ÜBERSICHTSARBEIT
ZNS-Tumoren bei Kindern und Jugendlichen
Michael C. Frühwald, Stefan Rutkowski
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Multimodale Therapieansätze für Kinder mit ZNS-Tumoren haben die Überlebensraten deutlich verbes- sert. Während zum Beispiel für den häufigsten malignen ZNS-Tumor bei Kindern, das Medulloblastom, die Überle- bensraten vor 1970 bei etwa 20 % lagen, können heute bei günstiger Risikosituation über 75 % der Kinder geheilt werden. Die vorliegende Übersicht vermittelt dem klinisch Tätigen aktualisierte, grundlegende Kenntnisse zu Patho- logie, Leitsymptomen, frühzeitiger Diagnosestellung und Versorgung dieser Erkrankungen.
Methoden: Forschungsergebnisse des deutschen Behand- lungsnetzwerkes HIT sowie eine selektive Literaturrecher- che.
Ergebnisse: Die Behandlung von Kindern und Jugendli- chen mit einem ZNS-Tumor im Rahmen von Therapieopti- mierungsstudien hat die Überlebensraten für alle Entitäten verbessert. Biologische Kriterien ermöglichen eine verbes- serte Stratifizierung in multimodale, risikoadaptierte The- rapiekonzepte. Zielgerichtete biologische Behandlungs- strategien werden entwickelt. Die Versorgung bestimmter Risikogruppen (Kleinkinder/Säuglinge, metastatische Ver- läufe, bestimmte histologische und anatomische Subty- pen) bleibt schwierig. Viele Patienten leiden an erkran- kungs- und therapiebedingten Spätfolgen, die die Kind- heitsentwicklung dauerhaft beeinträchtigen können.
Schlussfolgerungen: Kinder mit Verdacht auf einen Hirntu- mor sollten frühzeitig erfahrenen Zentren zugeführt wer- den. Einheitliche Diagnose- und Therapieverfahren haben die Heilungsaussichten nachhaltig verbessert. Die Aufklä- rung molekularer Signalwege verspricht neue Therapiean- sätze vor allem für Hochrisikotumoren. Die systematische Erfassung von Langzeitfolgen ist Voraussetzung für deren Vermeidung und Grundlage für die gezielte Empfehlung von Fördermaßnahmen.
►Zitierweise
Frühwald MC, Rutkowski S: Tumors of the central nervous system in children and adolescents. Dtsch Arztebl Int 2011;
108(22): 390–7 . DOI: 10.3238/arztebl.2011.0390
V
on 1998 bis 2007 erkrankten im Bundesgebiet 4140 Kinder unter 15 Jahren an einem ZNS- Tumor. Dies entspricht einer jährlichen Häufigkeit von etwa 400 Neudiagnosen (kinderkrebsregister@imbei.uni-mainz.de). Säuglinge und Kleinkinder sind ebenso häufig betroffen wie ältere Kinder. Das histologische Spektrum der ZNS-Tumoren bei Kindern und Jugendli- chen unterscheidet sich von dem Erwachsener. Nach den Gruppen der astrozytären und embryonalen Tumo- ren machen Ependymome die dritthäufigste Entität aus (Tabelle 1). Die als maligne bezeichneten Tumoren WHO Grad III und IV zeigen ein invasives Wachstum und neigen zur Metastasierung entlang der Liquor - wege. Auch Grad-I- und -II-Tumoren können dissemi- nieren (1). Eine Metastasierung außerhalb des ZNS ist beschrieben, stellt aber eine Rarität dar.
Symptomatologie
Mehr als 50 Prozent aller ZNS-Tumoren bei Kindern und Jugendlichen liegen in der hinteren Schädelgrube oder im Hirnstamm. Hier kann ein Tumor den Liquor- abfluss behindern und einen Anstieg des intrakraniellen Drucks bedingen. Dieser wird durch die Raumforde- rung und ein peritumorales Ödem verstärkt. Vorherr- schende Symptome sind Kopfschmerzen und Übelkeit sowie morgendliches Nüchternerbrechen. Oft bessert sich die Übelkeit im Tagesverlauf, und der Kopf- schmerzcharakter kann nach dem Erbrechen nachlassen (Hyperventilation – pCO2 sinkt – Vasokonstriktion – Hirndruck sinkt). Die Hälfte der Kinder mit Hirntumo- ren zeigt initial keine Hirndruckzeichen (2) (Tabelle 2).
Eine Stauungspapille ist charakteristisch für eine in- trakranielle Druckerhöhung und indiziert die Abklä- rung mit bildgebenden Verfahren. Vor allem bei Säug- lingen und Kleinkindern mit offener Fontanelle kann dieser Symptomenkomplex fehlen. Hier beobachtet man unter anderem ein abnormes Kopfwachstum, We- sensveränderungen, eine Gedeihstörung oder primär neurologische Symptome wie zum Beispiel Kopf- schiefhaltung oder Einwärtsschielen (Parese N. abdu- cens). Bei Neugeborenen und Säuglingen treten manchmal Symptome der Übererregbarkeit wie schril- les Schreien ohne fassbaren Grund auf. „Lokalisieren- de“ Symptome weisen unter Umständen auf die ge- schädigte neurale Struktur des ZNS hin und geben in begrenztem Ausmaß Auskunft über die Tumorart (Ta- belle 2). Die frühzeitige Diagnose kann sich günstig auf die Operabilität und das Erkrankungsstadium auswir- ken. Insbesondere bei niegdriggradigen Tumoren kann das prädiagnostische Intervall Jahre überspannen, be- vor zu Kopfschmerzen, Makrozephalus, Gedeihstörung
I. Klinik für Kinder und Jugendliche, Klinikum Augsburg:
Prof. Dr. Dr. med. Frühwald
Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf: Prof. Dr. med. Rutkowski
und anderen zusätzlichen Symptome zum Beispiel en- dokrine Ausfälle oder eine Sehverschlechterung hinzu- kommen. Auch unspezifische, anhaltende Symptome müssen an einen ZNS-Tumor denken lassen und zu ei- ner Abklärung durch erfahrene Ärzte führen. Die zeit- gerechte Abklärung von persistierenden allgemeinen und/oder lokalen Symptomen kann die frühzeitige Diagnosestellung erleichtern.
Bei spinalen Tumoren können folgende Symptome und Befunde Zeichen einer Rückenmarkkompression sein: Schmerzen, Parästhesien, Sensibilitätsstörungen, Schwächegefühl, Störungen des autonomen Nerven- systems und Ataxie (Kompression spinozerebellärer Bahnen).
Ätiologie, molekulare Genetik und klinische Syndrome
In den meisten Fällen entstehen Hirntumoren bei Kin- dern sporadisch, das heißt ohne erkennbare familiäre oder umgebungsbedingte Ursache. Bekannte molekula- re Zielstrukturen und deren Beeinflussbarkeit sind in eTabelle 1 wiedergeben. In weniger als 5 Prozent treten ZNS-Tumoren im Rahmen definierter familiärer Syn- drome auf (eTabelle 2) (3, 4).
Staging und bildgebende Diagnostik
Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist der Computertomographie (CT) in der anatomischen Beur- teilung überlegen. Im Säuglingsalter kann eine Sono- graphie durch die Fontanelle Hinweise auf einen Hydrozephalus, ein Hirnödem, eine Blutung oder Raumforderung geben. Die MRT- beziehungsweise CT-Aufnahme sollte nach Möglichkeit der Liquorpunk- tion vorausgehen (Cave: Einklemmung). Bei malignen Tumoren sollte die Metastasensuche durch eine spinale MRT falls präoperativ nicht möglich, gegebenenfalls gemeinsam mit einer früh-postoperativen Bildgebung innerhalb von 48 bis 72 Stunden postoperativ erfolgen.
Neuroradiologische Befunde von Hirntumoren des Kindesalters sind in Abbildung 1 illustriert.
Neuere bildgebende Verfahren ergänzen die Dia - gnostik, können jedoch die histologische Sicherung in der Regel nicht ersetzen. Zu international anerkannten Standarduntersuchungen gehören eine MRT mit nati- ven und kontrastmittelgestützten T1- und T2-Sequen- zen beziehungsweise die MRT-basierten FLAIR („fluid attenuated inverse recovery“) und DWI („diffusion weighted imaging“) (5). Zur Einschätzung des Thera- pieansprechens, der biologischen Aktivität eines Rest- tumors, zur Auswahl eines Biopsieortes sowie zur Ab- grenzung gegenüber normalem Hirngewebe werden funktionelle Verfahren wie die Aminosäure-PET ange- wandt (6).
Kriterien für den Nachweis von Tumorzellen im Li- quor sind nicht standardisiert. Der zytologische und im- munhistochemische Nachweis von einzelnen Tumorzel- len oder von Tumorzellverbänden im 14 Tage postopera- tiv gewonnenen lumbalen Liquor gilt als signifikant und ist für die Therapiestratifizierung vor allem beim Me- dulloblastom relevant (M1-Stadium) (Abbildung 2).
TABELLE 1
ZNS-Tumoren des Kindes- und Jugendalters*1
*1 angelehnt an die WHO-Klassifikation für ZNS-Tumoren
*2 Häufigkeitsdaten nach www.kinderkrebsregister.de und www.seer.cancer.gov Entität
Astrozytäre Tumoren – pilozytisches Astrozytom – pilomyxoides Astrozytom – diffuses Astrozytom
– pleomorphes Xanthoastrozytom – anaplastisches Astrozytom – Glioblastom
Oligodendrogliale Tumoren – Oligodendrogliom
– anaplastisches Oligodendrogliom Ependymale Tumoren – Subependymom
– myxopapilläres Ependymom – Ependymom
– anaplastisches Ependymom Tumoren des Plexus chorioideus – Plexuspapillom
– atypisches Plexuspapillom – Plexuskarzinom
Neuronale und gemischt neuronal-gliale Tumoren – Gangliogliom
– anaplastisches Gangliogliom
– dysembryoblastischer neuroepithelialer Tumor (DNET) – Neurozytom
Pineale Tumoren – Pineozytom – Pineoblastom
– papillärer Tumor der Pinealisregion Embryonale Tumoren
– Medulloblastom
– supratentorieller primitiver neuroekto- dermaler Tumor (cPNET)
– atypischer teratoider/rhabdoider Tumor (AT/RT)
Tumoren der Sellaregion Kraniopharyngeom Tumoren peripherer Nerven – Schwannom
– Neurofibrom
– maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST) Meningeale Tumoren
– Meningeom – atypisches Meningeom – anaplastisches Meningeom – Haemangioperizytom
– anaplastisches Haemangioperizytom – Haemangioblastom
Keimzelltumoren – Teratom – Choriokarzinom – Germinom
– embryonales Karzinom – Dottersacktumor
WHO Grad
III
IIII IIIIV
IIIII
II IIIII
III III
IIII III
IIV II/III
IVIV
IV
I
II II–IV
III IIIII IIII
Häufigkeit*2
~ 30 %
~ 12 %
< 1 %
~ 2 %
~ 3 %
~ 1,5 %
~ 9 %
~ 2 %
~ 2,5 %
~ 1,3 %
~ 20 %
~ 3 %
~ 1 %
~ 5 %
~ 1 %
~ 1,2 %
~ 3 %
Zur Stadieneinteilung hat sich die für das Medullo- blastom etablierte Stadieneinteilung nach Chang auch für andere ZNS-Tumoren durchgesetzt (Kasten).
Bei supratentoriellen Tumoren der Mittellinie kann eine Erhöhung von β-HCG („human chorionic gonado- tropin“) und/oder α-Fetoprotein in Serum und Liquor auf einen sezernierenden Keimzelltumor hinweisen und bei charakteristischer Bildgebung eine histologi- sche Diagnosesicherung erübrigen.
Notfallversorgung
Noch während der diagnostischen Abklärung eines ZNS-Tumors muss die Therapie der intrakraniellen Drucksteigerung beginnen. Oberkörperhochlagerung und insbesondere Dexamethason (initial 1 mg/kg, ma- ximal 50 mg; anschließend 0,5 bis 1,5mg/kg/Tag; ab dem dritten bis fünften Tag oder nach Ende der Hirn- druckkrise 0,15mg/Tag dann je nach klinischer Situati- on ausschleichen), sowie bei maschineller Beatmung die Hyperventilation sind Initialmaßnahmen. Eine Ro- tation des Kopfes sollte vermieden werden (jugulärer Blutabfluss!).
Eine externe Liquordrainage dient als Überbrü- ckungsmaßnahme bis zur definitiven Tumorentfernung.
Bei vertretbarem Risiko und erwarteter weitestgehen- der Tumorexstirpation ohne signifikante neurologische Schädigung ist eine frühzeitige Tumorresektion vorzu- ziehen.
Steroide sind in der Notfalltherapie spinaler Raum- forderungen erste Wahl. Indikationen für spinale neuro- chirurgische Interventionen sind Myelonkompressio- nen insbesondere in vorbestrahlten Wirbelsäulenab- schnitten, radio- und chemoresistente Tumoren und die bioptische Diagnosesicherung. Die Therapie besteht in einer Laminektomie und Fixation. Bei radiosensitiven Tumoren ist wegen gravierender neurologischer Folgen (Querschnitt!) und ausgeprägter Schmerzen die Strah- lentherapie auch als Palliativmaßnahme indiziert.
Zerebrale Krampfanfälle treten als Initialsymptom gehäuft bei Jugendlichen und supratentoriellen Tumo- ren (infratentorielle Tumoren 1 bis 6 Prozent) auf. Die Mortalität im Kindesalter liegt bei 3 bis 5 Prozent. Die Therapie besteht aus allgemeinen (Atemwege!, O2-Vor- lage, i.v.-Zugang etc.) und medikamentösen Maßnah- men (7).
Neurochirurgische Operation
Ziel ist idealerweise die operationsmikroskopisch kom- plette Entfernung des Tumors. Die potenziell verursachte Morbidität muss dabei stets berücksichtigt werden. Da trotz verbesserter neuroradiologischer Verfahren die Art- diagnose offen ist und Abszesse, umschriebene Blutungen und Zysten differenzialdiagnostisch zu erwägen sind, muss in der Regel die definitive Diagnose durch eine his- topathologische Untersuchung erfolgen. Ausnahmen bei charakteristischer Bildgebung sind:
●
diffus-intrinsisches Ponsgliom●
tumormarkerpositive Keimzelltumoren●
Sehbahngliome bei Neurofibromatose 1 (NF1)●
Vestibularisschwannome bei NF2.Da Artefakte in der Bildgebung bereits wenige Tage nach einer Operation zunehmen, ist die früh-postopera- tive Bildgebung zur Resttumordiagnose und zur Festle- gung des adjuvanten Therapiekonzeptes, aber auch als Ausgangsbefund für Verlaufskontrollen und zur Eva- luation weiterer Therapiemaßnahmen (zum Beispiel
„Second look“-OP) von Bedeutung.
Das Behandlungsnetzwerk HIT
Über 90 Prozent aller in Deutschland diagnostizier- ten ZNS-Tumoren werden in Therapieoptimierungs- studien betreut.
Im Behandlungsnetzwerk HIT der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) sind Studienzentralen für alle Tumorentitäten mit studienüber- greifenden Referenzzentren für Neuropathologie, Neuro- radiologie, Liquordiagnostik und Radiotherapie zusam- mengeschlossen. Ziel ist die flächendeckende Durch - führung multimodaler Therapieoptimierungsstudien mit qualitätskontrollierten, interdisziplinären Standards für Diagnostik, Operation, Bestrahlung und Chemotherapie.
Therapieoptimierungsstudien sind der Goldstandard der Patientenversorgung in der Kinderonkologie (8).
Low Grade Gliome (LGG)
Niedergradige Gliome sind eine äußerst heterogene Gruppe von Erkrankungen. Eine alleinige komplette Resektion kann kurativ sein, gelingt aber nur in einzel- TABELLE 2
Leitsymptome bei Kindern und Jugendlichen mit ZNS-Tumoren Ursache
erhöhter Hirndruck
Kleinhirntumor
Hirnstammtumor/-infiltration
Kleinhirnbrückenwinkeltumor/
-ausbreitung
Großhirnhemisphärentumor suprasellärer Tumor/Chiasma/
Hypothalamus-Tumoren Tumor der Hypophysen- und Hypothalamusregion Zwischenhirntumoren/
-infiltration
Pinealis-/Mittelhirntumor spinale Tumoren und Metastasen
Leitsymptom
(Nüchtern-) Erbrechen, Kopfschmerzen, Wesensveränderungen, Abduzensparese, Stauungspapille ± Visusverlust, Sonnenunter- gangsphänomen, pathologisches Kopfwachstum (Makrozephalus)
Gangunsicherheit, skandierende Sprache, Ataxie, Nystagmus, Intentionstremor, Dysdiadochkinese horizontale Blicklähmung, Hirnnervenparesen, spastische Paresen, Symptome der „langen Bahnen“
Fazialisparese, Hörstörung, Kopfschiefhaltung zerebrale Krampfanfälle (z. B. komplexe Partial- anfälle), Paresen, Plegien, Sensibilitätsstörungen Visusminderung, Gesichtsfeldeinschränkung, Nystagmus
Kleinwuchs, Diabetes insipidus, gestörte Pubertätsentwicklung, Essstörungen dienzephales Syndrom: Kachexie bei teils euphorisch wirkendem Kleinkind
Parinaud-Syndrom mit vertikaler Blicklähmung Rückenschmerzen, Skoliose, Querschnitt- symptome, Pyramidenbahnzeichen, aber auch schlaffe Paresen
Abbildung 1: Typische bildgebende Charakteristika ausgewählter ZNS-Tumoren des Kindes- und Jugendalters.
a) Pilozytisches Astrozytom CT: hypo-, isodens, in ungefähr 10 % Kalknachweis, häufig zystisch, T1: mit Kontrastmittel positiv, T2: hyperintens, fibrilläre Astrozytome nehmen in der Regel kein Kontrastmittel auf.
b) Sehbahngliom (FLAIR, axial), DD zu Keimzelltumoren (KZT) und Kraniopharyngeomen. T2: hyperintens; T1: Bei Gliom Hyperintensität des Hypophysenhinterlappens.
Bei Kraniopharyngeom und KZT oft nicht.
c) Glioblastom (T1, axial, KM+), CT: inhomogen. Peritumorales Ödem. T1: girlandenartige KM-Aufnahme. T2: inhomogen, ausgeprägte Ödemzone.
d) Ponsgliom (T2, axial), T1: Wechselndes KM-Verhalten. > 50 % der Querschnittsfläche, Hauptmasse des Tumors in der pons, typischerweise Ummauerung der A. basilaris.
e) Medulloblastom (T1, axial, KM+); CT: hyperdens. 90 % im Vermis, 10 % in Hemisphären. T1: iso- hypointens. Variable KM-Aufnahme. Im T2 variable Signalinten- sität, häufig hypointens, inhomogen.
f) Anaplastisches Ependymom (T1, axial, KM+), CT: inhomogen, hyperdens (isodens); 50 % Verkalkungen, häufig Zysten. Plastisches Wachstum z. B. Protrusion in das Foramen magnum. T1: meist kräftige KM-Aufnahme, T2: wie Medulloblastom
g) cPNET (T1, axial, KM+) CT: meist hyperdens, relativ wenig KM-Aufnahme. Inhomogene Anreicherung. T1: variable Signalintensität. T2: hypointens;, Paradoxerweise wenig perifokales Ödem, scharfe Begrenzung
h) AT/RT (T1, axial, KM+), CT: hyperdens, wechselnde KM-Aufnahme, zum Teil Zysten (Nekrosen) und Einblutungen. T1: iso-hypointens. variable KM Aufnahme.
Im T1/2 variable Signalität. Zysten/Nekrosen: Ausgeprägtes Ödem
i) Kraniopharyngeom (T1, axial, KM+), CT: Verkalkungen, Zysten. T1: Zysten ohne/mit solidem Anteil, hypo- bis hyperintens (Kolloid). T2: Zysten hyperintens, Kalk hypointens.
j) Germinom (T1, axial, KM+), CT: hyperdens, zum Teil Kalknachweis. Im MRT deutliche, homogene Kontrastmittelaufnahme. Allenfalls kleine Zysten. Physiologische Hyperintensität des Hypophysenhinterlappens aufgehoben.
k) Plexuskarzinom (T1, axial, KM+), CT: Verkalkungen, Plexuslokalisation, KM-Anreicherung. T1: kräftige Gradolinium-Anreicherung, knotig. T2: meist hypointens
a b c d
e f g h
i j k
nen Lokalisationen (zum Beispiel Kleinhirn) in 65 bis maximal 80 Prozent der Fälle. Postoperative Therapie- indikationen sind das Auftreten oder die Zunahme neurologischer Ausfälle sowie Progress in der Bildge- bung (Vorbeugung neurologischer Schäden). Auch bei einer signifikanten Beeinträchtigung oder Verschlech- terung der Sehfunktion ist die Indikation zur adjuvan- ten Therapie gegeben. Nach der SIOP-LGG-2004-Stu- die wird eine Radiatio bei Kindern erst ab dem 8. Ge- burtstag empfohlen, bei jüngeren Kindern dagegen primär meist eine Chemotherapie eingesetzt.
Kernpunkte von SIOP-LGG-2004 sind:
●
eine randomisierte Intensivierung der Chemothe- rapie mit Etoposid (zusätzlich zu Vincristin/Car- boplatin) und●
eine Verlängerung der Standardtherapie (1,5 vs.1 Jahr).
Wegen einer erhöhten Strahlenempfindlichkeit sollten Kinder mit einer Neurofibromatose nach Mög- lichkeit kein Etoposid erhalten und nicht bestrahlt werden. Im experimentellen Stadium befinden sich antiangiogenetische Therapieansätze (9). Veränderun- gen im BRAF-Signalweg versprechen neue Therapie- ziele (10).
Die Ergebnisse bezüglich ereignisfreien Lebens und Gesamtüberleben sind für Kinder und Jugendliche nach kompletter Resektion exzellent (80 bis 90 Prozent). Bei Patienten mit postoperativem Resttumor ist die Erkran- kung lebensbegleitend und kann Phasen mit Wachs- tumsschüben durchlaufen. Diese Patienten und andere
Risikogruppen (unter anderem nichtresezierbare Hypo- thalamusgliome, dienzephales Syndrom, leptomenin- geale Metastasierung) haben deutlich schlechtere Aus- sichten auf eine dauerhafte Erkrankungsfreiheit. Das progressionsfreie Überleben nach Therapie von Kin- dern mit niedriggradigen Gliomen des Hypothalamus liegt nach neueren Studien bei 40 bis 50 Prozent. Eine konsequente Nachsorge insbesondere der Sehfunktio- nen ist dringlich (11).
Medulloblastome und cPNET (zerebraler primitiver neuroektodermaler Tumor)
Beim Medulloblastom, dem häufigsten malignen Hirn- tumor des Kindes- und Jugendalters, werden Patienten über vier Jahre ohne Metastasen mit einer postoperati- ven Bestrahlung gefolgt von einer adjuvanten Chemo- therapie behandelt. In der Studie HIT’91 lag das 10-Jahres-Gesamtüberleben nach komplettem Respon- se bei 91 Prozent, bei Nachweis makroskopischer Me- tastasen nur bei 42 Prozent (12). Im Rahmen der PNET- 4-Studie der SIOP wurde untersucht, ob eine hyperfrak- tionierte einer konventionellen Bestrahlung überlegen ist. In den Folgestudien soll bei Kindern mit Niedrigri- sikoprofil eine Deeskalation der Chemotherapie nach Bestrahlung erfolgen. Erstmals wird das Risikoprofil mittels molekularer Marker bestimmt (Low risk: keine MYC-Amplifikation, β-Catenin +, keine „large cell anaplastic“-Histologie [LCA], < 1,5 cm2-Resttumor).
Bei Patienten mit Risikofaktoren (β-Catenin negativ, LCA, MYC-Amplifikation, > 1,5 cm2-Resttumor oder Abbildung 2: Morphologie metastasierter
Tumorzellen im Liquor (Zytospinpräparate, Pappenheimfärbung)
a) Tumorzellverband bei Medulloblastom.
Die Zellen weisen eine verschobene Kern/
Plasma Relation und Nukleoli auf, sind oft in Nestern angeordnet und homogen.
Morphologisch sind Einzelzellen oft nicht von Lymphom- beziehungsweise Leukä- mieblasten zu unterscheiden.
b) Anaplastisches Ependymom. Die Zellen sind meist kleiner als die Medulloblas- tomzellen, weisen oft gebuchtete Kerne und ein feineres Zytoplasma auf.
c) Zellnest bei AT/RT. AT/RT-Zellen zeichnen sich durch eine ausgeprägte Heterogeni- tät auf. Zum Teil finden sich zytoplasmati- sche Vakuolen, aber vor allem ein inho- mogenes, unruhiges Kernchromatin.
d) Zwei Zellen eines Germinoms sind flan- kiert von mehreren Zellen der Monozy- ten-, Makrophagenreihe sowie von einem Lymphozyten. Die Tumorzellen sind um ein Vielfaches größer als die normalen Blutzellen und weisen einen charakteris- tischen zytoplasmatischen Vakuolensaum auf.
a b
c d
weiterem) wird eine Intensivierung der Radiochemo- therapie evaluiert (13).
Bei Kleinkindern und Säuglingen wurde durch sys- temische und intraventrikuläre Chemotherapie insbe- sondere für Kinder ohne postoperativen Resttumor mit 82 Prozent ein gutes 5-Jahres-vorläufige-ereignisfreie- Überlebenzeit (EFS) erzielt (14). Daher wird weiterhin versucht, die Bestrahlung durch eine auf Hochdosis- Methotrexat basierende Chemotherapie zu verzögern und zu reduzieren. Bei Kindern mit günstiger Histolo- gie, beispielsweise desmoplastischen und extensiv no- dulären Medulloblastomen, soll die Strahlentherapie vermieden werden. Kinder mit primären Metastasen werden einer intensivierten Chemotherapie zugeführt und bei Erreichen einer kompletten Remission mit Hochdosischemotherapie konsolidiert (15).
Kool et al. belegten, dass Medulloblastome anhand molekularbiologischer, klinischer und histologischer Kriterien in prognostisch distinkte Gruppen einzuteilen sind (13). Bei Kindern mit einem primitiven neuroekto- dermalen Tumor des ZNS (CNS-PNET) sind die Er- gebnisse schlechter als bei den Medulloblastomen (16).
Ependymome
Bei Kindern und Jugendlichen gehen Ependymome (WHO Grad II oder III) von den Auskleidungen der Ventrikel aus, können aber auch spinal auftreten.
Oberstes Therapieziel ist die lokale Tumorkontrolle durch eine vollständige Resektion und Nachbestrah- lung. In HIT’91 lag das 3-Jahres-ereignisfreie-Überle- ben (EFS) für Kinder ohne postoperativen Resttumor bei 83 Prozent, nach inkompletter Tumorresektion bei 38 Prozent (17). Der Vorteil einer Chemotherapie wur- de formal bislang nicht belegt, allerdings kann durch diese der Zeitpunkt einer Bestrahlung bei jungen Kin- dern hinausgezögert werden. Mit modernen Bestrah- lungsmethoden können auch Kleinkinder ohne schwer- wiegende Nebenwirkungen mit hohen Dosen erfolg- reich behandelt werden (18). In Zukunft sollen Patien- ten mit postoperativem Resttumor zusätzliche Strahlen- Einzeldosen, sowie eine adjuvante Chemotherapie mit Vincristin, Etoposid und Cyclophosphamid erhalten.
Kraniopharyngeome
Idealerweise ist die operationsmikroskopisch komplet- te Tumorentfernung unter Schonung der Sehbahn und hypothalamisch-hypophysärer Strukturen die definitive Therapie. Nach einer kompletten Resektion überleben 80 Prozent der Kinder ohne Ereignis 10 Jahre, bei un- vollständiger Entfernung aber nur 35 bis 40 Prozent (19). Bei ungünstiger Lokalisation und postoperativen Resttumoren (zum Beispiel Chiasma- oder Hypothala- mus) steht die adjuvante Bestrahlung zur Wahl. Seit dem Jahr 2007 wird in randomisierter Form analysiert, ob die prophylaktische Radiatio eines Resttumors bei Kindern über 5 Jahren einer interventionellen Strahlen- therapie bei Tumorprogress überlegen ist. Analysiert werden die Lebensqualität und der Gesundheitsstatus.
Die endokrinologische und augenärztliche Nachbetreu- ung sind von wesentlicher Bedeutung.
High Grade Gliome
Sowohl national als auch international haben sich für anaplastische Astrozytome, WHO Grad III, Glioblasto- me, WHO Grad IV, und andere maligne Gliome Thera- pieansätze, die auf Strahlentherapie und Temozolomid basieren als Standard durchgesetzt. Weitere erfolgsver- sprechende Ansätze sind zum einen Vakzinierungsstra- tegien sowie der Einsatz kleinmolekularer Substanzen (wie zum Beispiel Cediranib oder Cilengitide) (20). Da Glioblastome von Kindern eine andere molekulare Sig- natur als die von Erwachsenen haben, ist eine 1:1-Über- nahme therapeutischer Strategien nur begrenzt gerecht- fertigt.
Daten der HIT-GBM-Studien zeigen, dass vor allem Patienten mit kompletter Resektion eine längerfristige Überlebenschance haben (21). Trotz verbesserten Überlebenszeiten sind Heilungen insbesondere bei Kindern mit einem Resttumor oder einem Rezidiv unter 5 Prozent anzusiedeln.
Ein Sonderfall sind Kinder mit einem diffusen intrin- sischen Ponstumor (radiologisch > 50 Prozent des Ponsdurchmessers). Betroffene profitieren kurzfristig von einer Radiatio, die teilweise mit adjuvanter Che- motherapie kombiniert wird, sterben aber meist inner- halb von 8–14 Monaten (22).
KASTEN
Modifizierte Stadieneinteilung für ZNS-Tumoren (ursprünglich nur für Medulloblastome nach Chang)
●
Tumorgröße und -ausdehnungT1 Durchmesser < 3 cm, begrenzt auf Kleinhirnwurm, Dach des IV. Ventrikels oder Kleinhirnhemisphäre T2 Durchmesser ≥ 3 cm, dringt in Nachbarstruktur ein
oder füllt den IV. Ventrikel teilweise aus T3 a) dringt in 2 Nachbarstrukturen ein oder füllt den
IV. Ventrikel vollständig aus
T3 b) zusätzliche Infiltration von Hirnstamm/Boden des IV. Ventrikels
T4 Ausdehnung bis in Mittelhirn/III. Ventrikel oder bis zum oberen Halsmark
●
MetastasierungM0 kein Anhalt für Metastasen
M1 mikroskopischer Nachweis von Tumorzellen im Liquor
M2 makroskopische Metastasen im zerebellären/
zerebralen Subarachnoidalraum oder in den supra- tentoriellen Ventrikeln
M3 makroskopische Metastasen im spinalen Subarachnoidalraum
M4 Metastasen außerhalb des Zentralnervensystems
Keimzelltumoren
Keimzelltumoren sind in der Pinealisdrüse oder supra- sellär gelegen (20 Prozent bifokal). Die Tumormarker α-Fetoprotein (Dottersacktumoren) und β-HCG (Cho- rionkarzinome) dienen bei sezernierenden Keimzell - tumoren der Diagnose und Verlaufsbeurteilung, wo- hingegen Germinome histologisch gesichert werden müssen, wenn sie nicht in typischer bilokulärer Lo - kalisation (suprasellär und Pinealisregion) auftreten.
Ein Therapieansatz mit platinhaltiger Chemotherapie (Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid) und lokaler Strahlen- therapie hilft, die nebenwirkungsbehaftete kraniospi- nale Bestrahlung zu vermeiden. Diese wird bei disse- minierten Erkrankungen empfohlen. Reife Teratome sprechen nicht auf eine nicht-chirurgische Therapie an. Zukünftig erfolgt unter anderem eine Stratifizie- rung nach der Metastasierung sowie der Höhe des Tumormarkers α-Fetoprotein (23).
Atypische teratoide/rhabdoide Tumoren (AT/RT) Die häufigsten bösartigen ZNS-Tumoren bei Kindern unter sechs Monaten sind nach Registerdaten atypi- sche teratoide/rhabdoide Tumoren (AT/RT). Pro Jahr erkranken in Deutschland etwa 15 bis 20 Kinder.
Durch intensive multimodale Therapieverfahren in- klusive frühzeitiger Radiotherapie konnten die 2-Jah- res-Gesamtüberlebensraten von unter 20 auf 50 bis 60 Prozent verbessert werden, allerdings unter Inkauf- nahme ausgeprägter Nebenwirkungen (24). Moderne strahlentherapeutische Verfahren wie die Protonenthe- rapie werden insbesondere bei kleinen Kindern eine wichtige Rolle einnehmen. Obligat scheint bei dieser Erkrankung eine Veränderung des Tumorsuppressor- gens SMARCB1/INI1 zu sein, anhand derer AT/RT von cPNET und anderen malignen ZNS-Tumoren ab- gegrenzt werden. Folgerichtig evaluieren experimen- telle Verfahren einen therapeutischen Eingriff in epi- genetische Regulationsmuster der Genexpression. In Europa werden betroffene Kinder in einem Register erfasst (EU-RHAB). Dieses hat zum Ziel, die epide- miologischen und molekularen Daten im europäi- schen Rahmen zu präzisieren und neue Therapien zu evaluieren.
Plexustumoren
Angesichts der Seltenheit von Tumoren des Plexus cho- rioideus werden betroffene Kinder weltweit in der SIOP-CPT-2000-Studie erfasst. Während bei gutartigen Plexuspapillomen und auch bei vollständig resezierten atypischen Plexuspapillomen postoperativ ein abwar- tendes Verhalten gerechtfertigt ist, erfolgt bei Liquor- aussaat, unvollständiger Tumorentfernung und bei Ple- xuskarzinomen eine Chemotherapie, an die sich bei Kindern im Alter über drei Jahren eine Radiatio an- schließt.
Die 5-Jahres-Gesamt- und ereignisfreien-Überlebens- raten liegen nach derzeitigem Kenntnisstand bei 59 Pro- zent beziehungsweise 37 Prozent (25). Entscheidende Prognosefaktoren sind die komplette operative Entfer- nung und die Durchführung einer Strahlentherapie.
Spätfolgen
Die Heilungsraten von Kindern mit ZNS-Tumoren sind in den letzten Jahren stetig angestiegen. Bei vielen Pa- tienten bestehen aber erhebliche erkrankungs- oder the- rapiebedingte Störungen der neurologischen (Paresen, Ataxie, Koordinationsstörung), neuropsychologischen (Intelligenz, Konzentrationsvermögen, Ausdauer), en- dokrinen (Kleinwuchs, Pubertas tarda), ophthalmologi- schen und anderer Funktionen. Trotz guter subjektiver Lebensqualität ist auch die soziale Integration der Überlebenden, beispielsweise in der Schule und in der Berufsausbildung, mit dem Lebenspartner und der Fa- milie oft beeinträchtigt.
Zur Identifikation und Vermeidung dieser Einschrän - kungen in aktuellen und künftigen Therapieoptimie- rungsstudien sollten Betroffene auch im Adoleszen ten- und Erwachsenenalter regelmäßig einer strukturierten Nachsorge mit Evaluation wichtiger neurolo gischer, neuropsychologischer, endokriner und internistischer Aspekte zugeführt werden. Zur Erfassung neuropsy- chologischer Defizite wurde im Behandlungsnetzwerk HIT ein studienübergreifendes Basis-diagnostikum etabliert.
Die Daten folgender Therapieoptimierungsstudien und Referenzzentren haben zu dieser Übersichtsarbeit beigetragen:
HIT-2000, Hamburg (S. Rutkowski) HIT REZ, Bonn (G. Fleischack) EU-RHAB, Augsburg (M. Frühwald) HIT HGG Halle (C. Kramm) SIOP LGG 2004, Augsburg (A. Gnekow) SIOP CNS GCT, Münster (G. Calaminus) Kraniopharyngeom 2007, Oldenburg (H. Müller) SIOP CPT, Hamburg (U. Kordes)
Biometrie Mainz (A. Faldum) Radiotherapie Leipzig (R. Kortmann) Neuropathologie Bonn (T. Pietsch) Neuroradiologie Würzburg (M. Warmuth-Metz)
Das HIT-Netzwerk wird von der DKKS (Deutschen Kinderkrebsstiftung) finanziell gefördert
Widmung
Die Autoren widmen diese Übersicht in dankbarer Zuneigung ihren Lehrern und den Begründern der deutschen Kinderneuroonkologie Joachim Kühl † und Niels Sörensen. Monika Warmuth-Metz (Neuroradiologie), Katharina Petrasch, Hermann Girschick, Hermann Müller und Holger Ottensmeier (Kinderonkologie) danken die Autoren von Herzen. Sie haben die HIT-Arbeitsgruppe wesentlich geprägt.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 18. 2. 2010, revidierte Fassung angenommen: 15. 6. 2010
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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. Dr. med. Michael C. Frühwald I. Klinik für Kinder und Jugendliche Klinikum Augsburg
Stenglinstraße 2 86156 Augsburg
Michael.Fruehwald@Klinikum-Augsburg.de
SUMMARY
Tumors of the Central Nervous System in Children and Adolescents
Background: Multimodal treatment approaches for children with tumors of the central nervous system (CNS) have markedly contributed to im- proved survival. Before 1970, the survival rate among children with me- dulloblastoma, the most common malignant CNS tumor in children, was about 20%. At present, in contrast, cure can be achieved in more than 75% of children with a favorable constellation of risk factors. In this re- view article for clinicians, we give an overview of the current understan- ding of the pathology, presenting manifestations, early diagnosis, and treatment of CNS tumors in children and adolescents.
Methods: We report the research findings of the German Treatment Network “HIT” and selectively review the pertinent literature.
Results: Treatment-optimizing clinical trials have improved survival from all types of CNS tumors in children and adolescents. Biological features of the tumors now serve as the basis for improved stratification for mul- timodal, risk-adapted treatment. Targeted biological strategies are being developed. Difficulties remain, however, in the care of infants with CNS tumors and in the treatment of metastatic disease, tumors of certain histologic types, and tumors in certain anatomical sites. Many of the af- fected children suffer from late effects of their disease and its treatment that can irreversibly impair their development.
Conclusion: Children with a suspected or confirmed diagnosis of brain tumor should be referred early to a center with the relevant experience.
Standardized diagnostic and therapeutic methods have markedly im- proved the chance of cure. Current research on molecular signaling pathways seems likely to lead to the development of new treatments, particularly for tumors currently associated with lower rates of survival.
The long-term side effects of treatment must be systematically moni- tored so that they can be avoided in future, and so that appropriate support measures can be provided to the affected children.
Zitierweise
Frühwald MC, Rutkowski S: Tumors of the central nervous system in children and adolescents. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(22): 390–7 . DOI: 10.3238/arztebl.2011.0390
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The English version of this article is available online:www.aerzteblatt-international.de eTabellen:
www.aerzteblatt.de/11m0390
ÜBERSICHTSARBEIT
ZNS-Tumoren bei Kindern und Jugendlichen
Michael C. Frühwald, Stefan Rutkowski
eTABELLE 1
Molekulare Veränderungen bei ZNS-Tumoren im Kindes- und Jugendalter
FT, Farnesyltranferasen; FTI, Farnesyltransferaseinhibitoren; TKI, Tyrosinkinaseinhibitoren Entität
Medulloblastom
cPNET Ependymom
AT/RT HGG
pilozytische Astrozytome Gangliogliome CPT
Molekulare Genetik LOH 1, 9, 10, 11, 16, 17 Amplifikation MYC, MYCN Mutation PTCH1, 2, WNT, SMOH, ATOH, SUFUH, ß-Catenin
ERBB2 Überexpression Epigenetik
LOH 1q, 5p, 5q, 6p, 14q Epigenetik
LOH 22q, gain 1q; hTERT, EGFR Überexpression;
Mutation NF1 Mutation SMARCB1;
Epigenetik
LOH 9p, 10, 13q, 17p;
Mut. EGFR, TP53, CDK4, PDGFR
Amplifikation EGFR, MDM2 p16 Verlust
Mutation NF1;
Trisomie 7, 8;
BRAF Mutation TSC2?
Mutation TP53;
9p zusätzliche Kopien MGMT-Methylierung
Zielstruktur SHH ERBB2
CDK1 EGFR PDGFR FT
BRAF
Substanz Cyclopamin GDC-0449 Cetuximab MK0752
Flavopiridol Antikörper FTI TKI
TKI
eTABELLE 2
Familiäre Syndrome, die gehäuft mit ZNS-Tumoren einhergehen
BTPS, brain tumor polyposis syndrome; CPT, chorioid plexus tumor; NBCCS, Nevoid basal cell carcinoma syndrome; RTPS: Rhabdoid tumor predisposition syndrome Syndrom
Li-Fraumeni BTPS I oder Turcot I (mit HNPCC) BTPS II oder Turcot II (mit FAP)
RTPS Cowden
familiäre Retinoblastome
Phakomatosen (Neurokutane Syndrome) Tuberöse Sklerose
von Hippel Lindau Neurofibromatose 1 Neurofibromatose 2
NBCCS (Goltz-Gorlin)
Gen (chrom.
Lokus) TP53 (17p13) hMLH1 (3p21) hPMS2 (7p22) APC (5q21) SMARCB1 (22q11.2) PTEN (10q23) RB1 (13q14)
TSC1 (9q34) TSC2 (16p13)
VHL (3p25) NF1 (17q11) NF2 (22q12)
PTCH (9q31)
Tumordiagnose Astrozytome (Io–Vo); cPNET;
Medulloblastom, CPT Glioblastom (selten Astrozytome II und III, Oligodendrogliome) Medulloblastom
AT/RT, extrakranielle Rhabdoid- tumoren
dysplastisches Gangliozytom des Kleinhirns (Lehrmitte Duclos) Retinoblastome
subependymale Riesenzell- astro-zytome (SEGA), subependymale Hamartome, kortikale Tubera
Hämangioblastom
Sehbahngliom und andere Astro- zytome, Neurofibrome, MPNST bilaterale Vestibularisschwan- nome, periphere Schwannome, Meningeome, Meningeomatose, Astrozytome, spinale Ependy- mome, gliale Hamartome Medulloblastome (selten Meningeome)
