ÜBERSICHTSARBEIT
Neue Entwicklungen in der Demenzdiagnostik
Gerhard W. Eschweiler, Thomas Leyhe, Stefan Klöppel, Michael Hüll
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Demenz und Alzheimer-Krankheit werden oft synonym verwendet. Die Demenz ist ein klinisches Syn- drom mit dem Kernsymptom Gedächtnisstörung, das zu über 75 Prozent auf einer Alzheimer-Krankheit beruht. Die Alzheimer-Krankheit ist eine neuropathologische Entität mit einem langjährigen präklinischen Verlauf und einer dann schleichend beginnenden Demenz.
Methoden: Selektive Medline-Literaturrecherche der Jahre 2005 bis 2009 mit besonderer Berücksichtigung von Publi- kationen in Bezug auf Frühdiagnostik, Symptomatik und Relevanz für die hausärztliche Versorgung.
Ergebnisse: Frühe Kernsymptome einer Demenz sind durch einfache Tests wie Mini-Mental-Status-Test, Uhren- Zeichen-Tests und DemTect in der Praxis erfassbar. Eine Verminderung von Abeta-Peptid und eine Zunahme von (Phospho-)Tau im Liquor, den Bestandteilen der typischen neuropathologischen Läsionen, Amyloidplaques und Neu- rofibrillen, können bereits vor Beginn einer Demenz für ei- ne Alzheimer-Krankheit richtungsweisend sein. Mit neuar- tigen morphologischen Magnetresonanztomographie-Unter- suchungen und deren automatisierter Analyse lässt sich die Varianz der visuellen Bildbeurteilung reduzieren und eine hohe diagnostische Trennschärfe erreichen.
Schlussfolgerung: Die Wahrscheinlichkeit einer korrekten Diagnosestellung der Alzheimer-Krankheit im Stadium der leichten kognitiven Störung von bis zu fünf Jahren vor einer Demenz, kann mittels dieser neuen Biomarker auf mehr als 80 Prozent angehoben werden. Im Rahmen bestehen- der Forschungsanstrengungen ermöglicht die Diagnostik der Alzheimer-Krankheit vor dem Beginn der Demenz die Untersuchung sekundär-präventiver Therapieansätze.
Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(39): 677–83 DOI: 10.3238/arztebl.2010.0677
A
lzheimer ist das bekannteste medizinische Epo- nym und durchdringt Gesellschaft und Medien.Niedergelassene Ärzte begegnen zunehmend 80-jähri- gen Menschen, die selbst oder deren besorgte Familien- angehörige wissen wollen, ob Gedächtnisfehlleistungen bereits Zeichen von „Alzheimer“ sind. In Deutschland leben inzwischen mehr als 1 Million Demenzkranke (1, e1). Von einer Demenz ist jeder Zwölfte über 65 Jahre und jeder Dritte über 90 Jahre betroffen. Die Prävalenz der Demenz verdoppelt sich oberhalb von 65 Jahren alle fünf Lebensjahre (e1).
Die Demenz ist ein klinisches Syndrom, bestehend aus einer erworbenen Gedächtnisstörung und Denkstörung, die zu einer Beeinträchtigung der Alltagsbewältigung führt und mehr als sechs Monate anhält (Kasten 1). Aus- geschlossen werden müssen nach ICD-10 eine Bewusst- seinstrübung (cave: Delir oder Durchgangssyndrom) oder eine depressive Störung. Die Alzheimer-Demenz (AD) wird im ICD-10 nur unpräzise erfasst. Bewährt hat sich die DSM IV-Definition: Neben der gravierenden Ge- dächtnisstörung besteht mindestens ein weiteres kogni - tives Defizit (Aphasie, Apraxie, Agnosie, Störungen der Exekutivfunktionen) mit schleichendem Beginn und ohne Vorliegen relevanter anderer zerebraler, extrazere- braler, substanzinduzierter und psychiatrischer Erkran- kungen. Die Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psy- chotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) und die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) (e2) entwi- ckelten unter Begleitung der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) im Konsens mit zahlreichen Fachgesellschaften eine hochaktuelle S3-Leitlinie (e3). Zuvor wurde im Jahr 2008 eine Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allge- meinmedizin (DEGAM) (e4) veröffentlicht. Die vorlie- gende Übersichtsarbeit beruht auf einer selektiven Medli- ne-Literaturrecherche der Jahre 2005 bis 2009 und älteren zentralen Publikationen und Leitlinien der deutschspra- chigen Fachgesellschaften mit besonderer Berücksichti- gung von Frühdiagnostik, Screening, Symptomatik und Relevanz für die hausärztliche Versorgung (Stichwörter:
„dementia, alzheimer’s disease, mild cognitive impair- ment (MCI), biomarkers in CSF, imaging techniques“).
Pathologie der Alzheimer-Krankheit
Bei 60 Prozent der Demenzen ist die Alzheimer-Krank- heit mit ihrer typischen Pathologie von Amyloidablage- rungen und Neurofibrillen alleine führend, bei weiteren 15 Prozent zusammen mit vaskulären Hirnschädigun-
Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Tübingen, Geriatrisches Zentrum am Universitätsklinikum Tübingen:
Prof. Dr. med. Eschweiler, PD Dr. med. Leyhe
Zentrum für Geriatrie und Gerontologie Freiburg, Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Freiburg: Prof. Dr. med. Hüll, Dr. med. Klöppel
gen. Seltener sind Demenzen alleine aufgrund väskulä- rer Läsionen (weniger als 15 Prozent) bedingt (e2).
Lewy-Körperchen-Demenzen (meist mit Parkinson- Syndrom und starken Bewusstseinsfluktuationen) und frontotemporale Lobärdegenerationen (FTLD) machen jeweils einen Anteil von circa 5 Prozent aus. Epidemio- logische Daten weisen weniger als 5 Prozent sekundäre Demenzen aus, zum Beispiel bei endokrinologischen Störungen wie Hypothyreose oder Hyperparathyreodis- mus (e2, e3).
Amyloidplaques und Neurofibrillen sind die zwei mikroskopisch erkennbaren Läsionen der Alzheimer- Krankheit, die Alois Alzheimer in seinem Tübinger Vortrag 1906 erstmals vorstellte (2). Amyloidplaques bestehen aus pathologisch gespaltenem Amyloidpro- tein, dem Amyloid-beta-Peptid (Abeta). Neurofibrillen entstehen aus hyperphosphorylierten Tau-Proteinen, die zu paarigen helikalen Filamenten (PHF) aggregieren.
Beide Prozesse sind mit einem Synapsenverlust und letztlich mit dem Absterben der Neurone assoziiert. Ak- tivierte Mikroglia, als kleine Glia bereits von Alois Alz- heimer beschrieben, findet man in und um Amyloidpla- ques. Mikrogliazellen, die wie die Makrophagen ande- rer Organe der myeloischen Zellreihe entstammen, können eine zweischneidige Rolle einnehmen (3). Zum einen kann Mikroglia eine neurotoxische Funktion aus- üben, zum anderen ist sie in der Lage, Abeta aus dem Gehirn zu entfernen (3).
Das Fortschreiten der neurofibrillären Ablagerungen wurde von Braak und Braak in sechs Stadien gegliedert (4). Meist wird die klinische Diagnose erst in den Sta- dien III bis VI gestellt. Im transentorhinalen Stadium (Braak Stadium I und II) beschränken sich die Ablage- rungen auf den entorhinalen Kortex und den parahippo- campalen Kortex, die in der Gedächtnisbildung und Geruchsidentifikation involviert sind und somit wahr- scheinlich die frühen Störungen beim verzögerten Ge- dächtnisabruf und bei der Geruchsidentifikation bedin- gen (e5).
Die leichte kognitive Störung
Eine Identifikation der Alzheimer-Krankheit vor dem Auftreten einer Alzheimer-Demenz ist Voraussetzung für die Entwicklung von bisher fehlenden Interventio- nen, um eine Progression zur Demenz zu verzögern oder zu verhindern. Der manifesten Alzheimer-De- menz geht jahrelang ein Stadium der leichten kogniti- ven Beeinträchtigung (LKB, „mild cognitive impair- ment“, MCI) voraus, welches anhand der Petersen- Kriterien (5) erfasst werden kann. Weitere klinische Auffälligkeiten (depressive Symptome und Geruchs- identifikationsstörungen) können hilfreich sein, um ei- ne präklinische Alzheimer-Krankheit zu definieren (Grafik 1).
Die Gewichtung patientenseitiger Klagen über Ge- dächtnisstörungen als Prädiktor für eine beginnende Demenz ist Gegenstand laufender Diskussionen (e6).
Bei Menschen im Alter von 50 bis 70 Jahren mit soge- nannten funktionellen Gedächtnisstörungen findet man auch beim Einsatz differenzierter neuropsychologi- KASTEN 1
Alzheimer-Demenz (F 00.0/1) nach ICD-10 (WHO)
●
Gedächtnisstörung●
weitere kognitive Störung●
kein Delir●
dadurch bedingte Beeinträchtigung der Alltagsfähigkeiten●
seit mehr als sechs Monaten bestehendExemplarischer Verlauf der Alzheimer-Krankheit mit einer mehrjährigen präklinischen Phase vor Beginn der Demenzphase. Klinisch liegt häufig ein (amnestisches) MCI mit Hyposmie und/oder depressiver Stimmung vor. Bei Beginn der Demenz treten Alltagskompetenzein- schränkungen hinzu, die später von weiteren kognitiven Störungen wie Aphasie, Agnosie, Apraxie und/oder exekutiven Störungen begleitet werden. MCI, „mild cognitive impairment“
GRAFIK 1
KASTEN 2
Leichte kognitive Störung Kriterien für das amnestische MCI nach Petersen 2004 (5)
●
Gedächtnisstörung vom Betroffenen oder Angehörigen oder beiden geschildert●
kognitive Einschränkung, die durch eine neuropsycholo- gische Testbatterie objektiviert ist●
nicht eingeschränkte Alltagsfunktionen●
Fehlen einer Demenz nach den Kriterien des DSM-IVscher Tests oft keine Auffälligkeiten. Diese Menschen berichten in hohem Maße Stresserleben, weisen mehr somatoforme und depressive Symptome auf, ohne dass bei mehrjähriger Beobachtung eine Demenz auftritt (6).
Bei älteren Menschen (> 70 Jahre) ohne Stressbelas- tung oder subklinisch depressive Symptome kann je- doch bei guter Selbstbeobachtungsgabe das Klagen über Gedächtniseinbußen bei unauffälligen Screening- Tests dem Beginn einer Demenz vorauslaufen (7).
Bestehen subjektive oder fremdanamnestisch be- richtete Leistungsminderungen des Gedächtnisses, sind diese testpsychologisch zu objektivieren und zu quantifizieren, insbesondere auch im Vergleich mit Al- ters- und Ausbildungsnormen. Liegen keine anderen Gründe für ein schlechtes Abschneiden in den Ge- dächtnistests vor (zum Beispiel Aufmerksamkeitsstö- rung durch antihistaminerg oder anticholinerg wirken- de Substanzen), wird von einem amnestischen MCI im Sinne der Petersen-Kriterien von 2004 gesprochen (Kasten 2; Differenzialdiagnose Tabelle). Es werden aber auch andere MCI-Definitionen und Unterformen (e2, 5 ,8) verwendet.
Das Risiko eines Fortschreitens bis zu einer De- menz liegt bei circa 10 bis 15 Prozent für ein Jahr, bei strenger Ausschlussdiagnostik für Depression,
Schlafstörung und schädlichen Benzodiazepin- oder Alkoholgebrauch bei bis zu 25 Prozent (8, 9). Bei Studien mit klinischen Patientengruppen findet man ein Fortschreiten zur Demenz zumeist in den ersten Jahren nach Stellung einer MCI-Diagnose. Bei Lang- zeitbeobachtungen über zehn Jahre zeigt aber auch die Hälfte der Personen mit MCI keine Progression zu einer Demenz, insbesondere wenn ein MCI vor dem 70. Lebensjahr festgestellt wurde (e7). Die Prä- valenz eines MCI bei über 75-jährigen Patienten einer Allgemeinarztpraxis liegt bei 15 bis 20 Prozent (10).
Die stärksten Prädiktoren für das Fortschreiten eines MCI sind dabei das Ausmaß der kognitiven Ein- schränkungen in umfangreicheren Tests (e8), Liquor- und PET-Untersuchungen. Der wichtigste genetische Faktor für die Alzheimer-Krankheit mit spätem Be- ginn ist das Apo-E-Epsilon-4-Allel (11), das unge- fähr die Hälfte der Demenzkranken trägt. Die Apo- E-Epsilon-4-Genlast wird aber in der klinischen Praxis nicht bestimmt, da diese Genotypisierung (zurzeit) keine therapeutischen Konsequenzen hat. Die vor dem 60. Lebensjahr beginnende familiäre Alzheimer- Demenz (FAD), die durch verschiedene Einzelgen- mutationen bedingt ist, macht 0,5 Prozent aller Alz- heimer-Demenzen aus (11).
TABELLE
Klinische Aspekte des altersassoziierten kognitiven Abbaus, der Depression, der leichten kognitiven Störung (MCI) und der Demenz
modifiziert und erweitert nach Ellisson, JAMA 2008 (25) subjektive Besorgnis um
Gedächtnis
Besorgnis der Angehörigen objektivierbare
Gedächtnisstörung
Störungen anderer kognitiver Domänen
sensorische Störungen funktionelle Einschränkungen Verhaltensauffälligkeiten
morphologische Auffälligkeiten typische Kardinalklagen
Altersassoziierter kognitiver Abbau häufig
nicht vorhanden semantisches Gedächtnis erhalten, Langzeitgedächtnis vermindert Aufmerksamkeit und Geschwindigkeit reduziert häufig leichte Hör- und Sehminderung nein
nein
altersabhängig, häufig Läsionen der weißen Substanz
„Früher war es besser.“
Depression sehr häufig Sorgen um Antrieb und Stimmung häufig
allgemeine Klagen der Überforderung
altersentsprechend bei schwerer Depression obligat Hemmung oder Agitation häufig altersabhängig, häufig Läsionen der weißen Substanz
„Ich kann nichts mehr.“
Leichte kognitive Störung meistens häufig
obligat nach Definition von 2004 und beim amnestischen Subtyp je nach Subtyp:
Defizite der Sprache, des Planens und der räumlichen Vorstellung häufig Geruchs- identifikationsstörung Alltagsaktivitäten intakt Grübeln, Depressivität häufig
leichte Atrophie mediotemporal, Läsionen in weißer Substanz
„Ich vergesse mehr.“
Demenz möglich im frühen Stadium obligat ausgeprägt
ausgeprägt, Alltagsaktivitäten eingeschränkt meist Geruchs- identifikationsstörung obligat
meist Agitation, Depressivität, Angst, Apathie
häufig Atrophie und/oder ausgeprägte Läsionen in der weißen Substanz
„Er/sie findet sich nicht mehr zurecht.“ (sagt der Angehörige)
Die testpsychologisch und damit auch zeitlich auf- wendige Stellung der Diagnose eines (amnestischen) MCI sollte am ehesten in einer Memory-Clinic/Ge- dächtnissprechstunde erfolgen, die auch entsprechende Nachuntersuchungen anbieten kann. An vielen Spezial- ambulanzen werden auch nichtmedikamentöse und me- dikamentöse Studien mit dem Ziel der Verzögerung ei- ner Progression durchgeführt.
Praktisches Vorgehen
In der haus- und fachärztlichen Praxis hat sich ein zweistufiges Vorgehen in der Diagnostik eines De- menzsyndroms bewährt (12, e2–e4): Zunächst ist zu prüfen, ob ein demenzielles Syndrom entsprechend der vorgestellten ICD-Kriterien vorliegt (Kasten 1). In ei- nem zweiten Schritt wird die Ätiologie eingegrenzt.
Der erste diagnostische Schritt ist das systematische Sammeln relevanter anamnestischer und klinischer In- formationen (12):
●
die Beschwerdeschilderung und Anamnese des Patienten●
die Fremdanamnese●
die neurologische und orientierende internistische Untersuchung●
die psychiatrische Untersuchung●
die orientierende Untersuchung kognitiver Funk- tionen (Screening-Tests)●
Laboruntersuchungen●
zerebrale Bildgebung●
neuropsychologische Diagnostik●
Screeningtests.Mini-Mental-Status (MMS)
Der MMS (e9) prüft verschiedene kognitive Leistun- gen und nimmt circa 10 bis 15 Minuten in Anspruch.
Der MMS enthält eine Erinnerungsliste von nur drei Wörtern. Er ist jedoch weit verbreitet für die Schwere- gradeinteilung einer Demenz vom Alzheimer-Typ (leichte Demenz 20 bis 26 Punkte, mittelschwere De- menz 10 bis 19 Punkte, schwere Demenz < 10 Punkte)
(e3). In Studien im allgemeinärztlichen Bereich hat der MMS eine Sensitivität von 78 Prozent, eine Spezifität von 88 Prozent, einen positiven prädiktiven Wert von 54 Prozent und einen negativen prädiktiven Wert von 96 Prozent. In Fachpraxen und einer Memory-Clinic liegt die Sensitivität bei 80 Prozent, die Spezifität bei 81 Prozent, der positive prädiktive Wert bei 86 Prozent und der negative prädiktive Wert bei 73 Prozent (13).
Damit reicht der MMS im hausärztlichen Bereich zu- meist zum Ausschluss einer Demenz, ist aber aufgrund der hohen Prävalenz leichterer Demenzen als alleiniges Maß in Schwerpunktpraxen nicht sinnvoll. Zur Diagno- se eines MCI ist der MMS nicht einsetzbar.
DemTect
Der DemTect© beinhaltet mit zehn Wörtern eine länge- re Erinnerungsliste als der MMS und vermeidet direkte Fragen zu Ort und Zeit. Mit 8 bis 12 Minuten ist er mittelgradig zeitaufwendig, enthält aber keine Zei- chenaufgabe. Die Sensitivität ist gut und lag in einer Validierungsstudie bei 85 Prozent (Cut-off ≤ 13 Punk- te) für eine leichte kognitive Beeinträchtigung und bei 83 Prozent (Cut-off ≤ 11 Punkte) für eine Alzheimer- Demenz (14). Er hat sich zwar in Deutschland bewährt, wird aber international nicht eingesetzt (e10).
Uhrentest
Der Uhrenzeichentest wird häufig als zusätzliches Screening-Instrument bei Verdacht auf eine Alzheimer- Krankheit eingesetzt (Grafik 2). Zum Uhrenzeichnen sollten semantisches Gedächtnis, Raumwahrnehmung, visuokonstruktive Fähigkeiten und Exekutivfunktionen unversehrt sein (e11). In Schwerpunktambulanzen liegt die Sensitivität bei 90 Prozent, die Spezifität bei 56 Prozent, der positive prädiktive Wert bei 84 Prozent und der negative prädiktive Wert bei 69 Prozent (e12).
Sein Nutzen bei der Abgrenzung zur leichten kogniti- ven Beeinträchtigung ist fraglich (e13, e14).
Zahlreiche Scoring-Systeme legen ihren Schwer- punkt der Beurteilung auf die Integrität des Ziffernblatts, GRAFIK 2
Charakteristische Uhrenzeichnungen von Patienten mit beginnender AD. Es sollte das Zifferblatt einer Uhr und die Uhrzeit „10 Minuten nach 11“ in einen vorgegebenen Kreis eingezeichnet wer- den. Die Platzierung
des Minutenzeigers gelingt nicht mehr (15), mit freundli- cher Genehmigung
des Verlags SAGE.
das Vorhandensein der Uhrzeiger, Zeichenschwierigkei- ten sowie konzeptuelle Schwierigkeiten. Eine detaillier- te Analyse der Defizite beim Platzieren der Uhrzeiger wird in der Regel nicht durchgeführt (e15). Eine von den Autoren durchgeführte neuropsychologische Studie (15) zeigte Unterschiede zwischen Patienten mit beginnender Alzheimer-Demenz (AD) und gesunder Kontrollen ins- besondere durch Defizite beim Zeichnen und Einstellen des Minutenzeigers (Grafik 2). Erst Patienten mit fortge- schrittener AD zeigten auch Schwierigkeiten beim Zeichnen des Zifferblatts sowie beim Platzieren, Einstel- len und Lesen des Stundenzeigers (15). Die Wertigkeit dieses „Minuten-Zeiger-Phänomens“ wurde bei anderen Demenzformen noch nicht validiert.
Geruchsidentifikation
In mehreren prospektiven Studien konnte sowohl bei gesunden Älteren als auch bei Patienten mit einem MCI ein Geruchsidentifikationsdefizit als Prädiktor für einen Gedächtnisabbau (e16, e17) nachgewiesen wer- den. Zur Testung werden Geruchsstifte (16) oder Rub- belbriefe („brief smell identification test“, BSIT) (e16, e17) mit künstlich hergestellten Geruchsaromen den Probanden unter die Nase gehalten. Die Geruchstests sind leicht und schnell durchzuführen, können delegiert werden und werden von den Patienten gerne gemacht, zumal die meisten Gerüche angenehm sind. Ältere Menschen mit einer Hyposmie (< 10. Perzentile) zeig- ten einen doppelt so hohen Abbau semantischer Ge- dächtnisleistungen innerhalb von vier Jahren wie Men- schen oberhalb der 90. Perzentile (e16). Menschen mit MCI (n = 137) vervierfachten ihr relatives Risiko von 15 auf 60 Prozent, innerhalb von zwei Jahren eine AD zu entwickeln, wenn sie weniger als sieben von zehn möglichen Düften zuordnen konnten (17). Eine autop- tische Studie (e5) konnte einen signifikanten Zusam- menhang von Geruchsdefizit und Häufigkeit von Neu- rofibrillen im entorhinalen Kortex und in der CA1-Re- gion des Hippocampus, aber nicht in anderen Kortex- arealen nachweisen.
Depressionsanamnese
Es konnte außerdem anhand einer Metaanalyse (18) ge- zeigt werden, dass Menschen mit Depressionen ein cir- ca doppelt erhöhtes Risiko haben, später eine Demenz zu entwickeln. Der gepoolte Risikofaktor betrug 2,0 (95-%-Konfidenzintervall 1,7–2,4) in Fall-Kontrollstu- dien und 1,9 (95-%-Konfidenzintervall 1,6–2,3) für Kohortenstudien (18).
Erweiterte neuropsychologische Diagnostik durch die CERAD-Batterie
Der Standard in der neuropsychologischen Diagnostik der Gedächtnissprechstunden ist die CERAD-Plus-Bat- terie („consortium to establish a registry for Alzhei- mer’s disease“), die aus mehreren Einzeltests des CERAD besteht und durch die phonematische Flüssig- keit (S-Wörter) und den Trail-Making-Test (A, B) er- weitert wurde. Sie bildet die verschiedenen kognitiven Domänen bei guter Validität und Ökonomie ab (e18).
Der Vorteil der multidimensionalen Testbatterie liegt vor allem in der Differenzierung verschiedener MCI- Formen (8). Testpsychologisch imponiert im CERAD die verminderte Leistung im verzögerten Wiedererken- nen der Wortliste beim amnestischen MCI (5) (Kasten 2). Patienten mit amnestischem MCI haben das höchste Risiko der Konversion in eine AD. Das amnestische MCI tritt aber auch als Symptom einer schweren De- pression oder als Vorstadium einer vaskulären Demenz auf. Das non-amnestische MCI ohne weitere andere ko- gnitive Einschränkungen findet man als Vorstadium der frontotemporalen Demenzen (8).
Bildgebende Verfahren
Eine zerebrale Bildgebung sollte nach der Objektivie- rung der kognitiven Einschränkungen erfolgen. Ob- gleich sich auch anhand der cranialen Computertomo- graphie Aussagen zum Atrophiemuster und zu vaskulä- ren Veränderungen machen lassen, bietet die Mag- netresonanztomographie (MRT) eine deutlich höhere Auflösung ohne Belastung durch Röntgenstrahlen und Abbildung: Morphologische MR-Scans mit automatisierter Bildanalyse. Farblich sind die Hirnbereiche kodiert, die für das Computerpro- gramm besonders informativ bezüglich einer diagnostischen Unterscheidung zwischen der Alzheimer-Erkrankung und dem gesunden Altern sind. Die blauen und grünen Bereiche finden sich vorwiegend im Bereich des Hippocampus, wo sie einen Volumenverlust bei den Alzheimer Patienten anzeigen. (modifiziert nach 20; Grafik 2, Rechte beim Autor S. Klöppel)
sollte entsprechend den Leitlinien der DGN und DGPPN (e2, e3) bei jüngeren Patienten bevorzugt wer- den.
Automatische Analyseverfahren von MRT-Bildern, („support vector machines“) wurden in Spezialzentren entwickelt und werden in Kürze für MRT-Scanner in der Routineversorgung zur Verfügung stehen. Hierbei lernen Computerprogramme die Unterscheidung zwi- schen zum Beispiel Alzheimer-Krankheit, fronto - temporalen Demenzen und gesundem Altern (19, 20) (Abbildung). Die Computerprogramme arbeiten voll automatisch, müssen jedoch die Gruppenunterschie de an einem großen und klar definierten Datensatz „er - lernen“. Entsprechende Programme können in die üb- liche, sonst zum Betrachten der Bilder verwendete Software integriert werden und wären auch außerhalb spezialisierter Zentren verfügbar. Mehrere Studien konnten bereits erfolgreich Daten aus verschiedenen Zentren kombinieren (20, 21, e19). Von klinischer Be- deutung ist auch die Möglichkeit, mit solchen Verfah- ren den weiteren Krankheitsverlauf vorherzusagen.
Da der positive prädiktive Wert für die Abgrenzung von Konvertern zu Non-Konvertern zur Alzheimer- Demenz 80 Prozent (21) betrug, können Patienten mit MCI und frühem Übergang zur Demenz von anderen Patienten mit MCI abgegrenzt werden, die zumindest in den nächsten wenigen Jahren nicht zur AD konver- tieren.
Mit der Single-Photon-Emissionscomputertomo- graphie (SPECT) und Positronen-Emissions-Tomo - graphie (PET)-Techniken können zudem der Glu - kose-Stoffwechsel und damit die Synapsenfunktion beziehungsweise die Amyloid-Ablagerungen direkt dargestellt werden (e20, e21), wobei sich diese Ent- wicklungen auch weiterhin auf spezialisierte Zentren beschränken.
Liquor- und Serumdiagnostik
Die Liquordiagnostik hat sich als zuverlässiges Ver- fahren zur Erhärtung der Diagnose einer Alzheimer- Krankheit etabliert. In der Präanalytik muss aber ins- besondere auf die Verwendung geeigneter Materialien geachtet werden, da manche Oberflächen das Abeta- Peptid stark absorbieren. Die Bestimmung des Quo- tienten Abeta 42/Abeta 40 und eine Erhöhung von Ge- samt-Tau oder Phospho-Tau haben eine Sensitivität und Spezifität von über 85 Prozent erreicht (e21–e25).
Darüber hinaus konnte eine schwedische Gruppe (22) zeigen, dass MCI-Patienten mit erniedrigtem Abeta und erhöhtem Phospho-Tau eine siebzehnfach erhöhte Konversionsrate in eine AD haben als MCI-Patienten ohne dieses Liquorprofil. Eine Kombination von Strukturanomalien im MRI und Liquorauffälligkeiten erhöhten den Likelihood-Quotienten auf bis zu 19,2 (23). Somit ist erstmals eine Diagnostik der Alz - heimer-Erkrankung vor Einsetzen einer Demenz mit einer klinisch akzeptablen Sensitivität und Spezifität (> 80 Prozent) gegeben, um diese Hochrisikogruppe im Stadium einer präklinischen Alzheimer-Krankheit zu charakterisieren.
Ausblick
In einer wegweisenden Publikation (24) wurden neue Diagnosekriterien für die Alzheimer-Demenz im künfti- gen DSM-V und ICD-11 vorgeschlagen, die neben schlei- chend progredienten Einschränkungen des episodischen Gedächtnisses einen supportiven Biomarker fordern (Atrophie im MRT, Hypometabolismus im PET, im Li- quor Abeta erniedrigt und/oder Phospo-Tau erhöht oder ein erhebliches genetisches Risiko). Diese Kategorisie- rung ist wissenschaftlich sinnvoll, würde aber wesentlich höhere diagnostische Kosten verursachen.
Die Alzheimer-Krankheit hat einen jahrelangen Ver- lauf, bevor eine Demenz auftritt. Im Stadium der leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI) ist durch Fortschritte in der Frühdiagnostik (Liquor, neuropsychologische Dia gnostik, Bildgebung) jetzt die Möglichkeit gegeben, von einer Alzheimer-Krankheit ohne manifeste Demenz zu sprechen. Diese frühe Diagnostik birgt insofern ein ethisches Dilemma, als keine etablierte Therapie des MCI vorhanden ist und sie gleichzeitig die Vorausset- zung zur Untersuchung von Interventionen ist, die den Verlauf modifizieren. Die Forschung der nächsten Jahr- zehnte wird sich daran messen lassen müssen, hier er- probbare Interventionen anbieten zu können.
Interessenkonflikt
Herr Dr. Klöppel erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
Herr Prof. Eschweiler führt klinische Studien zur Alzheimer-Demenz für die Fir- men ACI-Immune und Janssen-Alzheimer-Immunotherapy durch.
Herr PD Dr. Leyhe erhielt Vortragshonorare von Novartis und Merz Pharmazeu- ticals, Honoare für Skalenübersetzungen von Astra Zeneca, Sponsorengelder für Arzneimittelstudien der Phase II und III von GlaxoSmithKline und Astra Ze- neca sowie Reisekostenübernahmen von Merz Pharmaceuticals. Er ist Mit- glied des von Merz Pharmaceuticals gesponsorten Experten Forum Alzheimer und erhält für seine Teilnahme eine Aufwandsentschädigung.
Herr Prof. Hüll erhielt Drittmittel im Rahmen von Zulassungsstudien von Wyeth/Pfizer und Medivation sowie Vortragshonorare von Wyeth/Pfizer und Merz.
KERNAUSSAGEN
●
Klagen über Vergesslichkeit durch den Betroffenen, aber auch von Angehörigen, sollten ernst genommen werden.●
Zur testpsychologischen Objektivierung können Tests verschiedenen Umfangs eingesetzt werden, die zumeist eine Demenz unwahrscheinlich beziehungsweise wahr- scheinlich machen.●
Die Diagnostik eines MCI bedarf eines deutlich erhöh- ten Testaufwandes und ist in Spezialambulanzen (Me- mory-Clinic/Gedächtnissprechstunde) möglich.●
Im Stadium eines MCI kann das Risiko der Konversion zur Demenz innerhalb weniger Jahre durch Zusatzun- tersuchungen (Liquoruntersuchung, Bildgebung) auf mehr als 80 Prozent eingegrenzt werden, so dass von noch nicht-dementen Menschen mit einer Alzheimer- Krankheit gesprochen werden kann.Manuskriptdaten
eingereicht: 9. 7. 2009, revidierte Fassung angenommen: 8. 12. 2009
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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Gerhard W. Eschweiler
Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Tübingen Geriatrisches Zentrum am Universitätsklinikum Tübingen Osianderstraße 24
72076 Tübingen
E-Mail: gerhard.eschweiler@med.uni-tuebingen.de
SUMMARY
New Developments in the Diagnosis of Dementia
Background: The terms “dementia” and “Alzheimer’s disease” are often wrongly used as if they were synonyms. Dementia is a clinical syn- drome whose main element is memory impairment; it is due to Alzheimer’s disease in more than 75% of cases. Alzheimer’s disease, on the other hand, is a neuropathological entity that is characterized by a protracted preclinical phase followed by the onset of slowly progressive dementia.
Methods: We here review relevant literature that we retrieved by a selective Medline search (2005–2009), paying special attention to the early diagnosis of Alzheimer’s disease, its clinical manifestations, and its relevance in primary care.
Results: The early clinical manifestations of a dementing illness can be detected in primary care through the use of simple screening tests such as the mini mental status test, clock-drawing tests, and DemTect.
A diminished concentration of Abeta-peptide and an increase of (phospho-)tau in the cerebrospinal fluid can suggest the presence of Alzheimer’s disease even before the onset of dementia: these substan- ces are components of amyloid plaques and neurofibrillary tangles, which are the characteristic neuropathological lesions of Alzheimer’s disease. New types of morphological magnetic resonsance imaging (MRI), and automated analysis of the images obtained, can improve the consistency of radiologic assessment over the traditional visual method and thus enable more secure diagnosis.
Conclusion: The early, preclinical phase of Alzheimer’s disease involves what has been termed mild cognitive impairment and may last as long as five years until the onset of dementia. With the aid of the new biomarkers described here, the likelihood of diagnosing Alzheimer’s disease correctly in this phase can be raised above 80%. Early detection of Alzheimer’s disease before the onset of dementia provides an opportunity to study potential approaches for secondary prevention, which are now an object of intense clinical research.
Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(39): 677–83 DOI: 10.3238/arztebl.2010.0677
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Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:www.aerzteblatt.de/lit3910
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
ÜBERSICHTSARBEIT
Neue Entwicklungen in der Demenzdiagnostik
Gerhard W. Eschweiler, Thomas Leyhe, Stefan Klöppel, Michael Hüll
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