DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT
IE ÜBERSICHT
Genetik im
Arbeitsschutz
Die Bedeutung bestimmter genetisch festgelegter biochemischer Merkmale für die Arbeitsmedizin Fritz Schuckmann
Ziel der modernen Arbeitsme- dizin und Arbeitssicherheit ist es, ständig an der Reduzierung jeglicher gesundheitsschädi- gender Einflüsse am Arbeits- platz zu arbeiten. Hierzu gibt es zahlreiche Möglichkeiten, für die auch feste Prioritäten exi- stieren. So steht die Suche nach dem Ersatz gesundheitsschädi- gender Stoffe durch harmlose Substanzen stets an erster Stel- le, gefolgt von weiteren Maß- nahmen wie Optimierung der Schutz- und Sicherheitsvorrich- tungen, Arbeitszeitbegrenzun- gen an bestimmten Arbeitsplät- zen und viele andere mehr.
Darüber hinaus existieren zahl- reiche Vorschriften für arbeits- medizinische Vorsorgeuntersu- chungen, die stets den neue- sten arbeitsmedizinischen und wissenschaftlichen Erkenntnis- sen angepaßt werden, Die im folgenden dargestellten gene- tisch festgelegten biochemi- schen Parameter könnten durchaus geeignet sein, die vorhandene Palette arbeitsme- dizinischer Vorsorgeuntersu- chungen im Hinblick auf eine optimale medizinische Präven- tion sinnvoll abzurunden.
Werksärztliche Abteilung der Hoechst AG, Werk Höchst (Leitender Arzt: Dr.
med. Fritz Schuckmann)
Vor der Behandlung der eigent- lichen Thematik sind einige definito- rische Anmerkungen erforderlich, die sich an eine Mitteilung der Deut- schen Gesellschaft für Arbeitsmedi- zin anlehnen, die in der Zeitschrift
„Arbeitsmedizin, Sozialmedizin, Präventivmedizin" Nr. 22 (1987) veröffentlicht wurde:
Gentechnologie
Hierunter versteht man die Ver- änderung des Erbmaterials durch Austauschen oder Einfügen be- stimmter Gene mit dem Ziel indu- strieller Produktionsverfahren. Das bekannteste Beispiel ist das aus Mi- kroorganismen (E. Coli) gewonnene Humaninsulin. Die Gentechnologie ist eigentlich kein grundsätzlich neu- es Verfahren, wenn man sie als Teil der Biotechnologie betrachtet, in der biologische Vorgänge wie die Gärung seit Jahrhunderten industri- ell genutzt wurden. In der Gentech- nologie unserer Generation stellen sich zahlreiche arbeitsmedizinische Fragen und Probleme, die jedoch nicht Gegenstand dieses Referates sein können.
Genom- und
Genproduktanalyse
Die klassischen Analysen der nu- merischen und strukturellen Ab- errationen sind seit langem fester Be- standteil der Toxikologie und für vie- lerlei Fragestellungen unverzichtbar.
Auch sie sind nicht in das hier zu be- handelnde Thema einzubeziehen.
In der strengen Auslegung des Wortes bedeutet die Genomanalyse den Einblick in den genetischen
Code eines Lebewesens auf DNA- Ebene und die Überprüfung be- stimmter Basensequenzen mit dem Ziel, bestimmte Krankheiten vor- herzusagen. Hier sind bislang nur sehr wenige praktische Erfahrungen vorhanden und bestimmte, etwa auf die berufliche Tätigkeit zu beziehen- de Voraussagen nicht möglich, im übrigen auch nicht wünschenswert.
Der Begriff der Genproduktana- lyse skizziert den eigentlichen Kern- punkt dieser Zusammenstellung.
Man versteht darunter sowohl bio- chemische Merkmale, auf die dann im einzelnen einzugehen sein wird, als auch bestimmte Funktionsanalysen, sogenannte Genfunktionsanalysen, wie etwa die Rot-Grün-Schwäche, die aber in diesem Zusammenhang ei- ne untergeordnete Rolle spielen und im übrigen ja auch keine neue Er- kenntnis darstellen. Im Rahmen der eigentlichen Genproduktanalyse exi- stieren heute genauere Kenntnisse über den Polymorphismus von drei biochemischen Parametern, die aus arbeitsmedizinischer Sicht bestimmte Aussagen erlauben und die deshalb unter gewissen Voraussetzungen durchaus Eingang in die moderne Ar- beitsmedizin finden könnten.
1. Alpha-1-Antitrypsin-Mangel Es handelt sich hierbei um ein Glukoprotein aus der elektrophore- tischen Alpha-1-Globulinfraktion, das eine trypsinhemmende Wirkung besitzt. Es wurde 1962 entdeckt, wo- bei man allerdings erst später her- ausfand, daß es auch zahlreiche an- dere Proteasen zu hemmen vermag und eine große Reihe von Varianten besitzt. Von Bedeutung ist die Hem- mung der Fermente Elastase, Kolla- genase , Chemotrypsin, Plasmin und A-152 (44) Dt. Ärztebl. 85, Heft 4, 28. Januar 1988
Thrombin (1). Hierbei spricht man von dem sogenannten PI-System, dem Proteasen-Inhibitor. Neben dem normalen PI-Typ PI MM unter- scheidet man 20 verschiedene Phä- notypen des PI-Mangels, die mit den Buchstaben B bis Z belegt werden.
Das absolute Fehlen wird als PI Null bezeichnet. In der Praxis ist ein PI- Mangel erstmals 1963 in Verbindung mit einer chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankung beschrieben worden (2). Über den Mechanismus und den Zusammenhang zwischen PI-Mangel und diesem Krankheits- bild wurden zahlreiche Untersu- chungen angestellt, die einen ein- deutigen Bezug zwischen bestimm- ten Fermenten und chronischen Lungenerkrankungen darstellen konnten (3, 4). In diesem Zusam- menhang konnte auch bei Kindern mit bestimmten Lebererkrankungen ein Mangel an Alpha-1-Antitrypsin entdeckt werden (5), außerdem auch Lebertumoren (6, 7, 8).
Schließlich wurden auch Nieren- funktionsstörungen bei Patienten mit dem PI-Mangelsyndrom be- schrieben (9).
2. Glukose-6-Phosphatdehy- drogenase (G-6-PD)-Mangel Dieses Ferment katalysiert die Umbildung von Glukose-6-Phosphat zu 6-Phosphatglukonat im Erythro- zyten. Dadurch wird die Energie für alle Prozesse der Strukturerhaltung, des aktiven Transportes und der Syntheseleistung des Eryhtrozyten gewährleistet. Bis heute kennen wir rund 160 Varianten dieses Fermen- tes. Ein Mangel G-6-PD, von dem weltweit rund 100 Millionen Men- schen betroffen sind, führt zu einer verkürzten Lebensdauer der Ery- throzyten.
Im Normalfall verursacht ein G- 6-PD-Mangel nicht oder nur in ganz geringem, klinisch unbedeutenden Maße eine Hämolyse. Erst unter Einwirkung bestimmter Medika- mente oder Chemikalien kommt es zu schweren Hämolysesymptomen, die auf eine Verminderung des redu- zierten Glutathions zurückzuführen sind (10, 11). Daher kann auch das denaturierte Hämoglobin in typi- scher Weise in Form der Heinzschen
Innenkörper beobachtet werden.
Die Vererbung des genetischen De- fektes ist inkomplett dominant, das verantwortliche Gen ist auf dem X- Chromosom lokalisiert und betrifft vorwiegend Männer Der G-6-PD- Mangel kommt verbreitet in Afrika, Asien, Mittel- und Südamerika so- wie in Mittelmeerländern vor. Von arbeitsmedizinischer Bedeutung ist der Enzymdefekt bei Arbeitern, die Kontakt mit Methämoglobinbild- nern haben, in erster Linie aromati- schen Nitro- und Aminoverbindun-
3. Der N-Acetyltransferase- Polymorphismus
Dieser Polymorphismus wurde Ende der 50er Jahre in Zusammen- hang mit dem Tuberkulostatikum Isoniazid entdeckt. Danach unter- scheidet man sogenannte Schnell- und Langsam-Acetylierer. Perso- nen, die Isoniazid schnell umbauen, haben sechs Stunden nach einer Ein- nahme von 9,8 mg Substanz pro kg Körpergewicht noch eine Plasma- konzentration von 1 µg/ml, während Langsam-Acetylierer nach der glei- chen Zeit noch den vier- bis fünffa- chen Wert an Isoniazid im Plasma aufweisen (14).
Der Acetylierungsphänotyp ei- nes Menschen ist genetisch vorbe- stimmt. Populationen kaukasischer, afrikanischer, südindischer und me- xikanischer Herkunft weisen einen ganz geringfügig erhöhten Anteil an Langsam-Acetylierern auf, während bei Japanern, Chinesen und Eski- mos der Anteil an Schnell-Acetylie- rern deutlich höher ist als der der Langsam-Acetylierer (15). Die Fä- higkeit zur schnellen Acetylierung wird durch autosomal dominante Gene übertragen.
Der Polymorphismus der Acety- lierung spielt hinsichtlich der Reak- tion des Organismus auf bestimmte Chemikalien eine entscheidende Rolle. Dabei kann die Reaktion ge- genüber einigen wenigen Medika- menten, wie etwa Procainamid, au- ßer acht gelassen werden. Für die Arbeitsmedizin relevant ist das Ace- tylierungsverhalten beim Kontakt mit spezifischen Kanzerogenen, in erster Linie den aromatischen Nitro-
gen wie Nitrobenzol, Anilin, Dini- trotoluol und andere. Darüber hin- aus kann die Einnahme bestimmter Medikamente, wie bereits erwähnt, zu schweren Hämolysen führen, wenn der Betreffende den Ferment- mangel aufweist. Hier sind in erster Linie Malariamittel, Sulfonamide oder Phenacetin zu nennen. Im übri- gen wird auch die Entstehung einer hämolytischen Anämie bei G-6-PD- Mangel im Zusammenhang mit ei- ner Einwirkung von Ozon und Stik- koxyden diskutiert (13).
und Aminoverbindungen des Ben- zols. Amerikanische Autoren fan- den, daß bei den durch die klassi- schen Substanzen Benzidin, 4-Ami- nodiphenyl und 2-Naphthylamin verursachten Blasenkrebsen eindeu- tig mehr Langsam- als Schnellacety- lierer zu finden waren (16).
In diesem Zusammenhang konnten Lower und Bryan (17) eine direkte Relation zwischen der De- acetylase-Aktivität in der Leber des Hundes und dem Auftreten von Bla- senkrebs nachweisen. Drayer und Reidenberg (18) halten somit auch das Acetylierungspotential für einen Schutzfaktor gegen das Auftreten von Blasenkrebs. Dies scheinen auch Beobachtungen an Blasen- krebs-Patienten in unserem Unter- nehmen zu bestätigen, die gegen- über einem einkernigen aromati- schen Amin über mehrere Jahre ex- poniert waren (19). Von besonderer Bedeutung sind in diesem Zusam- menhang auch Personen, die sowohl zu den Langsam-Acetylierern zu rechnen sind als auch einen G-6-PD- Mangel aufweisen. Woolhouse und Atu-Taylor beschrieben dieses Phä- nomen bei afrikanischen Männern, bei denen die durch Sulfamethazin verursachten Erythrozytenverände- rungen gegenüber den Probanden, die entweder nur Langsam-Acetylie- rer waren oder nur einen G-6-PD- Mangel aufwiesen, erheblich um- fangreicher waren (20).
Im übrigen scheinen keine Hin- weise zu existieren, daß auch an an- deren Organen bei Langsam-Acety- lierern eher Krebs auftreten kann als bei Schnell-Acetylierern. Bei einer Untersuchung von 53 Lungen-Karzi- Dt. Ärztebl. 85, Heft 4, 28. Januar 1988 (45) A-153
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FÜR SIE REFERIERT
nomen konnte kein statistisch gesi- cherter Hinweis auf einen Zusam- menhang zwischen dem Tumor und einem Acetylierungstyp gefunden werden (21).
Schlußfolgerungen
Wir können heute drei Genpro- dukte analysieren, die gewisse ar- beitsmedizinische Konsequenzen zum Schutz gegen beruflich bedingte Erkrankungen ermöglichen. Als selbstverständlich muß vorausge- schickt werden, daß die Suche nach weniger gefährlichen Arbeitsstoffen und das Bemühen um einen optima- len Gesundheitsschutz nach wie vor uneingeschränkt Priorität besitzen müssen.
Es bleibt also zu diskutieren, ob die drei Genprodukte im Rahmen einer arbeitsmedizinischen Eig- nungsuntersuchung für bestimmte Arbeitsplätze Eingang in die moder- ne Arbeitsmedizin finden sollten.
Den mehr emotionalen Einwänden stehen sachliche Argumente gegen- über, die deutlich für die Einführung dieser Methoden sprechen. In den Gruppen A l und A2 unserer MAK- Liste finden sich mehrere aromati- sche Amine, die neben ihrer kanze- rogenen Wirkung auch eine Methä- moglobinbildung verursachen. Die Bestimmung der Glukose-6-Phos- phatdehydrogenase wird im übrigen bereits in den berufsgenossenschaft- lichen Grundsätzen für arbeitsmedi- zinische Vorsorgeuntersuchungen (G 33) als „erwünscht" aufgeführt.
Die Bestimmung des Acetylierungs- vermögens sowie des Alpha-l-Anti- trypsins sollte daher ebenfalls bald- möglichst in die Palette arbeitsmedi- zinischer Vorsorgemaßnahmen auf- genommen werden, um dem Kreis der entsprechend exponierten Per- sonen einen optimalen Schutz vor beruflich bedingten Erkrankungen zu gewährleisten.
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, zu beziehen über den Verfasser.
Anschrift des Verfassers:
Dr. med. Fritz Schuckmann Leitender Arzt der Hoechst AG Postfach 80 03 20
6000 Frankfurt am Main 80
Stumme Ischämie nach Herzinfarkt
Die Autoren haben in einer Re- habilitationsklinik für Herzpatienten retrospektiv 63 Patienten mit stum- mer Ischämie im Belastungs-EKG über einen längeren Zeitraum beob- achtet. Sie brauchten dafür 12 500 Postinfarktpatienten, um diese 63 Patienten mit stummer Ischämie herauszufinden. Die Patienten wur- den dann über einen Zeitraum von im Mittel 21 Monaten verfolgt, und zwar hinsichtlich des klinischen Ver- laufes und der Mortalität.
Das mittlere Alter der Postin- farktpatienten betrug 52 ± 5,5 Jah- re. Einschluß in die Untersuchung war dann möglich, wenn ein positi- ves Belastungs-EKG mit ausgepräg- ten St-Streckensenkungen vorlagen.
Dabei durften keine Angina-pecto- ris-Beschwerden aufgetreten sein.
Zusätzlich — und das erklärt wohl die große Zahl von Infarktpatienten, die notwendig waren, um stumme Isch- ämiker herauszufinden — war es not- wendig, daß während des gesamten 4wöchigen Aufenthaltes in der Re- habilitationsklinik keine Angina- pectoris-Beschwerden aufgetreten waren.
Der Verlauf wurde dann durch eine Fragebogenaktion ermittelt.
Diese ergab die erstaunliche Rück- laufquote von 94 Prozent. Dabei ist zu bedenken, daß die sozialmedizi- nischen Daten auch durch den Ren- tenversicherungsträger ermöglicht wurden. Nach der 21monatigen Be- obachtungszeit waren dann nur noch 35 Prozent asymptomatisch. Die Re- Infarktquote betrug 4,8 Prozent, die Letalität 3,2 Prozent.
27 der 63 Patienten waren koro- narangiografiert. Von diesen 27 Pa- tienten wiesen 74 Prozent eine Drei- gefäßerkrankung auf. Davon fand sich bei 92 Prozent eine einge- schränkte Ventrikelfunktion.
Die Untersuchungen dieser 63 Postinfarktpatienten, die nach ziem- lich strengen Kriterien in „stumme Ischämiker" eingeteilt wurden, zei- gen, daß der klinische Verlauf rela- tiv günstig ist. Es muß aber beachtet werden, daß, zumindest bei den 27 von 63 hier koronarangiografierten
Patienten, sehr häufig eine Dreige- fäßerkrankung vorlag.
Wichtig ist für diese Langzeitun- tersuchung, daß 21 Monate nach Entstehen des Herzinfarktes dann doch eine große Zahl von Postin- farktpatienten (65 Prozent) im täg- lichen Leben symptomatisch gewor- den waren.
Diese Arbeit ist eine der weni- gen, die sich mit dem Langzeitver- lauf bei Postinfarktpatienten mit stummer Ischämie befassen. Nur Langzeituntersuchungen über den klinischen Verlauf können ergeben, welche therapeutischen Maßnahmen (konservativ oder chirurgisch) anzu- wenden sind.
Die Ergebnisse solcher Untersu- chungen werden sich auf die chirur- gische Kapazitätsberechnung (By- pass-Operationen/Mill. Einwohner) und auch die pharmakologische Be- handlung der stummen Ischämiker, als auch auf Trainingsfragen bei die- ser Patientengruppe möglicherweise auswirken. Die Auswirkungen wer- den unter Umständen von ganz er- heblicher ökonomischer Auswir- kung sein. büc
Berliner, U. und Blümchen, G.: Langzeit- verlauf (21 Monate) bei 63 Herzinfarktpa- tienten mit stummer Ischämie. Herz/
Kreisl. 19 (1987) 76-79
Dr. med. Ulrike Berliner, Alkuinstraße 19, 5100 Aachen
Chronische
aktive Hepatitis
Autoantikörper gegen ein lös- liches Leberantigen (SLA) wurden bei 23 Patienten mit HBsAg-negati- ver chronischer aktiver Hepatitis (CAH) nachgewiesen, jedoch nicht bei 502 Patienten mit verschiedenen anderen hepatitischen und nicht-he- patitischen Erkrankungen oder bei 165 gesunden Butspendern. Anti- SLA-positive Serumproben waren negativ hinsichtlich antinuklearer und Leber-Niere mikrosomaler An- tikörper, den Markern der zwei Un- tergruppen des Autoimmun-Typs der CAH. Sechs anti-SLA-positive Patienten waren negativ auf alle un- tersuchten Autoantikörper. Die meisten der anti-SLA-positiven Pa- tienten waren junge Frauen (2 Män- A-154 (46) Dt. Ärztebl. 85, Heft 4, 28. Januar 1988
