassifikation 2016 MUW 2016 LKR Kiel 2011

Magen 35 % 35 % 67 %

Darm keine Angabe 5 % 3 %

Lunge 9 % 11 % 5 %

Speicheldrüsen 8 % 14 % 9 %

Augenanhangsgebilde 13 % 22 % 6 %

Haut 9 % 2 % 7 %

Schilddrüse 2 % 3 % 1 %

Mamma 3 % 2 % 2 %

(16)

CEL10279 / NP-DE-NA-0083

Extranodales Marginalzonen-Lymphom (MALT)

DGHO / Onkopedia Leitlinie

Klinische Untersuchungen zur Stadieneinteilung Lokalisiertes Stadium (IE – IIE)

Standard HP-Eradikation Standard HP-Eradikation

HP-Test nach 2 – 3 Monaten, bei HP-Persistenz 2nd line Eradikation, Gastroskopie und Biopsien nach 3 – 6 Monaten

HP-positiv, t(11;18) negativ oder unbestimmt

kein Lymphom Gastro. + Histo. alle 6 Monate für 2 Jahre,

dann alle 12 –18 Monate

Lymphom-Rest,

asymptomatisch asymptomatisch

Gastro. + Histo.

alle 3 – 6 Monate

Lymphom-Rest,

symptomatisch symptomatisch oder

andere Therapieindikation Radiotherapie oder

systemische Therapie (Chemo +/– Rituximab)

watch & wait mit Gastro. + Histo.

+ Bildgebung Abdomen alle 6 Monate

systemische Therapie (Chemo +/– Rituximab),

falls möglich Therapie in klinischer Studie HP-negativ,

mit t(11;18) positiv

Eradikation nicht erfolgreich / Progress Eradikation erfolgreich

Fortgeschrittenes Stadium (IV)

HP: Helicobacter pylori

Therapiealgorithmus beim MALT-Lymphom des Magens

(17)

asymptomatisch: Keine Lymphom-bezogenen Symptome

symptomatisch: Symptome siehe DGHO Leitlinie „MALT-Lymphom“ Kapitel 4.3 watch & wait: Abwartendes Verhalten unter regelmäßiger Beobachtung

DGHO / Onkopedia Leitlinie

Therapiealgorithmus beim MALT-Lymphom des Intestinaltraktes

Stadium III / IV Stadium I / II

asymptomatisch

watch & wait Bestrahlung

symptomatisch

Immun- Chemotherapie

palliative Therapie Operation

medikamentöse Therapie

oder oder oder

(18)

Extranodales Marginalzonen-Lymphom (MALT)

CEL10280 / NP-DE-NA-0083

Therapiealgorithmus beim MALT-Lymphom der Lunge

asymptomatisch

watch & wait

Bestrahlung watch & wait ?

symptomatisch

Monotherapie Operation

oder

(19)

Therapiealgorithmus beim MALT-Lymphom der Haut

T ≥ 2b oder N ≥ 1 oder M1 T 1b bis T 2a

T 1a

asymptomatisch asymptomatisch

watch & wait watch & wait

Bestrahlung

symptomatisch symptomatisch

Immun- Chemotherapie Bestrahlung

Monotherapie medikamentöse

Therapie Operation

oder oder

oder

(20)

Extranodales Marginalzonen-Lymphom (MALT)

CEL10281 / NP-DE-NA-0083

Therapiealgorithmus beim MALT-Lymphom der Augenanhangsgebilde

Stadium III / IV

Stadium I / II

asymptomatisch

symptomatisch

Monotherapie Operation

oder oder oder

(21)

Therapiealgorithmus beim MALT-Lymphom der Speicheldrüsen

Stadium III / IV Stadium II

Stadium I

asymptomatisch

symptomatisch

Therapie Operation

oder oder

oder

(22)

Extranodales Marginalzonen-Lymphom (MALT)

CEL10282 / NP-DE-NA-0083

Therapiealgorithmus beim MALT-Lymphom der Schilddrüse

Stadium III / IV Stadium II

Stadium I

asymptomatisch

symptomatisch

Therapie Operation

oder oder

oder

(23)

Therapiealgorithmus beim MALT-Lymphom der Mamma

asymptomatisch

symptomatisch

Monotherapie oder

(24)

MCL

Mantelzell-Lymphom (MCL)

(25)

ESMO MCL Guidelines 2017

CEL10274 / NP-DE-NA-0084

Dosisintensivierte Immunchemotherapie (z.B. R-CHOP, Hochdosis Ara-C)

Immunchemotherapie (z.B.

R-BAC, BR) oder zielgerichtete Therapien Autologe Stammzelltransplantation

(Rituximab Erhaltung)

Diskussion

Allogene Stammzelltransplantation Rituximab Erhaltung Radioimmuntherapie Rituximab Erhaltung

Diskussion

Konventionelle Immunchemotherapie (z.B. R-CHOP, VR-CAP, BR, R-BAC)

Immunchemotherapie (z.B.

BR, R-BAC) oder zielgerichtete Therapien

Bestmögliche Supportivtherapie R-Chlorambucil, BR (dosis-reduziert), R-CVP

Immunchemotherapie (z.B.

BR dosis-reduziert) oder zielger. Therapien Erstlinientherapie

Rezidiv

Höheres Rezidiv

Zielgerichtete Therapien: Ibrutinib, Lenalidomid,

Temsirolimus, Bortezomib (bevorzugt in Kombination mit Chemotherapie) Alternativ: Vorherige Therapie wiederholen (lange Remissionen)

Junger Patient ( ≤ 65 Jahre) Älterer Patient (> 65 Jahre) Fragiler Patient

(26)

Dreyling et al., Annals of Oncology 28: iv62-iv71 2017

Zusammenfassung der Empfehlungen

Die Diagnostik schließt eine Histomorphologie durch einen Hämatopathologie-Experten ein, Immunphänotypisierung (CD5+, CD19/20+), Ki67 Färbung und zwingende Detektion von Cyclin D1 Überexpression oder t(11;14)(q13;q32). Klinische und biologische Prognosekalkulation (MIPI-c) sollte in der klinischen Routine angewandt werden um den klinischen Verlauf abzuschätzen.

• In lokalisierten Stadien sollte eine konventionelle Chemotherapie gefolgt von einer Radiotherapie (30-36 Gy) diskutiert werden.

• In fortgeschrittenen Stadien:

– Jüngere Patienten: Hochdosis-Cytarabin enthaltende Regime + Rituximab gefolgt von autologer Stammzelltransplantation und Rituximab Erhaltung – Ältere Patienten: Konventionelle Immunchemotherapie (z.B. R-CHOP, VR-CAP, BR, R-BAC) gefolgt von Rituximab Erhaltung

• Im Rediziv:

– Zielgerichtete Ansätze wie Ibrutinib oder Lenalidomid sollten in Betracht gezogen werden. Temsirolimus und Bortezomib sollten vorzugsweise mit Chemotherapie kombiniert werden

– Bei jüngeren Patienten sollte eine allogene Stammzelltransplantation diskutiert werden – Ein Einschluss in klinische Studien sollte in Betracht gezogen werden

Ara-C: Cytarabin; BAC: Bendamustine und Cytarabin; BR: Bendamustin und Rituximab; CHOP: Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison;

CVP: Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison; R: Rituximab; VR-CAP: Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Prednison, Bortezomib

Guidelines 2017

(27)

MIPI-Risikostratifikation

CEL10275 / NP-DE-NA-0084

Für jeden Prognosefaktor werden 0 – 3 Punkte vergeben und die Punkte werden aufsummiert bis zu einem Maximum von 11 Punkten.

Patienten mit 0 – 3 Punkten in der Summe werden als Niedrig-Risiko-Patienten, Patienten mit 4 – 5 Punkten als Intermediär-Risiko- und Patienten mit 6 – 11 Punkten als Hoch-Risiko-Patienten angesehen. Der ECOG Status wird durch 2 Punkte gewichtet wenn die Patienten arbeitsunfähig oder bettlägerig sind. (ECOG 2 – 4).

Der LDH-Wert wird je nach Verhältnis zum ULN gewichtet. Für einen oberen Grenzwert des normalen Bereichs (ULN) von 240 U/l sind daher die Grenzen 180, 240, 360 U/l für Niedrig-, Intermediär- oder Hoch-Risiko-Gruppen.

Gesamtscore MIPI-Risikogruppen

0 – 3 Low

4 – 5 Intermediate

6 – 11 High

Summe der Punkte für Alter, ECOG, LDH und WBC ergeben die MIPI-Risikogruppe

Punkte 0 1 2 3

Alter (Jahre) < 50 50 – 59 60 – 69 ≥ 70 Parameter 1

ECOG 0 – 1 – 2 – 4 – Parameter 2

LDH (ULN) < 0,67 0,67 – 0,99 1,00 – 1,49 ≥ 1,50 Parameter 3

WBC (10

⁹

/l) < 6.700 6.700 – 9.999 10.000 – 14.999 ≥ 15.000 Parameter 4

Punkte aus Parameter 1 2 3 4 Gesamtscore

MIPI und MIPI-c

Risikostratifikation

(28)

LDH: Lactatdehydrogenase; MIPI: Internationaler Mantelzelllymphom Prognose Index; MIPI-c: Kombinierter MIPI;

ULN: oberer Grenzwert des normalen Bereichs, WBC: Leukozytenwert

MIPI-c Risikostratifikation

MIPI Risikogruppe

(gewichtet im MIPI-c) Ki-67 Index (gewichtet im MIPI-c)

Low (0) < 30 % (0)

Low (0) ≥ 30 % (1)

Intermediate (1) < 30 % (0)

Intermediate (1) ≥ 30 % (1)

High (2) < 30 % (0)

High (2) ≥ 30 % (1)

MIPI-c Risikogruppe (Summe der Gewichtung)

Low (0) Low-intermediate (1) Low-intermediate (1) High-intermediate (2) High-intermediate (2)

High (3)

(29)

Diagnostik und Follow-up

CEL10276 / NP-DE-NA-0084

Geschichte B-Symptome

Physische Untersuchung Waldeyerscher Rachenring, periphere Lymphknoten, Leber und Milz

Laborbefunde Großes Blutbild, bei leukämischen Fällen FACS (CD5+/CD19/20+), FISH für t(11;14) empfohlen, LDH, Harnsäure, Leber- und Nierenfunktion, Elektrophorese (optional: Immunfixierung)

Serologie Hepatitis B, C und HIV Serologie

Bildgebung Abdominaler Ultraschall, CT Hals, Brust, Abdomen, Becken oder PET-CT, MRI nur in ausgewählten Regionen (ZNS)

Knochenmark Histologie (Cyclin D1 Immunhistochemie), Zytologie, Empfohlen: FACS, FISH für t (11;14), Optional: PCR für IGH Gen-Rearrangement

Toxizität Elektrokardiogramm, Herz-Ultraschall (vor Anthrazyklinen, ASZT), Lungenfunktion (vor ASZT), Kreatinin Clearance, Optional: Beratung zur Familienplanung bei jüngeren Patienten

ASZT: Autologe Stammzelltransplantation; CT: Computertomographie; FISH: Fluoreszenz in situ Hybridisierung; LDH: Lactatdehydrogenase;

MRI: Magnetresonanztomographie; PET: Positronen Emissions Tomographie; ZNS: Zentrales Nervensystem

(30)

CT: Computertomographie; LDH: Lactatdehydrogenase; TSH: Thyreoidea-stimulierendes Hormon

Diagnostik und Follow-up

Empfohlene Nachsorge

Untersuchung Details Jahr 1 – 2 Jahr 3 – 5 Jahr > 5

Historie B-Symptome Alle 3 Monate Zweimal jährlich Jährlich

Physische Untersuchung Periphere Lymphknoten, Leber, Milz Alle 3 Monate Zweimal jährlich Jährlich Laboruntersuchung Komplettes Blutbild, LDH Alle 3 Monate Zweimal jährlich Jährlich Bildgebung Abdominaler Ultraschall,

CT Hals, Brust, Abdomen, Becken

Optional:

Alle 3 – 6 Monate

Optional:

Alle 6 – 12 Monate

Falls ein Progress vermutet wird

Toxizität TSH, wenn bestrahlt Jährlich

(31)

Lugano und Ann-Arbour-Klassifikation

CEL10277 / NP-DE-NA-0084

Lugano-Klassifikation für primär nodale Lymphome

Stadium Beteiligung Extranodaler (E) Status

Limitiert I (I

_E

) Ein Lymphknoten oder eine Lymphknotenregion von benachbarten Lymphknoten

Einzelne extranodale Läsionen ohne Lymph knotenbeteiligung II (II

_E

) Zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf der gleichen

Seite des Zwerchfells

Stadium I oder II nach nodaler Ausbreitung mit begrenzter, angrenzender extranodaler Beteiligung II bulky* Stadium II wie oben mit einer „bulky“ Erkrankung nicht zutreffend

Fort-

geschritten III Lymphknoten auf beiden Seiten des Zwerchfells;

Lymph knoten oberhalb des Zwerchfells mit Milz Beteiligung nicht zutreffend IV Zusätzliche nicht angrenzende, extralymphatische Beteiligung nicht zutreffend

Das Ausmaß der Erkrankung wird durch PET-CT für FDG-avide Lymphome und CT für nicht FDG-avide Histologien bestimmt.

Tonsillen, Waldeyerscher Rachenring und Milz werden als nodales Gewebe angesehen.

* Ob eine Erkrankung mit Stadium II bulky als limitierte oder als fortgeschrittene Erkrankung therapiert wird kann durch Histologie und eine Zahl von Prognosefaktoren bestimmt werden.

FDG: Fluordesoxyglukose

Cheson et al., J Clin Oncol. 2014; Sep 20; 32(27): 3059 – 3068

(32)

Modifiziert nach Dreyling et al., Onkopedia Leitlinie Mantelzelllymphom (MCL). Stand April 2019.

Online veröffentlicht: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/mantelzell-lymphom/@@view/html/index.html (letzter Zugriff: 24.04.2020)

Zum lymphatischen Gewebe gehören: Lymphknoten, Milz, Thymus, Waldeyerscher Rachenring, Appendix. Zervikale, axilläre oder inguinale Lymph knoten- vergrößerungen sowie Leber- oder Milzvergrößerungen gelten als je eine Region.

Die Stadien erhalten den Zusatz „A“ bei Fehlen, „B“ bei Vorliegen von – nicht erklärbarem Fieber > 38°C

– nicht erklärbarem Nachtschweiß (mit Kleiderwechsel)

– nicht erklärbarem Gewichtsverlust (> 10 % des Körpergewichts innerhalb von 6 Monaten)

Lugano und Ann-Arbour-Klassifikation

Die Stadieneinteilung erfolgt in Stadium I bis IV nach der Ann-Arbor-Klassifikation.

Aufgrund des häufigen KM-Befalls liegt jedoch in den meisten Fällen ein fortgeschrittenes Stadium vor.

I

Befall einer einzigen Lymphknotenregion (I/N) oder Vorliegen eines einzigen oder lokalisierten extranodalen Herdes (I/E)

II

Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells (II/N) oder Vorliegen lokalisierter extranodaler Herde (II/E) und Befall einer oder mehrerer Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells (II/N/E)

III

Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells (III/N) oder Befall von lokalisierten extranodalen Herden und Lymphknotenbefall, so dass ein Befall auf beiden Seiten des Zwerchfells vorliegt (III/E oder III/N/E)

III1

Subphrenische Lokalisation, beschränkt auf Milz, zöliakale und/oder portale Lymphknoten allein oder gemeinsam

III2

Subphrenische Lokalisation mit Beteiligung paraaortaler, mesenterialer, iliakaler und/oder inguinaler Lymphknoten allein oder gemeinsam

IV

Disseminierter Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne Befall von Lymphknoten

(33)

DLBCL

Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)

(34)

DLBCL – DGHO / Onkopedia Leitlinien

CEL10255 / PM-DE-NA-0038

Alle Stadien / Risikogruppen Sehr alte Patienten

Junge Patienten Alte Patienten

Immun- chemotherapie Hochdosistherapie

mit AutoSZT

6 x R-miniCHOP 6 – 8 x R-CHOP

4 – 6 x R-Bendamustin

Progress Refraktärität

Rezidiv Progress

Refraktärität Rezidiv

CR CR

Nachsorge Nachsorge

Palliation Palliation AlloSZT CAR-T-Zellen Palliation

DGHO / Onkopedia Leitlinien

oder

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Rezidiv

(35)

DGHO / Onkopedia Leitlinien

Ulrich Dührsen, Michael A. Fridrik, Wolfram Klapper, Norbert Schmitz, Onkopedia Leitlinie Diffuses großzelliges B-Zell Lymphom

https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/diffuses-grosszelliges-b-zell-lymphom/@@view/html/index.html (letzter Zugriff: 24.04.2020)

(36)

Patienten > 60 Jahre *

60 – 80 Jahre und fit > 80 Jahre ohne kardiale Einschränkungen Nicht fit oder gebrechlich oder

> 60 Jahre mit kardialen Einschränkungen

• R-CHOP21 x 6 – 8

• R-CHOP21 x 6 für IPI niedriges Risiko oder

• R-CHOP14 x 6 mit R x 8

Angepasste Regime:

• R-miniCHOP21 x 6

• R-C(X)OP21 x 6 (Doxorubicin-Ersatz mit Gemcitabin, Etoposid oder liposomalem Doxorubicin oder andere) oder

• Palliation

CEL10256 / PM-DE-NA-0038

DLBCL – ESMO Therapieempfehlungen

ESMO Guideline

Tilly et al., Ann Oncol. 2015 Sep; 26 Suppl 5: 116 – 125

* ZNS-Prophylaxe für Patienten mit Risiko einer ZNS-Progression in Erwägung ziehen Abkürzungsverzeichnis siehe Rückseite

Patienten ≤ 60 Jahre * IPI niedriges Risiko (aaIPI = 0)

kein Bulk IPI niedriges Risiko (aaIPI = 0) mit Bulk oder

IPI niedrig-intermediäres Risiko (aaIPI = 1)

IPI intermediär-hohes Risiko oder

IPI hohes Risiko (aaIPI = 2,3)

• R-CHOP21 x 6 • R-ACVBP und sequentielle Konsolidierung oder

• R-CHOP21 x 6 + IF-RT auf Bulk

• R-CHOP21 x 6 – 8 oder

• R-CHOP14 x 6 mit R x 8

ggf. intensivere Regime für ausgewählte Patienten:

• R-CHOEP14 x 6 oder

• R-CHOP oder R-ACVBP plus HDCT

mit autologer SZT

(37)

aaIPI: Altersadjustierter internationaler prognostischer Index

ACVBP: Doxorubicin, Vindesin, Cyclophosphamid, Bleomycin and Prednisolon

CHOEP: Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Etoposid, Prednisolon; R-C(X)OP, R-CHOP ohne Doxorubicin CHOP: Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison

DHAP: Cisplatin, Cytarabin, Dexamethason GDP: Cisplatin, Gemcitabin, Dexamethason HDCT: Hochdosis-Chemotherapie ICE: Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid IF-RT: Involved-field Radiotherapie IPI: Internationaler prognostischer Index R: Rituximab

SZT: Stammzelltransplantation

ESMO Therapieempfehlungen

Erstes Rezidiv / Progress

Für Transplantation geeignet Nicht für Transplantation geeignet

• Platin-basierte Chemotherapie (z.B.: R-DHAP, R-ICE, R-GDP) als Salvage-Therapie

• Für chemosensitive Patienten R-HDCT mit autologer SZT als Remissionskonsolidierung

• Allogene SZT in Erwägung ziehen bei Patienten mit Rezidiv nach R-HDCT mit autologer SZT oder bei Patienten mit Hochrisikofaktoren bei Rezidiv

• Platin- und / oder Gemcitabin-basierte Regime

• Klinische Studien mit neuen Substanzen

> 2 Rezidiv / Progress

Für Transplantation geeignet Nicht für Transplantation geeignet

• Allogene SZT

• Klinische Studien mit neuen Substanzen

• Palliation

(38)

CEL10257 / PM-DE-NA-0038

Risikogruppen Anzahl an Risikofaktoren geschätztes 3-Jahres-OS

Niedrig 0 – 1 91 %

Niedrig-intermediär 2 81 %

Hoch-intermediär 3 65 %

Hoch 4 – 5 59 %

DLBCL – Prognoseberechnung IPI / aaIPI

Abkürzungsverzeichnis siehe Rückseite

Prognose IPI / aaIPI Internationaler prognostischer Index (IPI)

Parameter Risikofaktoren

Befall extranodaler Organe > 1

Serum-LDH > normal

Alter > 60 Jahre

Ann-Arbor-Stadium Stadium III – IV

Allgemeinzustand 2 – 4

(39)

aaIPI: Altersadjustierter internationaler prognostischer Index LDH: Laktatdehydrogenase

OS: Overall Survival