Archiv "Neue Orale Antikoagulantien: Sehr potent, aber kostspielig" (25.11.2011)

A 2544 Deutsches Ärzteblatt

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25. November 2011 TABELLE 1

„Alte“ orale Antikoagulantien (Vitamin-K-Antagonisten) versus

„neue“ (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban)

Prophylaxe von Schlaganfall/Embolie/Tod Komplikationen, insbesondere Blutung

Dosierung Onset/Offset Bridging Monitoring

Medikamenten-Interaktionen Nahrungs-Interaktionen Antidot

Langjährige Erfahrung Kosten

Quelle: Vortrag Priv.-Doz. Dr. med. Ady Osterspey, DGK-Herbsttagung, 6.10.2011 in Düsseldorf

„Alte“

Wirkung gut bekannt und vertretbar

Variabel Langsam i. d. R. notwendig Notwendig Hoch Bedeutsam Vit K +++

+

„Neue“

Nicht unterlegen, teilweise sogar besser

Nicht unterlegen, bezüglich intrakranieller Blutungen in allen Studien überlegen Konstant

Schnell(er)

i. d. R. nicht notwendig Nicht notwendig Niedrig(er) Nicht bedeutsam Nicht vorhanden –

++++

NEUE ORALE ANTIKOAGULANTIEN

Sehr potent, aber kostspielig

Aktuelle Studien belegen einen breiten Einsatz der neuen Substanzen – inklusive Dabigatran. Limitierend im medizinischen Alltag könnte die Preisdifferenz zu den herkömmlichen Medikamenten sein. Plädoyer für eine Priorisierungsdebatte

D

ie Weiterentwicklung von Gerinnungshemmstoffen zur Prophylaxe und Therapie thrombo- embolischer Erkrankungen konzen- triert sich seit Jahren auf orale Sub- stanzen. Damit soll zum einen das in der Dauertherapie aufwendig zu steuernde Therapieprinzip der Vita- min-K-Antagonisten (Marcumar^®, Falithrom^®, Coumadin^® = Warfarin oder Generika) abgelöst werden, zum anderen die akute, parenterale Antikoagulation (mit unfraktionier- ten oder niedermolekularen Hepa - rinen sowie Fondaparinux) ersetzt werden. Derzeit sind in Deutsch- land drei neue orale Antikoagulan- tien auf dem Markt (weitere stehen vor der Zulassung), die gezielt die Funktion einzelner Gerinnungsfak- toren hemmen. Das sind:

●

Dabigatran (Pradaxa^®, Boeh- ringer Ingelheim), inhibiert Throm- bin (Faktor IIa), Dosis: 2 × 110 mg oder 2 × 150 mg/Tag

●

Rivaroxaban (Xarelto^®, Bayer), inhibiert Faktor Xa, Dosis: 1 × 20 mg/

Tag, bei Creatinin-Clearance von 30–50: 1 × 15 mg/Tag

●

Apixaban (Eliquis^®, Pfizer), in- hibiert Faktor Xa, Dosis: 2 × 5 mg/

Tag.

Da das Thromboserisiko in der Chirurgie/Orthopädie kurzzeitig be- sonders hoch ist, wurden die drei Substanzen zunächst bei Hüft- oder Kniegelenksersatz-Operationen ge- testet und zugelassen. In der Folge rückten kardiologische Indikatio- nen in den Fokus, die eine lang - fristige Antikoagulation erfordern.

So ist Dabigatran als erste Sub- stanz zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern zugelassen, die anderen werden folgen. Im Raum steht außerdem die ergänzende Sekundärprophylaxe nach akutem Koronarsyndrom. Ein wesentlicher Vorteil der neuen Antikoagulan-

tien ist sicherlich, dass keine Do - sisüberwachung beziehungsweise kein Therapiemonitoring erforder- lich ist (Tabelle 1). Die Substanzen weisen außerdem einen raschen Wirkungseintritt und eine kurze Halbwertszeit auf. Dadurch wird man auf die bisher durchgeführte

„Bridging-Therapie“ mit nieder- molekularen Heparinen vor Opera- tionen künftig weitgehend verzich- ten können.

Thromboseprophylaxe gegen Blutungsrisiko abwägen

Ein Nachteil der neuen Substanzen ist, dass es bisher keine spezifischen Antidots für den Fall einer Blutungs- komplikation gibt. Durch ihre vor al- lem renale Ausscheidung ist bei Äl- teren und/oder Patienten mit Nieren - insuffizienz Vorsicht geboten. Auch im Hinblick auf die Bedeutung be- gleitender Erkrankungen (Leber- schädigung, Krebskrankheiten) und

die Interaktion mit anderen Wirk- stoffen (zum Beispiel Verapamil bei Dabigatran) müssen sicher noch breitere Erkenntnisse heranreifen.

Unabhängig von diesen Spezifi- ka muss vor der Einleitung einer Antikoagulation grundsätzlich ne- ben dem Thromboembolierisiko durch die Grunderkrankung immer auch das pharmakologisch indu- zierte Blutungsrisiko beurteilt wer- den. Besonders gefürchtet sind in- trakranielle Blutungen, deren Häu- figkeit in der Literatur zwischen 0,1 und ein Prozent pro Jahr ange- geben wird.

Von einem höheren Blutungsrisi- ko bei den Patienten ist auszugehen bei gleichzeitiger Hypertonie, Le- ber- oder Nierenfunktionsstörungen, labilem INR-Wert, Alter > 65 Jah- re, gleichzeitiger Einnahme von NSAR sowie bei Alkoholabusus.

Die Therapie mit jeder Form von Antikoagulantien ist daher immer

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25. November 2011 A 2545 eine Gratwanderung zwischen dem

Ausmaß der Embolieprophylaxe und dem individuellen Risiko für eine Blutung. Ein Faktor, der be- sonders für die Dauertherapie be- deutsam ist.

Pharmaindustrie sieht riesiges Marktpotenzial

Es ist gerade die langfristige kar - diovaskuläre Thromboseprophylaxe, die – im Vergleich zum kurzzeitigen postoperativen Einsatz – auf einen riesigen Markt abzielt: So werden in Deutschland zurzeit etwa 700 000 Patienten dauerhaft mit den her- kömmlichen Antikoagulantien thera- piert (Der Internist 2010; 51, 1571–

81). Allerdings sind nicht alle dieser Patienten gut eingestellt, nur circa 35 bis 70 Prozent bewegen sich im the- rapeutischen Bereich (INR i. d. R.

von 2,0 bis 3,0). Zudem gibt es eine große Gruppe von Patienten (30 bis 50 Prozent), die trotz eindeutiger In- dikation für eine Gerinnungshem- mung bisher nicht entsprechend den Leitlinien behandelt werden.

Die Gründe dafür sind unter- schiedlich: Sie reichen von grund- sätzlicher Angst der Patienten und ih- rer Ärzte vor Blutungen, der Scheu und teilweise auch fehlenden Reali- sierbarkeit von regelmäßigen Kon- trollen mit Blutabnahme bis zu Com- pliance-Problemen in der Therapie- führung. Die Marcumar-Therapie wird zudem durch viele Medikamen- ten- und Nahrungsmittelinteraktio- nen erschwert. Diese Aspekte dürften bei den neuen Substanzen eine weit- aus geringere Rolle spielen.

Erhebliche Unterschiede bei den Therapiekosten

Die weitaus größte kardiologische Indikation für eine orale Antiko - agulation ist das Vorhofflimmern, von dem nach der Statistik mehr als fünf Prozent der 70-Jährigen und mehr als zehn Prozent der über 80-Jährigen betroffen sind. Wesent- liche Komplikation des Vorhofflim- merns ist die Thromboembolie, speziell der ischämische Schlagan- fall. Die Indikation für eine orale Antikoagulation bei Vorhofflim- mern ist vom individuellen Schlag- anfallrisiko abhängig zu machen, das mit Hilfe eines einfachen Scores

(CHADS2-Score, beinhaltet die Pa- rameter Herzinsuffizienz, Hyperto- nie, Alter > 75 Jahre, Diabetes sowie vorangegangener Schlaganfall oder TIA) bestimmt werden kann.

Nach einer Metaanalyse von sechs Studien (Ann Intern Med.

2007; 146: 857–67) reduziert Mar- cumar die Schlaganfallrate in ent- sprechenden Risikogruppen um 67 Prozent und die Letalität um 26 Prozent. Dies ist die Messlatte, der sich die neuen Substanzen stellen müssen und in den gro- ßen multizentrischen Phase-III- Studien RE-LY¹, ROCKET-AF², ARISTOTLE³ mit Erfolg gestellt haben.

Interessanterweise traten im Ver- gleich zu den Vitamin-K-Antago- nisten unter der Therapie mit Dabi- gatran, Rivaroxaban und Apixaban nicht nur weniger oder vergleichbar viele Thromboembolien auf, es er- eigneten sich auch weniger schwere Blutungskomplikationen. Medizi- nisch spricht demnach bei der pa- rallel deutlich leichteren Steuerbar- keit der Therapie heute das meiste für einen breiten Einsatz der neuen Substanzen, darüber entscheiden wird aber letztlich auch der Preis.

Dazu ein Rechenbeispiel im Hin- blick auf die Therapiekosten. Sie betragen pro Tag für

●

Marcumar circa 0,20 Euro

●

Dabigatran circa 3,40 Euro.

Würden alle 300 000 Patienten mit Vorhofflimmern in Deutschland statt mit Marcumar nun mit Dabi - gatran behandelt, wäre eine Dif - ferenz von 960 000 Euro pro Tag respektive 350,4 Millionen Euro pro Jahr zusätzlich zu finanzieren. Zum Vergleich: Die Gesamtausgaben der gesetzlichen Krankenversicherung haben 2010 für alle Arzneimittel cir- ca 32 Milliarden Euro betragen.

Die Kassenärztliche Vereinigung (KV) Nordrhein hat in ihren Hin- weisen zur wirtschaftlichen Verord-

nung von Dabigatran jedenfalls klar Stellung bezogen (9/2011) und letztlich schriftlich eine Priorisie- rung empfohlen. Patienten, die un- ter Vitamin-K-Antagonisten stabil eingestellt sind, sollten aus wirt- schaftlichen Gründen nicht umge- stellt werden. Ein Wechsel zu den neuen Substanzen sollte Patienten mit stark schwankenden INR-Wer- ten vorbehalten bleiben – ein öko- nomischer Rat, der zurzeit durchaus auch aus medizinischen Aspekten begründet werden kann.

Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) schließt sich dem Urteil der KV Nordrhein an (Der Arzneimittel- brief, Oktober 2011 zu Rivaroxaban und Apixaban). Sie hält „eine große therapeutische Überlegenheit“ der neuen oralen Antikoagulantien ge- genüber Vitamin-K-Antagonisten für „nicht belegt. Langzeitdaten zur Wirksamkeit und Sicherheit fehlen, vor allem aber der Vergleich unter- einander . . .“. Die kurze Halbwerts- zeit aller Präparate führe bei unre- gelmäßiger Einnahme möglicher- weise zu Wirkungsschwankungen, die genauer untersucht werden sollten. „Die Hersteller und ihre Multiplikatoren preisen die neuen Antikoagulantien mancherorts als eine Revolution in der Therapie.

Das ist sicher übertrieben“, so die AkdÄ.

Zur aktuellen Diskussion um die Sicherheit von Dabigatran

Kosten-Nutzen-Analysen werden zeigen müssen, ob der breite Einsatz dieser neuen und teureren Substan- zen vertretbar ist verglichen mit den (relativ) kostengünstigen Vitamin- K-Antagonisten. Zu wünschen wäre eine ehrliche, breite und öffentliche Diskussion über die Frage der Finan- zierung. Was ist die Solidargemein- schaft bereit, für kleine statistische Verbesserungen und höheren „Kom- fort“ in der Therapie zu bezahlen?

Noch nicht zu ermessen ist dabei der medizinische Nutzen der vereinfach- ten Therapie. Dadurch würden wahr- scheinlich mehr Patienten leitlinien- gerecht behandelt – und nennenswert weniger Schlaganfälle auftreten.

Diese Abwägung darf nicht der einzelne niedergelassene Arzt nach

1RE-LY = Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy with Dabigatran Etexi - late. NEJM 2009; 361: 1136–51.

2ROCKET-AF = Stroke Prevention Using the Oral Direct Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban Compared With Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation. NEJM 2011; 365: 883–91.

3ARISTOTLE = Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibril- lation. NEJM 2011; 365: 981–92.

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25. November 2011 seinem Budget treffen müssen; aber

auch nicht das Krankenhaus, das von der kostengünstigeren Abgabe teurer Medikamente durch die In- dustrie profitiert („Ersteinstellungs- hilfe“). Hier muss eine Diskussion zwischen Krankenkassen, Politik, gewählten Volksvertretern, Gesetz- geber, Ärzten, Wissenschaftlern und KVen stattfinden. Großbritannien ist in diesem Punkt ein Vorbild – in Deutschland scheinen solche Dis- kussionen tabu zu sein.

Für Diskussionen sorgen hinge- gen Medienberichte, wonach welt- weit 260 Fälle letaler Blutungen mit

der Einnahme von Dabigatran in Zu- sammenhang gebracht werden. Sie schließen alle Meldungen von der Zulassung im März 2008 bis zum 31. Oktober 2011 ein. Zudem liegen 80 Verdachtsfälle schwerwiegender Blutungen mit anderer oder unbe- kannter Todesursache vor. Der Her- steller Boehringer Ingelheim hat die- se Zahlen bestätigt, wehrt sich aber gegen Medienberichte, die die Wirk- samkeit und Sicherheit von Dabiga- tran grundsätzlich infrage stellen.

Das Unternehmen verweist auf Ver- gleiche zur bisherigen Standardthe- rapie und macht detaillierte Zahlen

zu Komplikationen nun öffentlich zugänglich (Tabelle 2).

„Im Einzelnen zeigten die bishe- rigen Studien, dass von 100 000 Pa- tienten mit Vorhofflimmern jedes Jahr 4 500 einen Schlaganfall erlei- den, wenn sie keine gerinnungs- hemmende Behandlung erhalten.

Statistisch betrachtet könnten 2 920 dieser Schlaganfälle mit dem Vita- min-K-Hemmer Warfarin verhindert werden, mit Dabigatran als Vertreter der neuen Substanzen sogar 3 490.

Diesem ‚unsichtbaren‘ Erfolg von Dabigatran bei der Verhinderung von Schlaganfällen stehen Neben- wirkungen gegenüber, die derzeit große Aufmerksamkeit erlangen, die aber immer ins Verhältnis zum viel größeren Nutzen der Schlag - anfallvorbeugung gestellt wer- den müssen“, sagte Prof. Dr. med.

Andreas Barner, Sprecher der Un- ternehmensleitung Boehringer In- gelheim.

Nach Angaben des Bundesinsti- tuts für Arzneimittel und Medizin- produkte kann in vier Todesfällen in Deutschland ein Kausalzusam- menhang mit der Medikation als sicher angenommen werden, ein fünfter Todesfall werde geprüft. Die Behörde weist auf die bestehen- den Sicherheitshinweise bei der Ver ordnung hin, bescheinigt dem Wirkstoff allerdings ein „weiterhin grundsätzlich positives“ Nutzen-Ri-

siko-Verhältnis.

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Priv.-Doz. Dr. med. Ady Osterspey Dr. med. Vera Zylka-Menhorn TABELLE 2

Komplikationen: Vergleich Dabigatran mit Warfarin-Standardtherapie

Quelle: RE-LY-Studie, Boehringer Ingelheim Sämtliche schwer-

wiegende Blutungs- ereignisse Herzinfarkte

Sämtliche Todesfälle (jeglicher Ursache) Davon tödliche Blutungen

Fälle hochgerechnet auf 100 000 Patientenjahre gemäß der Zulassungsstudie RE-LY Dabigatran

2× täglich 150 mg (110 mg)

3 320 (2 870)

810 (820)

3 640 (3 760)

230 (190)

Warfarin

3 570

640

4 130

330

Gemeldete Verdachtsfälle pro 100 000 Patientenjahre

594 (6-mal weniger als mit Dabigatran150 mg in der RE-LY Studie) 31 (26-mal weniger als in der RE-LY Studie) 169

(22-mal weniger als in der RE-LY Studie) 63 (4-mal weniger als in der RE-LY Studie)

Prof. Dr. med. Christoph Bode, Universi- tätsklinik Freiburg: „Es ist bekannt, dass es auch unter Dabigatran zu Blutungen kommt, allerdings entsprechend der RE-LY-Studie in deutlich geringerem Ausmaß als unter dem Vitamin-K-Antagonisten. Man muss außer- dem bedenken, dass bei klinischen Studien stets Patientengruppen ausgeschlossen wer- den. In RE-LY waren das insbesondere Patien- ten mit einer höhergradigen Niereninsuffi- zienz. Nach der Zulassung von Dabigatran muss nun darauf geachtet werden, dass die- ses potenziell segensreiche Präparat den ge- eigneten Patienten verordnet wird. Dabigatran

wird zu 80 Prozent über die Nieren ausge- schieden und kumuliert bei einer Niereninsuf- fizienz. Ein Rote-Hand-Brief mahnt deshalb noch einmal an, bei älteren Patienten vor der Erstverschreibung die Nierenfunktion zu be- stimmen und bei älteren sowie leicht nierenin- suffizienten Patienten die Nierenfunktion re- gelmäßig zu kontrollieren. Unter diesen Vor - aussetzungen würde ich dafür plädieren, wei- tere Erfahrungen zum Beispiel in Registerstu- dien zu sammeln. Eine Entscheidung, ein für viele Patienten gutes Präparat vom Markt zu nehmen, käme nach meiner Einschätzung derzeit deutlich zu früh.“

Prof. Dr. med. Erland Erdmann, Universi- tätsklinik Köln: „Komplikationen unter der Be- handlung mit den herkömmlichen Vitamin- K-Antagonisten sind uns vertraut und werden deshalb üblicherweise kaum thematisiert. Ein Medikament, das neu auf den Markt kommt, hat dagegen häufig spezielle, noch nicht genau bekannte Eigenschaften und damit auch poten- zielle Nebenwirkungen. Bei Dabigatran war uns – was bei neuen Wirkstoffen häufig der Fall ist – die Abhängigkeit von der Nierenfunktion offen- bar noch nicht ausreichend vertraut, und wir lernen nunmehr die Limitationen dieses neuen Pharmakons kennen.“

STIMMEN ZUR SICHERHEIT VON DABIGATRAN

M E D I Z I N R E P O R T