MEDIZIN
entscheidenden Argumente für not- wendige Verbesserungen.
Die Bestätigung einer tatsäch- lich noch immer großen Zahl von ge- sicherten spezifischen beruflichen Gefärdungen einerseits und die Ab- qualifizierung der nach berufsgenos- senschaftlichen und staatlichen Re- gelungen vorgeschriebenen Auswahl- kriterien als „Rumpelkammer" ande- rerseits bleibt ein weiterer unerklärli- cher Widerspruch in den Ausführun- gen des Leserbriefschreibers.
Richtig und in unserem Beitrag bereits hinreichend berücksichtigt ist die Tatsache, daß sich die Arbeitsme- dizin neben den heute bekannten und gesicherten schädigenden beruflichen Einzelfaktoren immer mehr auch komplexen und nichtstofflichen, ins- besondere psychischen Belastungen bei der Arbeit annehmen muß, für die wissenschaftlich valide und allgemein
M. H untington- Diagnostik:
Noch nicht
hundertprozentig
Im oben genannten Artikel wird Morbus Huntington als ein Beispiel für Punktmutationen als Ursache für genetisch bedingte Erkrankungen angeführt. Dieses Krankheitsbild wurde zwar 1983 als erste autosomal dominant vererbte Erkrankung mit- tels rekombinanter DNA-Technik auf dem kurzen Arm von Chromo- som 4 lokalisiert, das mutierte Gen jedoch wie auch der verursachende genetische Defekt konnten bisher nicht identifiziert werden. Die Isolie- rung des Gens wird unter anderem durch das Fehlen von zytogenetisch sichtbaren Aberrationen und von Tiermodellen verlangsamt. Der pa- thobiochemische Defekt ist unbe- kannt. Komplizierend kommt hinzu, daß molekulargenetische Analysen wie das Auffinden von Rekombinati- onsereignissen in betroffenen Famili-
DISKUSSION
akzeptierte Untersuchungsprogram- me allerdings überwiegend erst noch entwickelt werden müssen.
Hierzu seinen Beitrag zu leisten, sollte auch für Herrn Kollegen Heß — Gräfenberg auf Dauer befriedigender sein, als sich in Anbetracht seiner
„Ohnmacht vor versteinerten betrieb- lichen Verhältnissen" mit sachlich unberechtigter und destruktiver Kri- tik an bereits bewährten Vorsorge- maßnahmen selbst gegen die zukünf- tigen potentiellen „Opfer der indu- striellen Pathologie" zu wenden.
Prof. Dr. med. Dr. G. Lehnert/
Prof. Dr. med. R. Schiele Institut für Arbeits- und Sozial- medizin und Poliklinik für Berufs- krankheiten der Universität Erlangen—Nürnberg Schillerstraße 29 91054 Erlangen
Zu dem Beitrag von
Dr. med. Matthias Volkenandt und Mitarbeitern
in Heft 39/1992
en und der Nachweis von sogenann- ten Kopplungsungleichgewichten (wie zum Beispiel bei der Feinlokali- sation der Myotonen Dystrophie und der Mukoviszidose überaus erfolg- reich waren) auf sich einander aus- schließende Genom-Regionen auf dem kurzen Arm von Chromosom 4 hinweisen.
Es gibt daher keinerlei Hinweise für eine Punktmutation als Ursache des Morbus Huntington. Im Gegen- teil, die kürzlich gezeigte Verviel- fachung von repetitiven Trinuldeoti- den als Ursache unter anderem der Myotonen Dystrophie und klinische Ähnlichkeiten zum Krankheitsbild des M. Huntington (zum Beispiel Antizipation) läßt eventuell auf ei- nen ähnlichen Mutationsmechanis- mus schließen. Dieser schließt Punktmutationen aus. Vergleiche zu einem Mutationstyp in Drosophila („brown-dominant mutation") haben darüber hinaus den Genetiker C. D.
Laird veranlaßt, die Theorie des „Po- sitionseffektes" aufzustellen. Laird nimmt an, daß eine Einfügung oder ein Verlust von größeren DNA- Abschnitten nahe des M. Hunting- ton-Gens, nicht jedoch innerhalb des kodierenden Teils, zum Krankheits- bild führt. Eine solche Veränderung der DNA, die sogenanntes telomeres Heterochromatin in die Nähe eines Gens verlagert und aufgrund des Po- sitionseffektes eine Veränderung der Transkription hervorrufen würde, wäre sehr schwer nachzuweisen. All diese eher spekulativen Theorien der genetischen Basis der Morbus Hun- tington zeigen jedoch, daß es mo- mentan keinerlei Anhalt für eine die Erkrankung verursachende Punkt- mutation gibt.
Wir halten diese Richtigstellung für wichtig, da sie unmittelbare Aus- wirkungen auf die genetische Bera- tung im Falle einer präsymptomati- schen Testung in betroffenen Famili- en hat. Wären Punktmutationen und das mutierte Gen bekannt, könnten Risikoanalysen für Ratsuchende mit quasi hundertprozentiger Sicherheit gegeben werden. Da man jedoch mo- mentan für die DNA-Analyse bei M.
Huntington noch mit gekoppelten DNA-Markern arbeiten muß und da auch noch Unklarheiten über die ge- naue Lokalisation des genetischen Defektes bestehen, kann eine Risiko- berechnung in betroffenen Familien nur mit maximal 99prozentiger Ge- nauigkeit angegeben werden. In manchen Familien kann das Risiko, an M. Huntington zu erkranken, auf- grund der Familienstruktur oder der zur Analyse verfügbaren DNA-Son- den nur mit weitaus geringen Wahr-
Punktmutationen
als Krankheitsursache
Deutsches Ärzteblatt 90, Heft 27, 9. Juli 1993 (47) A1-1951
MEDIZIN
scheinlichkeiten angegeben werden (zum Beispiel 70prozentiger Sicher- heit). Erst die Klonierung des ent- sprechenden Gens wird einen Auf- schluß über den zugrundeliegenden genetischen Defekt ermöglichen und sowohl die DNA-Analyse verfeinern, als auch den Weg für Experimente hinsichtlich einer möglichen Thera- pie eröffnen.
Prof. Dr. med. J. T. Epplen Dr. med. Olaf Rieß
Medizinische Fakultät Institut für Genetik Abteilung für Molekulare Humangenetik der Ruhr-Universität Universitätsstraße 150 44801 Bochum
Schlußwort
Wir möchten Herrn Dr. Rieß und Herrn Professor Epplen danken für die Ausführung, daß Risikoanaly- sen für Ratsuchende mit einem Risi- ko, an Chorea Huntington zu erkran- ken, auch mittels der zur Verfügung stehenden molekularen Verfahren noch nicht mit hundertprozentiger Sicherheit durchgeführt werden kön- nen. Es war unsere Absicht, neben der Darstellung von Möglichkeiten der molekulargenetischen Verfahren und der Beschreibung einiger techni- scher Aspekte der verschiedenen analytischen Methoden, ebenso auch die Grenzen der bisherigen Verfah- ren aufzuzeigen. Wir hatten ausge- führt, daß molekulare Veränderun- gen lediglich bei „einzelnen. Patien- ten" nachgewiesen werden können, nicht unbedingt ursächlich für die Erkrankung sind, sondern „Hinweise zur molekularen Aufklärung der Pa- thogenese einer Krankheit geben"
können, wobei „allerdings darüber hinaus viele andere Verfahren not- wendig sind". Wir stimmen mit den Autoren überein, daß man momen- tan für die DNA-Analyse bei Chorea Huntington noch mit gekoppelten DNA-Markern arbeiten muß. Es wurde der genetische Defekt und ei- ne Mutante noch nicht so klar defi- niert, wie bei den anderen von uns genannten Erkrankungen. Francis Collins von der Universität Michigan
DISKUSSION / FÜR SIE REFERIERT
führte jedoch kürzlich in der Zeit- schrift „Science" aus, daß er die Identifikation des verursachenden Gens wie auch einer Punktmutation innerhalb absehbarer Zeit erwartet (3). Wir hatten die Chorea Hunting- ton in unserer Arbeit erwähnt, da be- reits heute mit der Erkrankung asso- ziierte polymorphe DNA-Marker verwendet werden, die nach Verdau- ung mit bestimmten Restriktionsen- zymen verschiedene Muster bei der Gelelektrophorese zeigen (1). Diese Polymorphismen können durch Un- terschiede einzelner Nukleotide (Punktmutationen) verursacht sein, insbesondere wenn sie in kurzen, durch Polymeraseketten-Reaktion amplifizierten Segmenten auftreten (2). Wir sind dankbar für die Beto- nung, daß hierdurch noch nicht eine molekulargenetische Aufklärung der Erkrankung gegeben ist und auch ei-
Routinemäßige
Sonographie sinnvoll?
Die Medizinische Universitäts- Poliklinik Basel ist bekannt dafür, daß sie Routineverfahren kritisch analysiert. Erinnert sei nur an die routinemäßige Thoraxaufnahme bei stationärer Behandlung, die letztend- lich wenig Information liefert.
Die Autoren gingen der geziel- ten Frage nach, ob die routinemäßige Sonographie abdomineller Organe die weitere Patientenbetreuung be- einflußt. Analysiert wurden die Da- ten von 533 ambulanten Patienten, bei denen insgesamt 7684 abdominel- le Organe sonographiert wurden, da- von 6194 (81 Prozent) ohne klinische Veranlassung, also routinemäßig. Bei 469 (7,6 Prozent) routinemäßig so- nographierten Organen wurden un- erwartete Befunde erhoben. Dabei handelte es sich größtenteils um kli- nisch irrelevante Veränderungen, die keiner weiteren Klärung oder Be-
ne rasche und immer gegebene dia- gnostische Möglichkeit noch nicht zur Verfügung steht.
Literatur
1. Hayden, M. R. et al.: First-trimester prenatal diagnosis for Huntington's disease with DNA probes. Lancet I (1987) 1284-1285
2. McIntosh, I. et al.: Prenatal exclusion testing for Huntington's disease using the polymera- se chain reaction. Am. J. Med. Genet. 32 (1989) 274-276
3. Roberts, L.: Research news — The Hunting- ton's gene quest goes on. Science 258 (1992) 740-741
Dr. med. Matthias Volkenandt Dermatologische Klinik und Poliklinik der
Ludwig-Maximilians-Universität München
Frauenlobstraße 9-11 80337 München
handlung bedurften. Nur in 19 Fällen (4 Prozent) mußten weitere diagno- stische Maßnahmen veranlaßt wer- den, lediglich in sechs Fällen waren längerfristige Nachkontrollen erfor- derlich. Abklärung und Nachkontrol- le hatten schließlich bei keinem Pa- tienten therapeutische oder progno- stische Konsequenzen.
Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß bei ambulanten Patien- ten mittleren Alters nur die Organe mit klinischer Fragestellung sonogra- phiert werden sollten. Der Verzicht auf die routinemäßige Sonographie der übrigen Bauch- und Beckenorga- ne führe zu Zeiteinsparungen ohne relevanten Informationsverlust. Ein- schränkend muß allerdings festge- stellt werden, daß sich die retrospek- tive Analyse auf ein relativ junges in- ternistisches ambulantes Krankengut bezieht, so daß die Schlußfolgerun- gen nicht zwangsläufig für ältere und stationäre Patienten zutreffen. W
Rüttimann, S., D. Clemencon, U. C. Du- bach: Beeinflußt die routinemäßige So- nographie abdominaler Organe die wei- tere Patientenbetreuung? Schweiz. Med.
Wschr. 122: 1952-1954,1992.
Medizinische Universitäts-Poliklinik, Departement für Innere Medizin, Kan- tonsspital Basel, Schweiz.
A1-1952 (48) Deutsches Ärzteblatt 90, Heft 27, 9. Juli 1993
