PZNSL zeigen – wie die Autoren sagen – im Gegensatz zu Gliomen oder Hirnmetastasen vergleichsweise wenig Begleitödem, jedoch ist die zumeist vorhandene leichte Raumforderung ei- nes der neuroradiologischen Differen- tialkriterien gegenüber der HIV-1-En- zephalopathie. Weiterhin finden sich bei der HIV-1-Enzephalopathie kern- spintomographisch Echoanhebungen in den T2- und Flair-Wichtungen mit charakteristischem Schwerpunkt in den tiefen Kernstrukturen. Zudem fin- det sich meist keine Gadoliniumanrei- cherung im Gegensatz zu den PZNSL.
Die progressive multifokale Leuk- enzephalopathie (PML) ist eine virus- bedingte opportunistische Infektion des ZNS, die zwar eine ebenso schlech- te Prognose hat wie die PZNSL, die aber klinisch-neurologisch, neurora- diologisch und liquordiagnostisch zwei- felsfrei von den PZNSL abgegrenzt werden kann. Insbesondere spricht die PML nicht auf Steroide an.
In der Tat stellt die begleitende HIV-1-Infektion den wesentlichen pro- gnostisch limitierenden Faktor bei PZNSL im Rahmen von AIDS dar.
Hierbei kommt aber nicht nur der Im- munsuppression und den damit ver- bundenen opportunistischen Infektio- nen eine wesentliche Bedeutung zu, sondern auch der primären ZNS-Besie- delung durch das HIV-1, die bereits zum Zeitpunkt der Serokonversion nachweisbar ist. Man muß zumindest in Betracht ziehen, daß durch eine Be- strahlungstherapie mit den damit ver- bundenen Folgen eine Exazerbation der bis dahin latenten zerebralen HIV- 1-Infektion mit fatalem Ausgang erfol- gen könnte.
Dr. med. H. J. von Giesen Priv.-Doz. Dr. med. G. Arendt Neurologische Klinik
Heinrich-Heine-Universität Moorenstraße 5 · 40225 Düsseldorf
Therapeutische Fortschritte beim primären zerebralen Lymphom konn- ten erzielt werden, kontrollierte, ran- domisierte Studien, die eine Aussa- ge über die therapeutische Wirksam-
keit und Neurotoxizität der unter- schiedlichen Strategien der Chemothe- rapie, Radiotherapie und verschiede- ner Kombinationsprotokolle zulassen, fehlen jedoch bislang. Im Herbst 1997 fand in Tübingen ein internationales Symposium zu den primären zerebra- len Lymphomen statt, an dem über 100 Experten aus Europa und den Verei- nigten Staaten teilnahmen. Als Ergeb- nis dieses Symposiums wurde eine Multicenterstudie für Deutschland ini- tiiert, die die Zustimmung des Vor- stands der Neuro-Onkologischen Ar- beitsgemeinschaft (NOA) in der Deut- schen Krebsgesellschaft fand und jetzt als NOA-3-Protokoll geführt wird.
Das Studiendesign stützt sich im wesentlichen auf die guten Ergebnis- se der Hochdosis-Methotrexat-Mo- notherapie aus Boston und sieht eine initiale hochdosierte Behandlung al- ler Patienten mit Methotrexat vor.
Bei fehlendem Ansprechen oder im Rezidiv wird zwischen der PCV- Chemotherapie und der Radiothera- pie randomisiert. Besonders wichtig scheint uns die Tatsache, daß unser Protokoll auf gemeinsamen Diskus- sionen der Vertreter aller an der Dia- gnostik und Therapie der primären zerebralen Lymphome beteiligten Disziplinen (Neurochirurgie, Neuro- radiologie, Neuropathologie, Strah- lentherapie, Neurologie, Hämatolo- gie/Onkologie) basiert. Trotz einer breiten Diskussion der publizierten Therapiestudien wird diese bereits laufende Deutsche Multicenterstudie in dem Übersichtsartikel leider nicht erwähnt. Wir weisen deshalb an die- ser Stelle auf die NOA-3-Studie hin.
Die Rekrutierung läuft, die Studie ist für alle interessierten Zentren offen.
Studienleitung:
Prof. Dr. Michael Bamberg Prof. Dr. Lothar Kanz Priv.-Doz. Dr. Michael Weller Neuro-Onkologische
Arbeitsgemeinschaft:
Prof. Dr. Hans Dieter Mennel Priv.-Doz. Dr. Martin Schabet Priv.-Doz. Dr. med. M. Weller Neurologische Klinik
Universität Tübingen Hoppe-Seyler-Straße 3 72076 Tübingen
Die Behauptung, Chemotherapie in Kombination mit Strahlentherapie sei die erfolgreichere therapeutische Alternative bei primären ZNS-Lym- phomen (PZNSL) ist keine Quintes- senz unseres Artikels – was selbst bei flüchtiger Lektüre des Textes offen- sichtlich wird –, sondern eine redak- tionell etwas provozierend formulier- te Schlagzeile.
Die wahre und wichtigste Konklu- sion unseres Beitrages lautet: Der Stel- lenwert einer konsolidierenden Ganz- schädelbestrahlung nach erfolgrei- cher systemischer Chemotherapie ist anhand bisheriger Daten nicht sicher zu beurteilen. Basierend auf den Er- gebnissen der sich inzwischen rasch mehrenden Studien mit Chemothera- pie allein (3–6) könnte die Behaup- tung aufgestellt werden, diese sei im Hinblick auf das Langzeitüberleben der kombinierten Vorgehensweise gleichwertig.
Solange ein randomisierter Ver- gleich beider Verfahren fehlt, kann ein Verzicht auf die in Kombination mit Chemotherapie sehr effektive Strahlentherapie (mediane Überle- benszeit über 40 Monate) nicht gene- rell empfohlen werden. Da die kombi- nierte Vorgehensweise die Gefahr ei- ner Neurotoxizität birgt, ist ein direk- ter Vergleich der beiden Verfahren in einer randomisierten Studie, wie sie von uns zur Zeit multizentrisch durch- geführt wird, für die Zukunft der ZNS-Lymphom-Therapie von essen- tieller Bedeutung. Die vielen kleinen kürzlich initiierten Studien mit Che- motherapie allein, wie die von Dr.
Schlegel erwähnte Studie der Neuro- logischen und Medizinischen Klinik Bonn, werden die Frage nach dem Stellenwert einer konsolidierenden Ganzschädelbestrahlung und damit die wichtigste Kontroverse der ZNS- Lymphom-Therapie niemals befriedi- gend klären können. Dies gilt leider auch für das von Dr. Weller und Dr.
Schlegel erwähnte NOA-3-Protokoll, so daß aktuell zwei Phase-II-Studien von neurologischer Seite aneinander vorbei initiiert (wo bleibt die monier- te Zusammenarbeit?) einen onkolo- gisch vergleichsweise niedrigen Stel-
lenwert verfolgen. !
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M E D I Z I N DISKUSSION
(48) Deutsches Ärzteblatt 96,Heft 27, 9. Juli 1999
Deutsche Multicenterstudie (NOA-03) gestartet
Schlußwort
Die von Dr. Schlegel erwähnte Enzephalopathierate von 80 Prozent nach kombinierter Radio-/Chemo- therapie bezieht sich auf eine zwar prospektive, allerdings nur 22 Patien- ten umfassende Auswertung der Ar- beitsgruppe von DeAngelis (1). Un- erwähnt bleibt eine 226 Patienten umfassende Auswertung von Blay (2), die eine Enzephalopathierate von 26 Prozent angibt.
Während in der ersten Arbeit ein Alter über 60 Jahre einen entschei- denden Risikofaktor für die Ent- wicklung einer Leukenzephalopathie darstellte, war dies in der zweiten Ar- beit die Reihenfolge Strahlenthera- pie vor Chemotherapie.
Dieses ist sehr wahrscheinlich durch erhöhte Vulnerabilität des Ge- hirns für Chemotherapie bei strahlen- induzierter Blut-Hirn-Schrankenstö- rung bedingt und möglicherweise ei- ne Erklärung für die sehr hohe Neu- rotoxizitätsrate bei dem Behand- lungsschema von DeAngelis, bei dem mit Hochdosis-Methotrexat, Ganz- schädelbestrahlung und anschließend mit hochdosiertem Ara-C die Patien- ten behandelt werden. Das von uns angewandte BMPD-Protokoll sieht im Gegensatz zum DeAngelis-Proto- koll keine Chemotherapie nach er- folgter Ganzschädelbestrahlung vor –
was Dr. Schlegel offensichtlich ent- geht – und birgt somit kein so hohes Neurotoxizitätsrisiko.
Der von Dr. Schlegel und auch von Dr. Weller postulierten Notwen- digkeit einer interdisziplinären Koope- ration bei Durchführung klinischer Studien bei Patienten mit primären ZNS-Lymphomen können wir jedoch bedingungslos zustimmen. Unsere multizentrische randomisierte Studie (Teilnehmerzahl aktuell: 62 Kliniken in der Bundesrepublik Deutschland und in der Schweiz) ist in enger Zu- sammenarbeit mit Strahlentherapeu- ten, Neurologen, Neurochirurgen, Neuropathologen und Neuroradiolo- gen konzipiert worden. Da wir in unse- rem Übersichtsartikel bewußt nicht pro domo unsere weltweit einzige Pha- se-III-Studie zum Stellenwert Radio- therapie bei ZNS-Lymphomen im De- tail darstellten, sei hierbei auf über uns erhältliche Studienunterlagen verwie- sen.
Primäre ZNS-Lymphome bei HIV-Patienten sind in unserem Arti- kel aus Platzgründen nur am Rande abgehandelt worden. Die konstrukti- ven Bemerkungen und Ergänzungen von Dr. von Giesen und Dr. Arendt zu den Besonderheiten der Entität bei dieser Patientengruppe nehmen wir dankend entgegen.
Literatur
1. Abrey LE, DeAngelis LM, Yahalom Y:
Long-term survival in primary CNS lym- phoma. J Clin Oncol 1998; 16: 859–863.
2. Blay J-Y, Conroy T, Chevreau C, Thyss A, Quesnel N, Eghbali H et al.: High-dose me- thotrexate for the treatment of primary cere- bral lymphomas: analysis of survival and late neurologic toxicity in a retrospective series.
J Clin Oncol 1998; 16: 864–871.
3. Cher L, Glass J, Harsh GR, Hochberg FH:
Therapy of primary CNS lymphoma with methotrexate based chemotherapy and deferred radiotherapy: preliminary results.
Neurology 1996; 46: 1757–1759.
4. Freilich RJ, Delattre JY, Monjour A, De- Angelis LM: Chemotherapy without radia- tion therapy as initial treatment for primary CNS lymphoma in older patients. Neurolo- gy 1996; 46: 435–439.
5. Neuwelt EA, Goldmann DL, Dahlborg SA:
Primary CNS lymphoma treated with osmo- tic blood-brain barrier disruption: prolonged survival and preservation of cognitive func- tion. J Clin Oncol 1991; 9: 1580–1590.
6. Sandor V, Stark-Vancs V, Pearson D, Nus- senblat R, Whitcup SM, Brauwers P et al.:
Phase II trial of chemotherapy alone for pri- mary CNS and intraocular lymphoma. J Clin Oncol 1998; 16: 3000–3006.
Prof. Dr. med. Eckhard Thiel Dr. med. Agnieszka Korfel Medizinische Klinik III Hämatologie, Onkologie und Transfusionsmedizin
Freie Universität Berlin Fachbereich Humanmedizin Universitätsklinikum Benjamin Franklin Hindenburgdamm 30 12200 Berlin
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M E D I Z I N DISKUSSION
Deutsches Ärzteblatt 96,Heft 27, 9. Juli 1999 (49) Die Zusammenstellung war ver-
dienstvoll. Aber mich beunruhigt, daß gleich zweimal in dem Artikel die Gonadektomie empfohlen wird, da- mit fälschlich als Mädchen eingestuf- te Kinder auch Mädchen bleiben müssen. Von wem ist „die Virilisie- rung unerwünscht“?, von der Admi- nistration, oder von den Eltern?
Bevor man nicht ein gut infor- miertes Einverständnis des Patienten selbst einholen kann, darf man als
Arzt keine endgültigen Fakten schaf- fen. Es handelt sich um eine Aufforde- rung zu einer Operation, die straf- und zivilrechtlich böse Konsequenzen für den Arzt haben könnte, wenn der Pati- ent erwachsen wird. In einer Zeit, in
der sich die Medizin große Mühe gibt, bei erwachsenen Personen die Ge- schlechtsmerkmale an die erwünschte und erlebte Geschlechterrolle anzu- passen, darf es keine Indikation für ei- ne Festlegung von Geschlechterrollen im Kindesalter geben.
Man kann nicht davon ausgehen, daß eine Androgenresistenz, die an den primären Geschlechtsmerkmalen in ihrer Wirkung beobachtet werden kann, in derselben Weise auch im Ge- hirn wirkt. Welchen hormonellen Ein- flüssen die im ZNS und vermutlich schon in uteroentstehende Geschlech- terrolle eines Menschen unterliegt, ist
Androgenresistenzsyndrome –
Klinische und molekulare Grundlagen
Nicht die Geschlechtsrolle festlegen
Zu dem Beitrag von
Priv.-Doz. Dr. med. Olaf Hiort, Dr. med. Paul-Martin Holterhus, Prof. Dr. med. Gernot H. G. Sinnecker, Prof. Dr. med. Klaus Kruse
in Heft 11/1999
wohl noch unbekannt. Dieses Wissen wäre aber unbedingte Voraussetzung im Sinne des nihil nocere,im Kindesal- ter Festlegungen der Geschlechtsrolle an nicht einwilligungsfähigen Men- schen vorzunehmen. Damit aus einem Inter-Sex nicht völlig unnötig ein Null- Sex gemacht wird. Mich erinnert die hier vorgeschlagene Vorgehensweise an die Beschneidung von Mädchen in Afrika: als ein Eingriff, der potentiell geeignet ist, sexuelles Erleben voll- ständig zu unterdrücken.
Dr. med. Hartmut Cardeneo Lauterer Straße 6
67697 Otterberg
Herr Kollege Cardeneo greift in seinen Anmerkungen die Gonadekto- mie bei als Mädchen aufgezogenen Kindern mit Androgenrezeptor-De- fekt oder 5α-Reduktase-Mangel auf.
Wie wir in unserem Artikel erläutert haben, liegt bei vielen Kindern mit 5α- Reduktase-Mangel bei Geburt ein komplett oder fast komplett weiblich imponierendes äußeres Genitale vor.
Aufgrund des phänotypischen Aspek- tes werden diese Kinder daher als Mädchen aufgezogen. Die Patienten sollten während der Kindheit eine möglichst normale Geschlechtsrollen- entwicklung erleben. Während der Pubertät kommt es zu einer hohen Testosteronausschüttung aus dem vor- handenen Hodengewebe und zu einer Virilisierung. Bei Mädchen ist dies tatsächlich ein sehr unerwünschter Ef- fekt, da dies neben den körperlichen Merkmalen zu schweren Identitätskri- sen führen kann. Daher empfehlen wir unbedingt die Gonadektomie vor Pu- bertätsbeginn, um diese dem Phäno- typ und damit der Geschlechtsiden- tität entgegenstehenden Wirkungen zu vermeiden. Ähnliches gilt auch für Patientinnen mit partiellem Andro- genrezeptor-Defekt, die nach der Ge- burt phänotypisch weiblich imponie- ren, aber während der Pubertät eine deutliche Virilisierung zeigen können.
Auch hier muß die Gonadektomie da- her vor Pubertätsbeginn erfolgen.
Die Entscheidungsfindung zur Geschlechtszuordnung ist bei Patien-
ten mit intersexuellem Genitale si- cherlich sehr schwierig. Die von uns dargestellten diagnostischen Möglich- keiten können hier nur zum Teil hilf- reich sein, da auch chirurgische, kultu- relle und psychische Einflußfaktoren berücksichtigt werden müssen. Daher lassen sich zum gegenwärtigen Zeit- punkt unserer Ansicht nach keine all- gemeingültigen Vorgehensweisen for- mulieren. In unserem Kulturkreis ist aber eine eindeutige Geschlechtszu- ordnung aus rechtlichen, soziologi- schen und psychologischen Gründen unbedingt vonnöten. Daher sollte hier eine Korrekturoperation des äußeren Genitale so frühzeitig erfolgen, daß sich das Kind im Rahmen seiner Ent- wicklung eindeutig einem Geschlecht und dessen Erlebnisfähigkeit zuord- nen kann. Ein Vergleich mit den Be- schneidungen junger Mädchen in an- deren Kulturkreisen ist hier nicht zulässig, da eine primäre Fehlbildung besteht und die Operationstechniken eine sexuelle Erlebnisfähigkeit gera- de erhalten sollen statt sie zu verhin- dern.
Wir stimmen in diesem Sinne Herrn Kollegen Cadeneo nur insoweit zu, daß wir bisher bei Patienten mit schweren Virilisierungsstörungen über keine kontrollierten Untersu- chungen zum weiteren Verlauf bezüg- lich operativem Management und se- xueller Rollenidentität verfügen. Die- se Analysen sind daher unbedingt not- wendig, um das ärztliche Vorgehen bei Patienten mit Intersexualität aufgrund einer Virilisierungsstörung zu eva- luieren und unsere therapeutischen Interventionen nach den Bedürfnissen der Patienten auszurichten. Wir hof- fen mit der Erweiterung der diagnosti- schen Möglichkeiten den Grundstein für Studien an der Schnittstelle zwi- schen molekularbiologischen Einflüs- sen androgener Hormone und der psy- chosexuellen Entwicklung dieser Pati- enten zu ermöglichen.
Priv.-Doz. Dr. med. Olaf Hiort Dr. med. Paul-Martin Holterhus Prof. Dr. med.
Gernot H. G. Sinnecker Prof. Dr. Klaus Kruse Klinik für Pädiatrie
Medizinische Universität zu Lübeck Karlhorststraße 31–35
23538 Lübeck A-1846
M E D I Z I N DISKUSSION/FÜR SIE REFERIERT
(50) Deutsches Ärzteblatt 96,Heft 27, 9. Juli 1999
Schlußwort
Es wird vermutet, daß innerhalb der nächsten 15 Jahre die Zahl der Dialysepatienten um 50 bis 100 Pro- zent steigen wird. Aufgrund der hier- mit verbundenen hohen Kosten für die Behandlung dieses Patientenkol- lektivs hat eine englische Arbeits- gruppe eine Kosten-Nutzen-Analyse erstellt. Anhand der Daten von 292 Patienten, die in einem Zeitraum von vier Jahren neu in ein chroni- sches Dialyseprogramm aufgenom- men worden waren, haben Nephro- logen eines großen englischen Kreis- krankenhauses Faktoren untersucht, die auf den Verlauf der Erkrankung Einfluß nahmen.
Die Überlebensrate und die Zahl der Hospitalisationen der Pati- enten wurden maßgeblich vom prätherapeutischen Karnowsky-In- dex, der Komorbidität, der nicht elektiv begonnenen Dialyse, dem Alter des Patienten und dem Vorlie- gen eines multiplen Myeloms beein- flußt. Mit diesen Faktoren konnte retrospektiv eine Hochrisikogruppe definiert werden, die eine Ein-Jahres- überlebensrate von nur 19 Prozent aufwies. Hätte diese Personengrup- pe keine Dialyse erhalten, wären 3,2 Prozent der Gesamtdialysekosten eingespart worden, fünf Patienten hätten dieses Vorgehen jedoch mit ihrem Leben bezahlt. Eine weniger strikte Definition des Hochrisikos hätte auf Kosten weiterer Patienten- leben zu weiteren Einsparungen ge- führt.
Die Autoren resümieren, das ein schlechter Allgemeinzustand, das Vorliegen von Begleiterkrankungen sowie ein ungeplanter Beginn der Dialyse die Prognose von Dialysepa- tienten deutlich verschlechtert. Ob man jedoch diesen Hochrisikopati- enten eine Nierenersatztherapie vor- enthalten darf, bleibt ihrer Ansicht
nach umstritten. acc
Chandna SM et al.: Is there a rationale for rationing chronic dialysis? A hospital based cohort study of factors affecting survival and morbidity. Br Med J 1999;
318: 217–23.
Dr. Chandna, Department of Nephrology, Lister Hospital, Stevenage, SG1 4AB, Großbritannien.
