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ie Tropen sind die Region der Erde mit der höchsten Belastung durch Infektions- krankheiten. Man- che Erreger tropen-medizinischer Krankheitsbilder werden zwar intensiv beforscht, doch erbringen gerade hier die Grundlagenwissen- schaften nur selten Ergebnisse, die zu greifbaren Verbesserungen in Diagno- stik, Therapie und Kontrolle der Tro- penkrankheiten führen.
Das gilt insbesondere für die Schlaf- krankheit, jene vergessene Seuche Afrikas, deren verheerende Epidemien in jüngster Zeit von der internationalen Fachwelt und Öffentlichkeit kaum mehr zur Kenntnis ge-
nommen wurden. Doch gerade auf diesem Gebiet gab es in den letzten Wo- chen eine erstaunliche Entwicklung: Am 3. Mai unterzeichneten die Welt- gesundheitsorganisation (WHO) und der Pharma- konzern Aventis ein Ab- kommen, das die Herstel- lung von Arzneimitteln zur Behandlung der afri- kanischen Schlafkrank-
heit langfristig sichern soll. Aventis wird neben den Medikamenten Penta- midin und Melarsoprol vor allem auch ausreichende Mengen an Eflornithin zur Verfügung stellen und damit den Bedarf an Medikamenten gegen die Schlafkrankheit für die nächsten fünf Jahre decken. Darüber hinaus signali-
sierte das Unternehmen Bereitschaft, zukünftigen Herstellern Technologie und Know-how zur Verfügung zu stel- len, um langfristig die Produktion die- ser Medikamente zu gewährleisten (1).
Bereits im November 2000 hatte die deutsche Bayer AG bekannt gegeben, entgegen vorherigen Plänen die Schlaf- krankheitsmedikamente Suramin und Nifurtimox weiterhin her- stellen zu wollen (2).
Was sind Geschichte und Hintergründe dieser Ent- scheidungen? Bei den Nachforschungen stößt man auf die faszinierende Karriere eines in Deutsch- land weitgehend unbe- kannten Wirkstoffes:
Eflornithin.
Nahezu unbemerkt hat sich die Schlafkrankheit in den letzten drei Jahrzehn- ten im Inneren des afrikanischen Konti- nents epidemisch ausgebreitet. Obwohl in den 60er-Jahren fast besiegt, hat der Erreger heute nach Schätzungen der WHO wieder etwa 500 000 Menschen in Zentral- und Westafrika infiziert. Sie gehen einem sicheren und qualvollen Tod entgegen, wenn sie nicht rechtzei-
tig fachgerecht be- handelt werden (3).
Die Schlafkrank- heit (Afrikanische Trypanosomiasis) ist ausschließlich in den Ländern Schwarz- afrikas verbreitet. Durch den Stich infi- zierter Tsetsefliegen wird sie auf den Menschen übertragen. Die Erreger (Trypanosoma brucei gambiense für die westafrikanische und Trypanosoma brucei rhodesiense für die ostafrikani- sche Form) breiten sich zunächst im hä- molymphatischen System aus und be- fallen nach einer variablen Zeit von ei- nigen Wochen bis Monaten das Zen- tralnervensystem. Dort führen sie zu einer chronischen Enzephalitis mit schleichender Wesensveränderung und vielfältigen neurologischen Sympto- men, deren vorherrschendes klinisches Zeichen eine auffällige Apathie und Schläfrigkeit darstellt. Eine einmal etablierte Infektion verläuft immer tödlich, wenn sie nicht rechtzeitig be- handelt wird (4).
Nur eine Hand voll Wirkstoffe
In der Vergangenheit hat die Trypano- somiasis in weiten Teilen Schwarzafri- kas den Aufbau einer intensiven Vieh- wirtschaft verhindert und menschliche Besiedlung nahezu unmöglich gemacht.
Damit wurde die Besitznahme des Kon- tinents durch die europäischen Mächte stark gebremst. Die Schlafkrankheit er- langte so seit jeher hohe ökonomische Bedeutung. Vor 100 Jahren war die T H E M E N D E R Z E I T
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Afrikanische Schlafkrankheit
Die Karriere eines Medikaments
Zwischen Seuche und Lifestyle – Ein Abkommen der WHO mit Pharmaunternehmen soll langfristig die Herstellung von Arzneimitteln gegen die Schlafkrankheit sichern.
Tsetsefliege, Überträger der afrikanischen Schlafkrankheit, beim Stich
Fotos (3): August Stich
Nahezu unbemerkt hat sich die Schlafkrankheit in den letzten drei
Jahrzehnten im Inneren des afrikanischen
Kontinents
epidemisch
ausgebreitet.
Entwicklung von Medikamenten gegen die menschliche und tierische Trypano- somiasis ein Schwerpunkt pharmazeuti- scher Forschung, bei der sich auch deut- sche Firmen erfolgreich hervorgetan haben. Robert Koch selbst stimulierte durch seine Schlafkrankheitsexpeditio- nen ins Innere Ostafrikas eine zielge- richtete pharmazeutische Forschung.
Bis zur Mitte des 20. Jahrhunderts wa- ren schließlich eine Hand voll Wirkstof- fe entwickelt, die für die Therapie der verschiedenen Stadien der Schlaf- krankheit eingesetzt werden konnten.
Gefährliche Therapie
Seither hat sich das Spektrum dieser Medikamente nicht mehr wesentlich verändert. Im Zentrum steht auch heu- te noch Melarsoprol, ein hoch toxisches Arsenpräparat, dessen Applikation schmerzhaft und gefährlich ist. Vier bis zwölf Prozent aller Patienten, die mit Melarsoprol behandelt werden müssen, überleben die Therapie nicht. Außer- dem mehren sich aus einigen Zentren Berichte eines primären Therapiever- sagens durch das Auftreten Melarso- prol-resistenter Trypanosomenstämme.
Alternative Medikamente mit einer höheren Effektivität und geringeren Toxizität sind deshalb seit Jahrzehnten eine dringende Notwendigkeit (5).
1980 erschien für kurze Zeit Licht am Horizont: Forscher im Merrell Interna- tional Research Centre in Straßburg stellten eine Substanz namens Eflorni- thin vor, die ursprünglich zur Therapie des Mamma-Karzinoms entwickelt worden war. Eflornithin hemmt ein Schlüsselenzym der Polyamid-Biosyn- these. Da viele Protozoen auf den Po- lyamidstoffwechsel angewiesen sind, ist seine starke anti-trypanosomiale Akti- vität nicht verwunderlich. Die Forscher von Merrell entdeckten sie damals zu- fällig.
Die erstaunliche Wirksamkeit von Eflornithin wurde rasch in vitro, bei La- bortieren und schließlich Mitte der
80er-Jahre auch in klinischen Studien im Sudan, Kongo und in Uganda be- stätigt (3). Im Vergleich zur konventio- nellen Melarsoprol-Therapie vertragen die Patienten Eflornithin wesentlich besser. Die Therapie-bedingte Letalität sank auf unter vier Prozent. Eflornithin zeigte auch bei den zuvor unbehandel- baren Therapieversagern eine Wir- kung. Die Fähigkeit, sogar bereits ko- matöse Patienten zu heilen, trug dem Wirkstoff den Namen „resurrection drug“ – „Auferstehungs-Medikament“
ein. 40 Jahre nach der Entwicklung von Melarsoprol schien endlich ein neuer Hoffnungsträger im Kampf gegen die Schlafkrankheit zur Verfügung zu ste- hen.
Doch was dann folgte, stellt ein dun- kles Kapitel der viel gepriesenen Kräfte des Marktes dar und war ein Schlag ins Gesicht derer, die an eine humanitäre Verantwortung der Industrie glaubten.
Das Unternehmen Merrell, dem das Entwicklungslabor für Eflornithin zu- geordnet war, fusionierte 1981 zu Mer-
rell Dow und 1989 zu Marion Merrell Dow (MMD). Diese Fusionen führten zur Schließung verschiedener For- schungs- und Produktionseinrichtun- gen der Mutterfirmen und zum Produk- tionsstopp von Medikamenten, die in den Firmenbilanzen als unrentabel er- schienen. Dazu gehörte auch Eflorni- thin, das weder die Chance noch das Ziel hatte, profitabel zu sein. Als 1995 MMD in dem Konzern Hoechst Marion Roussel aufging, war die Einstellung
der Eflornithin-Produktion längst be- schlossene Sache. Da trotz vereinzelter Fälle bei Afrikatouristen die Schlaf- krankheit auch in der Reisemedizin kei- ne Rolle spielte, existierte kein attrakti- ver Markt. Die Entscheidungsträger in den Chefetagen der Konzerne verloren das Interesse.
Das Patent mit sämtlichen Rechten wurde der WHO angeboten, die damit auch die Aufgabe übernehmen sollte, einen neuen Produzenten für Eflorni- thin zu finden. Das internationale Phar- maunternehmen Aventis, das am Ende aus all diesen Fusionen hervorgegangen war, übernahm schließlich noch einmal die Weiterverarbeitung eines Restpo- stens der Rohsubstanz aus alten, übrig gebliebenen Beständen. Die bislang letzten 10 000 Ampullen von Eflorni- thin entstanden 1999. Mit diesem Schritt zog sich das Unternehmen erst einmal aus der Verantwortung zurück.
Während die Medikamentenvorräte in Afrika zur Neige gingen, bemühte sich die WHO seit 1990, eine neue Pro- duktionsstätte für Eflornithin zu fin- den. Dabei führte die Suche über die großen Unterneh- men schließlich nach Texas (Ilex), Ägypten und Indi- en, überall ohne nachhaltigen Er- folg. Die aufgrund der Fluorchemie relativ schwierige Synthese des Roh- stoffs von Eflor- nithin, DL-difluoromethyl-ornitine (DFMO), erwies sich als aufwendig, kostspielig und damit unrentabel. Vor- läufige Kalkulationen erreichten die Höhe von knapp 1 000 US-Dollar pro Behandlungszyklus, ein Preis, der für den afrikanischen Markt auf unerreich- bar hohem Niveau lag.
Zu Beginn des neuen Millenniums war schließlich eine Situation erreicht, in der sich die Schlafkrankheit vieler- orts wieder als untherapierbar entpupp- te. Die Lage ähnelte der 100 Jahre zu- vor, als Robert Koch vor Hunderten sterbender Patienten stand – nur mit dem Unterschied, dass inzwischen be- reits verfügbare Medikamente aus Ren- T H E M E N D E R Z E I T
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Schmerzhafte Injektion von Melarsoprol, dem äußerst nebenwirkungsreichen
Medikament für die Therapie des Spät- stadiums der Schlafkrankheit
tabilitätsgründen wie- der vom Markt genom- men worden waren. In den Schlafkrankheits- kontrollprojekten in Angola1, 2, Sudan2, Uganda2 und anders- wo war eine verzwei- felte Situation entstan- den (6).
Die internationale Hilfsorganisation Ärz- te ohne Grenzen (Mé- decins Sans Frontières – MSF), deren huma- nitäre Arbeit 1999 mit dem Friedensnobel- preis gewürdigt wurde,
begann im gleichen Jahr eine Kampa- gne, die den fairen Zugang zu Medika- menten gegen einige wichtige Infekti- onskrankheiten thematisiert. Die Schlafkrankheit stellt einen Schwer- punkt dieser Kampagne dar. Ziel ist ei- ne Wiederaufnahme der Produktion von Eflornithin in ausreichender Men- ge und zu einem erschwinglichen Preis.
Doch auch jetzt scheiterten die Ver- handlungen mit mehreren Pharmaun- ternehmen, die als potenzielle Produ- zenten für Eflornithin infrage gekom- men wären. Man konnte nur noch auf ein Wunder hoffen.
Ende letzten Jahres überraschte Bristol-My- ers Squibb (BMS) mit ei- ner Neuigkeit: Zusam- men mit Gillette war das Externum Vaniqa® als Enthaarungscreme für Frauen entwickelt wor- den, ein verschreibungs- pflichtiges Kosmetikum.
Vaniqa®enthält als Wirk- stoff einen alten Bekann- ten: Eflornithin 13,9 Pro- zent. Das Präparat hatte noch im Jahr 2000 das Genehmigungsverfahren
der amerikanischen FDA durchlaufen.
Eine Zulassung auf dem europäischen Markt ist für die zweite Hälfte des Jah- res 2001 vorgesehen. Bereits jetzt wird
die Creme in Fernsehspots und Illu- striertenanzeigen in den USA grell an- gepriesen. Bei einer Zielgruppe von 20 Millionen Amerikanerinnen und mo- natlichen Behandlungskosten von mehr als 50 US-Dollar sind Werbeausgaben in Millionenhöhe offenbar gut durch- kalkuliert. Dass unbemerkt eine neue Produktionsstätte für Eflornithin auf- gebaut worden war, nach der die WHO und MSF seit Jahren verzweifelt ge- sucht hatten, überraschte die Fachwelt der Schlaf- krankheitsexperten völlig.
Die in der Folge aufge- nommenen Verhandlun- gen mit BMS, die angelau- fene Vaniqa®-Produktion auch für die Herstellung von Eflornithin zur Schlaf- krankheitstherapie zu nut- zen, waren jedoch nicht er- folgreich. Sie scheiterten an der Finanzierung der wenigen notwendigen Schritte, die zur Aufreini- gung des Medikamentes für eine intravenös appli- zierbare Präparation noch notwendig gewesen wären.
Jetzt war eine wahrlich groteske La- ge entstanden: Der gleiche Wirkstoff, der in Industrienationen als Kosmeti- kum teuer angepriesen und verkauft wird, könnte in Afrika Leben retten.
Bliebe es bei dieser Situation, hätte nicht nur die Pharmaindustrie jede hu-
manitäre Glaubwür- digkeit verloren.
Umso erfreulicher ist daher die Vereinba- rung zwischen Aventis und der WHO, die die Produktion der not- wendigen Therapeuti- ka gegen die Schlaf- krankheit langfristig sicherstellt. Das Un- ternehmen BMS ist an diesem Abkommen nur zu einem kleinen Teil beteiligt: Es ko-fi- nanziert die Bereitstel- lung des Arzneimittels im ersten Jahr.
Diese Entwicklung ist begrüßens- wert und ihre Bedeutung für eine erfolgreiche Fortführung der Schlaf- krankheitskontrollprogramme im Inne- ren Afrikas unschätzbar. Ob sie aller- dings Ausdruck ethischer Verantwor- tung forschender Arzneimittelherstel- ler ist oder Folge jahrelangen interna- tionalen Drucks, darüber darf gerätselt werden.
Literatur
1. Aventis Pharma, Press Release May 3, 2001, Aventis Pharma AG, 65926 Frankfurt am Main
2. Ärzte ohne Grenzen, Gesundheit – Ein Opfer fort- schreitender Globalisierung?, Internationales Kollo- quium am 16. 11. 2000 in Berlin, Médecins sans Fron- tières - Ärzte ohne Grenzen e.V., Am Köllnischen Park 1, 10179 Berlin
3. Dumas M. Bouteill, B. Buguet A (eds.), Progress in Hu- man African Trypanosomiasis, sleeping sickness, Springer-Verlag France 1999
4. Smith D H, Pepin J, Stich A (1998), Human African trypanosomiasis: an emerging public health crisis. Bri- tish Medical Bulletin, 54, 341–55
5. Keiser J, Stich A, Burri C (2001), New drugs for the tre- atment of human African trypanosomiasis: research and development, Parasitology Today, 17, 42–9 6. World Health Organisation (1998), Control and surveil-
lance of African trypanosomiasis, WHO Technical Re- port Series 881, WHO Geneva
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1Erfahrungen der Autoren aus dem Angotrip-Projekt der Caritas, das fachlich vom Missionsärztlichen Institut Würzburg begleitet wird.
2Standorte von Schlafkrankheitskontrollprojekten von Ärzte ohne Grenzen
August Stich
Arbeitsgruppe Tropenmedizin und Seuchenbekämpfung Hermann -Schell-Str. 7
97074 Würzburg
E-Mail: mi.tropmed@mail.uni-wuerzburg.de
Peter Firmenich Ärzte ohne Grenzen e.V.
Am Köllnischen Park 1 10179 Berlin
E-Mail: peter_firmenich@berlin.msf.org Patienten in einem Schlafkrankheitskon-
trollprogramm in Angola
