Archiv "Renaissance der Anticholinergika in der Ulkustherapie? Erfahrungen mit Pirenzepin" (10.01.1983)

Einleitung

Die Belladonna-Tinktur war das er- ste Anticholinergikum und wurde aus der Pflanze Atropa belladonna hergestellt. Diese Tinktur wurde schon im Altertum angewandt, sie wird zu den großen Entdeckungen der Medizin gezählt. In den letzten Jahrzehnten haben Chemiker eine Reihe synthetischer Anticholinergi- ka entwickelt, die die Tinktura bella- donna und ihre aktive Substanz, Atropin, weitgehend verdrängt ha- ben. Noch vor zehn Jahren wurden annähernd 30 Medikamente mit anti- cholinerger Wirkung weitverbreitet in der Ulkustherapie zur angewen- det. Die Umsätze mit diesen Medika- menten betrugen in einzelnen Län- dern zum Teil mehr als 100 Millionen Dollar. Die Anticholinergika kamen dann Anfang der 70er Jahre relativ rasch in Mißkredit, als nationale Ko- mitees der Effizienz einer Anticho- linergika-Therapie nachgingen.

1. Wirkungsgrundlagen anticholinerger Substanzen Anticholinerge Substanzen hemmen die Wirkung des Acetylcholins am postganglionär cholinerg innervier- ten Erfolgsorgan sowie am glatten

Muskel, dem eine cholinerge Inner- vation fehlt. Tertiäre Ammoniumver- bindungen (z. B. Atropin) wirken in therapeutischen Dosen rein anti- muskarinisch, während quarternäre Ammoniumverbindungen (Mehrzahl der synthetischen Anticholinergika) auch unterschiedlich stark ausge- prägte ganglienblockierende Wir- kung zeigen (Darstellung 1). Von den herkömmlichen Anticholinergi- ka ist keine Substanz in der Lage, Organrezeptoren innerhalb des muskarinischen Systems zu unter- scheiden. So führt die Anwendung dieser Medikamente mehr oder we- niger ausgeprägt auch zur Hem- mung der Säuresekretion und Ma- genmotilität. Interaktionen zwischen Histamin, Acetylcholin und Gastrin bzw. zwischen den entsprechenden Rezeptoren der Belegzelle erklären die herabgesetzte Empfindlichkeit der Belegzelle sowohl gegenüber vagalen Einflüssen als auch gegen- über Histamin und Gastrin durch An- ticholinergika (Darstellung 2).

1.1 Pharmakokinetik

Die anticholinergen Substanzen las- sen sich nach ihrer chemischen Struktur in tertiäre und quarternäre Ammoniumverbindungen untertei-

Herkömmliche Anticholinergi- ka kommen heute in der Ul- kustherapie nicht mehr zum Einsatz. Pirenzepin (Gastroze- pin®) hat eine besonders aus- geprägte antimuskarinische Wirkung auf die Magensekre- tion. Vorwiegend in Italien durchgeführte Studien zeigen eine beschleunigte Abheilung des Ulcus duodeni bei Gabe von 100 bis 150 Milligramm Pirenzepin täglich. Pirenzepin verstärkt die Wirkung der H 2-Rezeptor-Antagonisten. In dieser Kombination wird es er- folgreich beim Zollinger-Elli- son-Syndrom und überdies bei der Streßulkus- bzw. Blu- tungsprophylaxe eingesetzt.

len. Typischer Vertreter der tertiären Verbindungen ist das Atropin, das Propanthelin dagegen stellt eine quarternäre Ammoniumverbindung dar (Darstellung 3).

Tertiäre Ammoniumverbindungen werden nach oraler Gabe schnell und bis zu 100 Prozent resorbiert.

Bei quarternären Substanzen ist die Resorption nicht nur geringer, son- dern auch variabler (5 bis 25 Pro- zent). In Verbindung mit der Nah- rung ist eine Resorption gelegent- lich nicht mehr nachweisbar. Quar- ternäre Verbindungen penetrieren langsamer in manche Erfolgsorga- ne. Die ED 50 für die Hemmung der Säuresekretion und die ED 50 für die Pupillenerweiterung liegen bei vie- len Anticholinergika sehr dicht bei- sammen, bei einigen (z. B. Benzhe- xol, Isopropramid, Oxyphencycli- min, Poldin) treten unter diesen Do- sen bereits zentrale Effekte auf.

1.2 Hemmung der Säuresekretion Anticholinergika hemmen die Basal- sekretion um ca. 40 bis 50 Prozent.

Die stimulierte Sekretion (Histamin, Pentagastrin, Insulin, Nahrung) wird 2 bis 4 Stunden nach der oralen Ein- nahme um 30 Prozent reduziert. Die

Renaissance der Anticholinergika in der Ulkustherapie?

Erfahrungen mit Pirenzepin

Wolf-Peter Fritsch

Aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik, Klinik D der Universität Düsseldorf

(Direktor: Professor Dr. med. Georg Strohmeyer)

Ulkustherapie

Wirkung der Anticholinergika unter- liegt teilweise, unabhängig vom Aus- maß der Resorption, erheblichen in- dividuellen Schwankungen. ln Ein- zelfällen ist eine Herabsetzung der Wasserstoffionensekretion nicht nachweisbar. Das war die Grundlage für den Vorschlag von Sun und Shay (1956) anticholinerge Medikamente

in der "optimal wirksamen Dosis" zu

verabreichen. Aufgrund neuerer Un-

Nikotinische Rezeptoren

autonome Ganglien (Hexamethonium)

Skelettmuskel (Tubocurarin)

tersuchungen scheint eine niedrige Dosis (Propanthelin) die Sekretion ebenso stark zu hemmen wie eine Dosis direkt unter der individuellen Nebenwirkungsschwelle.

1.3 Behandlungserfolge

Weitaus die Mehrzahl der bislang veröffentlichten Studien zeigt keine Wirksamkeit der Anticholinergika

Muskarinische Rezeptoren

Herzmuskel (Atropin)

glatte Muskulatur (Atropin)

exokrine Drüsen (Atropin)

Darstellung 1: Klassifikation ehelinergar Rezeptoren aufgrund agonistischer und antagonistischer Pharmaka

Acetyl- cholin

...

I I

I ~

I I

I?

B

,

₍

_. I

Inter- mediär- stoff.

wechsel CAMP

rL..._ __

Darstellung 2: Heutige Vorstellung von den Interaktionen zwischen Histamin, Acetyl- cholin und Gastrin bzw. den entsprechenden Rezeptoren der Belegzellen

auf die Ulkusheilung und die Schmerzsymptomatik. Die Langzeit- wirkung anticholinerger Medika- mente auf das Ulcus-duodeni-Lei- den ist in mehreren kontrollierten Studien eingehend untersucht wor- den (Tabelle 1 ). Die Mehrzahl dieser Untersuchungen zeigt keine Wir- kung auf Ulkusrezidive, Symptome oder Komplikationen.

1.4 Kontraindikationen und Nebenwirkungen

Bei der Magenretention, beim ga- stroösophagealen Reflux, bei der Prostatahypertrophie und beim Glaukom sind herkömmliche Anti- cholinergika kontraindiziert. Wegen Nebenwirkungen wie Mundtrocken- heit, Adaptationsstörungen der Au- gen und Lichtscheu muß die Dosie- rung reduziert und die Therapie ge- legentlich abgebrochen werden. Anticholinergika werden individuell unterschiedlich toleriert, auch die Gewöhnung an das Medikament spielt aufgrund klinischer Erfahrung eine Rolle. Die angeblich bessere Verträglichkeit synthetischer Anti- cholinergika (quarternäre Ammo-

niumverbindungen) gegenüber

Atropin basiert wahrscheinlich auf deren geringerer Resorption.

Da der behandelnde Arzt nicht ge- willt sein kann, seinen Patienten Ne- benwirkungen einer nicht gesicher- ten Therapie zuzumuten, kommen die herkömmlichen Anticholinergika in der Behandlung der Ulkuskrank- heit nicht mehr zum Einsatz.

2. Das Anticholinergikum Pirenzepin (Gastrozepin®) Seit vier Jahren ist Pirenzepin als Medikament zur Behandlung von peptischen Ulcera und entzündli- chen Magenschleimhautverände- rungen eingeführt. Aufgrund seiner dem Atropin vergleichbaren Wirkun- gen- Herabsetzung der Säuresekre- tion hauptsächlich.über eine Reduk- tion der Sekretvolumina, geringere Beeinflussung der H-lonen-Konzen- tration, ausgeprägte Hemmung der

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Kaliumsekretion sowie Steigerung und Verlängerung der Wirkung in Kombination mit einem H₂-Rezep- tor-Antagonisten - besitzt Pirenze- pin antimuskarinische Eigenschaf- ten und ist somit definitionsgemäß ein Anticholinergikum.

ln vitro durchgeführte Rezepterbin- dungsstudien mit Pirenzepin zeigen eine niedrige Affinitätsbindung in der glatten Muskulatur und dem Herzen, jedoch höhere Affinitäten in den exokrinen Drüsen. Die Bin- dungseigenschaften des Pirenze- pins an muskarinische Rezeptoren der Magenschleimhaut sind durch hohe und mittlere Aktivitätskonstan- ten, an Rezeptoren der glatten Mus- kulatur des Magens durch niedrige Affinitätskonstanten charakterisiert.

Damit ist Pirenzepin in der Lage, zwischen verschiedenen muskarini- schen Rezeptortypen zu unterschei- den, eine Eigenschaft, die Pirenze- pin von anderen herkömmlichen An- ticholinergika unterscheidet und seine besonders ausgeprägte anti- muskarinische Wirkung auf die Ma- gensekretion erklärt.

2.1 Pharmakakinetik

Die biologische Halbwertszeit be- trägt ca. zehn Stunden. Die Plasma- clearance berechnet sich zu 225 Mil- liliter pro Minute und setzt sich etwa zu gleichen Teilen aus der biliären und renalen Clearance zusammen. Die Bindung an Plasmaproteine be- trägt etwa zehn Prozent. Nach oraler Applikation wird Pirenzepin unter Nüchternbedingungen zu 20 Pro- zent (8 bis 46 Prozent) resorbiert.

Die Resorptionsrate sinkt, wenn Pir- enzepin auf vollen Magen einge- nommen wird. Daher sollte streng zwischen Wirkungen nach oraler Verabreichung und nach parentera- ler Applikation unterschieden wer- den. Die Elimination erfolgt zu etwa gleichen Teilen über die Galle und die Niere und ist bei einmaliger Ver- abreichung erst nach etwa vier Ta- gen abgeschlossen. Pirenzepin wird zu weniger als zehn Prozent zu Desmethylpirenzepin metabolisiert.

Über eine mögliche Kumulation von Pirenzepin bei mehrwöchiger Thera-

pie terminal niereninsuffizienter Pa- tienten liegen noch keine Daten vor.

Bisherige Untersuchungen haben zumindest zeigen können, daß die Pirenzepinblutspiegel durch die Hä- modialyse kaum beeinflußbar sind.

2.2 Hemmung der Säuresekretion Pirenzepin hemmt die Histamin-, Pentagastrin-, Insulin-, Vagus-, Scheinfütterung- und Peptone-sti- mulierte Säuresekretion und die Pepsinogen-Sekretion.

CH2.0~

H-t-co ... V

ö

Atropin-Sulphat

Q ~b.coo.cH~

NJ

0 ^~e

Oxyphencyclimin-Hydrochlorid

Me~ + Me ' ~N,.

Ob~cooO

Glycc?yrronium-Bromid

0

Poldin-Methyi-Sulphat

..,.. Hemmung nach intravenöser Verabreichung:

Die intravenöse Gabe von Pirenze- pin bewirkt bei Ulcus-duadeni-Pa- tienten eine dosisabhängige Hem- mung der Basalsekretion und der Pentagastrin-stimulierten Säurese- kretion. Die Basalsekretion wird um mehr als 90 Prozent, die stimulierte Sekretion um 50 Prozent herabge- setzt, wenn 0,32 Milligramm pro Ki- logramm Körpergewicht verabreicht werden. Auch die Dauer der nachge- wiesenen Sekretionshemmung ist

OH

.O t · C H 2 . C H 2 · 0 .

ö

Benzhexoi-Hydrochlorid

rP'f~

~NÄNA)

I

f \

CO.CH2.N N.Me. ,2HCI

\._/

Pirenzepin-Dihydrochlorid

Darstellung 3: Anticholinergika: Chemische Struktur tertiärer (z. B. Atropin) und quarternärer (Propanthelin) Ammoniumverbindungen

Ulkustherapie

dosisabhängig. Die Wirkung auf die Peptone-stimulierte Sekretion scheint länger anzuhalten. Zwi- schen Pi renzepi n-Piasmaspiegeln und Hemmwirkung besteht keine geradlinige Abhängigkeit.

~ Hemmung nach oraler Verabrei- chung:

25 Milligramm Pirenzepin, peroral eingenommen, hemmerr bei Patien- ten mit Ulcus duodeni die Basalse- kretion um 40 bis 50 Prozent und die Pentagastrin-stimulierte Säurese- kretion zwischen 20 und 40 Prozent.

Die Wirkung hält etwa 100 Minuten an. Eine Verdoppelung der Dosie- rung führt zu keiner wesentlichen zusätzlichen Herabsetzung der Säu- resekretion, obwohl die Plasmaspie- gel des Pirenzepins auf das Zwei- bis Dreifache ansteigen. Die Hemmun- gen der Pentagastrin- und Peptone- stimulierten Sekretion vor und nach einwöchiger Dauertherapie mit 2mal 25 Milligramm Pirenzepin täglich unterscheiden sich nicht. Eine ein- wöchige Behandlung mit 2mal 50 Milligramm Pirenzepin täglich be- wirkt dagegen eine wesentlich stär- kere Hemmung der Säuresekretion, wenn sie nach der letzten peroral verabreichten Einzeldosis gemessen wird. Die Basalsekretion wird um 75 Prozent, die Peptone-stimulierte Se- kretion um 54 Prozent und die

:

..

nächtliche Säuresekretion um etwa 30 Prozent herabgesetzt. Zwölf Stunden nach der letzten Tabletten- einnahme ist eine Wirkung auf die Magensekretion nicht mehr nach- weisbar.

Pirenzepin wie andere Anticholiner- gika führen in Kombination mit H_2- Rezeptor-Antagonisten zu einem po- tenzierenden Effekt bezüglich Dauer und Ausmaß der mit Peptone und Pentagastrin stimulierten Säurese- kretion. Der zusätzlich durch ein An- ticholinergikum bewirkte Effekt wird geringer, je ausgeprägter die durch den H₂-Rezeptor-Antagonisten be- dingte Sekretionshemmung ist.

2.3 Behandlungserfolge

ln kontrollierten Studien mit ambu- lanten Patienten liegen die Hei- lungsquoten nach vierwöchiger Be- handlung bei Patienten mit Ulcus duodeni, die 50 bis 75 Milligramm Pirenzepin täglich erhielten, zwi- schen 48 und 75 Prozent, bei den placebobehandelten zwischen 33 und 57 Prozent.

Studien, in denen höhere Pirenze- pindosen zwischen 100 und 150 Mil- ligramm täglich zur Anwendung ka- men, zeigen Heilungsquoten zwi-

"utoren Behandlung mit verschiedene~ ~amenten

"

Medikamente Rezidive Dauer

n (Monate)

Melrose u.

Pinkerton (1961) 31 Poldin 15 11

Sun (1962) 25 Tricyclamol 2 24

Sun (1964) 20 Glykopyrronium 3 18

Trevino et al. (1967) 26 Glykopyrronim Symptome 18-27 Kaye et al. (1970) 28 Glykopyrronium 3

31 L-Hyoscyamin 3 12

Sun Li. Hyan (1970) 18 Propanthelin 7 12

Walan (Ül70) 29 L-Hyoscyamin 4 24

..• ,

Cocking (1972) 33 Propanthelin x=1.6 11

sehen 70 und 90 Prozent in den Pir- enzepin-Gruppen. Im Vergleich dazu heilen die Ulcera in den Placebo- gruppen zwischen 13 und 50 Pro- zent (Tabelle 2).

ln Dosen von 50 bis 100 Milligramm pro 24 Stunden hat Pirenzepin kei- nen wesentlichen Einfluß auf die Schmerzen erkennen lassen. Wer- den die Patienten dagegen mit 150 Milligramm pro 24 Stunden behan- delt, so zeigt sich gegenüber der Placebogruppe eine signifikant ge- ringere Schmerzhäufigkeit, die meist in der zweiten Woche beginnt und sowohl die Schmerzen nachts wie tagsüber betrifft.

Die Wirkung auf die nächtlichen Schmerzen scheint dabei ausge- prägter zu sein als die auf die Tages- symptomatik (Tabelle 3).

Wie schon aus früheren Studien mit Cimetidin bekannt, besteht jedoch kein eindeutiger Zusammenhang zwischen Ulkusheilung und dem Verschwinden der Ulkussymptome.

Die wenigen Untersuchungen, die zum Teil an kleinen Patientengrup- pen die Wirksamkeit des Pirenze- pins in höherer Dosierung beim Ul- cus ventriculi prüften, lassen eine beschleunigte Abheilung vermuten,

Behandlung mit Placebo

'·

n Rezidive Signifikanz

27 11 N. S.

20 9 signifikant

17 12 signifikant 27 Symptome N. S.

32 4 N. S.

16 12 N. S.

29 12 signifikant

~ x=2,1 N. S.

Tabelle 1: Langzeittherapie des Ulcus duodeni mit Anticholinergika: Ergebnisse kontrollierter Studien

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Autoren Pirenzepin (50-75 mglTag) Placebo geheilt

(n)

nicht geheilt

(n)

geheilt geheilt (n)

nicht geheilt

(n)

geheilt

L. Barbara et al. (1979) 23 21 52 12 23 34

J. Bourry (1979) 10 11 48 8 16 33

G. Gasbarrini et al. (1979) 9 3 75 4 5 44

R. Gassmann et al. (1979) 15 15 50 10 18 35

D. Osseladore et al. (1979) 9 6 60 6 9 40

P. M. Eichenberger et al. (1982) 11 11 50 12 9 57

77 67 (53) 52 80 (39)

Pirenzepin (100-150 mglTag) Placebo Total

L. Barbara et al. (1979) P. R. Dal Monte (1979) A. Morelli et al. (1979) D. Osseladore et al. (1979) R. Cheli et al. (1980) G. Bianchi Porro (1981)

32 14 70 15 31 32

9 1 90 5 5 50

11 3 79 2 13 13

13 2 87 6 9 40

26 5 84 - -

21 8 72 10 18 36

112 33 (77) 38 76 (33)

Total

150 mg Pirenzepin/Tag Placebo

Autoren

Tage mit Schmerzen

1. 2. 3. 4. 1. 2. 3. 4. Woche

A. Morelli et al. (1979) 2.5 1.6x 1.0x 0.4x 4.1 3.0 4.5 4.5

D. Oselladore et al. (1979) 1.3 0.7x 0.3x 0.0x 3.8 3.3 3.1 3.3

G. Bianchi Porro (1981) 1.2 0.8 0.7 0.5 1.8 1.9 1.5 1.6

Total 1.5 1.0 0.7 0.3 2.9 2.5 2.7 2.8

Nächte mit Schmerzen D. Osseladore et al. (1979)

G. Bianchi Porro (1981)

1.7 0.7x 0.2x 0.1x 3.4 3.3 3.2 2.9

0.6x 0.3x 0X ox 2.2 1.7 1.2 1.1

Total 1.0 0.4 0.1 0 2.6 2.3 1.9 1.1

signifikant

Tabelle 2: Behandlung des Ulcus duodeni mit Pirenzepin: Ergebnisse kontrollierter Doppelblindstudien (Ulkusheilung nach 4wöchiger Therapie)

Tabelle 3: Behandlung des Ulcus duodeni mit Pirenzepin: Ergebnisse kontrollierter Doppelblindstudien (Beschwerdefreiheit während der Therapie)

Ulkustherapie

wenn Pirenzepin in Mengen von 1 00 bis 150 Milligramm pro 24 Stunden gegeben wird.

Über die Rezidivhäufigkeit nach Ab- setzen einer Pirenzepintherapie lie- gen noch keine ausreichenden ver- öffentlichten Ergebnisse vor.

Auch zur Langzeittherapie mit Piren- zepin können noch keine Aussagen gemacht werden.

2.4 Nebenwirkungen

Hochdosiert parenteral verabreicht, zeigt Pirenzepin viele Nebenwirkun- gen der herkömmlichen Anticholin- ergika, so Effekte auf die Motilität von Ösophagus, Magen und Darm, auf die Pupillen und die Akkommo- dation sowie auf das EEG.

Bei diesen experimentellen Untersu- chungen unterscheidet sich Piren- zepin von den herkömmlichen Anticholinergika durch:

..,. keinen Anstieg des Gastrins, .... keinen Abfall der basalen Bikar- bonatsekretion des Pankreas und .... keinen Anstieg der Herzfrequenz.

Bei Anwendung höchster therapeu- tischer Dosen (150 Milligramm pro 24 Stunden peroral) klagen die Pa- tienten in etwa 16 Prozent über

Mundtrockenheit und 13 Prozent über Sehstörungen (Tabelle 4). Wer- den 100 Milligramm pro 24 Stunden verabreicht, so sinkt die Rate dieser Nebenwirkungen auf unter 10 Pro- zent. Dabei ist die Speichelsekretion nicht herabgesetzt.

Bei keinem der Patienten sind die Symptome schwerwiegend oder so störend gewesen, daß sie aus einer der Studien herausgenommen wer- den mußten. Die Symptome ver- schwinden, wenn die Dosierung kurzfristig über zwei Tage um 50 Mil- ligramm pro Tag reduziert und da- nach mit der festgesetzten Dosie- rung weiter behandelt wird.

3. Praktische Konsequenzen

Über das Medikament der Wahl bei Auftreten eines ersten Ulkus gibt es unterschiedliche Auffassungen. Parallel werden heute Antazida und H₂-Rezeptor-Antagonisten empfoh- len. Entschließt man sich zu einer Pirenzepintherapie, sollte eine Do- sierung von 2- bis 3mal 50 Milli- gramm pro 24 Stunden peroral zur Anwendung kommen.

Pirenzepin setzen wir gegenwärtig nur in Kombination mit H₂-Rezeptor- Antagonisten beim Zollinger-EIIi- son-Syndrom, bei Ulcera mit deut- lich verzögerter Heilungstendenz und in der Streßulkus- bzw. Blu-

Nebenwirkungen 50 bis 100 mg Pirenzepin/Tag

Mundtrockenheit Sehstörungen

15/238 ( 6%) 3/238 ( 1 %) 150 mg

Pirenzepin/Tag

Keine Veränderungen Körpergewicht Blutdruck Pulsfrequenz

Mundtrockenheit Sehstörungen

Blutbild

Laborchemische Parameter

16/ 98 (16%) 13/ 98 (13%)

Tabelle 4: Ulkusbehandlung mit Pirenzepin: Ergebnisse kontrollierter Doppelblind- studien (Nebenwirkungen der Therapie)

tungsprophylaxe ein (30 bis 40 Milli- gramm pro 24 Stunden intravenös). Bei diesen Indikationen hat Pirenze- pin die herkömmlichen Anticholiner- gika verdrängt.

Schlußbemerkungen

Pirenzepin hat sicherlich zu keiner Renaissance der Anticholinergika in der Ulkustherapie geführt. Diese Substanz kann heute alternativ als Medikament dort eingesetzt werden, wo seine antimuskarinische Wir- kung erwünscht ist.

Da Pirenzepin eine Säurehemmung bewirkt, ohne gleichzeitig wesentli- che Nebenwirkungen zu verursa- chen, gilt der im Lancet geprägte Satz "Anticholinergika sind logische Placebos" zumindest für das Piren- zepin in der Form nicht mehr.

Sollten sich erste Beobachtungen einer vergleichsweise niedrigen Re- zidivrate nach einer Ulkusthera- pie mit Pirenzepin bewahrheiten, kommt diesem Medikament aller- dings ein anderer Stellenwert zu.

Literatur

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Zum Wirkungsmechanismus des Magensekre- tionshemmers Pirenzepin, Fortschritte der Medizin 98 (1980) 549-554 - (6) lvey, K. J.:

Anticholinergics: do they work in peptic ulcer?

Gastroenterology 68 (1975) 154-166- Weitere Literaturhinweise beim Verfasser

Anschrift des Verfassers: Professor Dr. med. Wolf-Peter Fritsch

Medizinische Klinik und Poliklinik der Universität Düsseldort Medizinische Klinik D Moorenstraße 5 4000 Düsseldorf 1

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