Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Substanzen (HAART) mit dem Ziel einer langfristigen, möglichst kom- pletten Suppression der Virus- replikation, ist mit einer Erho- lung des geschwächten Im- munsystems verbunden. Als kritisch für die optimale Um- setzung von HAART hat sich die Therapieadhärenz erwie- sen: Geringfügige Abweichun- gen von komplizierten Einnah- meschemata verschlechtern das Therapieergebnis.
Für die Behandlung der HIV-Infektion für Kinder ab dem zweiten Lebensjahr und für Erwachsene steht mit Ka- letra®(Abbott Laboratories) seit kurzem ein neues anti- retrovirales Medikament aus der Gruppe der Proteaseinhi- bitoren zur Verfügung. Der Wirkstoff Lopinavir ist in Ka- letra mit dem ebenfalls von Abbott Laboratories ent- wickelten Proteaseinhibitor Ritonavir®kombiniert. Rito- navir hat in dieser Kombina- tion die Funktion, den Abbau von Lopinavir zu verzögern, und ist in der verwendeten niedrigen Dosierung selbst nicht antiviral wirksam.
Lopinavir wird über das Cytochrom P4503A(CYP3A) Isoenzym der Leber meta- bolisiert. Ritonavir verzögert den Abbau von Lopinavir durch seine Interaktion mit diesem Enzym. Die Fläche unter der Konzentrations- Zeitkurve (AUC) von Lopi- navir wird durch Ritonavir um das mehr als Hundertfache er- höht. Der Lopinavir-Talspie- gel liegt in einem vielfach höheren Bereich als der für die Hemmung der Virusreplikati- on erforderliche Wirkstoffspie- gel EC50. Die Schwelle zur Resistenzentwicklung ist bei Lopinavir hoch.
Kaletra hat pharmakoki- netische Eigenschaften, die eine zweimal tägliche Dosie-
rung (zweimal täglich drei Kapseln zur Mahlzeit) er- möglichen. Kaletra liegt in Form von Weichkapseln vor.
Jede Weichkapsel enthält 133,3 mg Lopinavir und 33,3 g Ritonavir. Als Alternative gibt es eine Kaletra-Lösung zum Einnehmen, 5 ml enthal- ten 400 mg Lopinavir und 100 mg Ritonavir.
Schlomo Staszewski (Frank- furt) stellte die Daten einer doppelblind randomisierten Vergleichsstudie mit 653 anti- retroviral nicht vorbehandel- ten Patienten vor, in der die Wirksamkeit und Sicherheit des neuen, geboosterten Pro- teaseinhibitors Lopinavir/Ri- tonavir (n = 326) und des Proteaseinhibitors Nelfinavir (n = 327) – jeweils in Kombi- nation mit den nukleosidi- schen Reverse-Transkriptase- Inhibitoren Stavudin und La- mivudin – verglichen wurden.
Nach 48 Behandlungswochen war eine signifikante Überle- genheit von Kaletra hinsicht- lich Reduktion der Viruslast zu erkennen: 75 Prozent der Patienten hatten eine Absen- kung der Viruslast unter 400 Kopien/ml und 67 Prozent unter die Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml erreicht; in der Vergleichsgruppe waren es 63 und 52 Prozent.
Resistenztestung
Nach 96 Wochen zeigte die Intent-to-treat-Analyse eine Virussuppression unter 400 Kopien/ml bei 83 Prozent der Patienten. Nach Per-Proto- koll-Analyse hatten 97 Pro- zent der Patienten weniger als 400 Kopien/ml. Patienten, bei denen zu Therapiebeginn ei- ne Viruslast von > 100 000 Kopien/ml bestand, sprachen in der Lopinavir-/Ritonavir- Gruppe ebenso gut an wie Pa- tienten mit < 100 000 Kopi- en/ml. Unter dem nelfinavir-
haltigen Regime zeigte die Gruppe mit geringer Virus- last deutlich günstigere Er- gebnisse.
In der Studie wurden bei al- len Patienten, die eine Virus- last von > 400 Kopien/ml hat- ten, genotypische und phäno- typische Resistenztestungen der Virusisolate vorgenom- men. In der Kaletra-Gruppe fand sich kein einziges Virus- isolat mit Mutationen des Protease-Gens. In Studien, in denen Kaletra bei mit ande- ren Proteaseinhibitoren vor- behandelten, therapierefrak- tären Patienten eingesetzt wurde, ging die Viruslast in 65 bis 67 Prozent der Fälle auf
< 400 Kopien/ml zurück.
In klinischen Studien mit mehr als 8 000 Patienten und etwa 31 000 Patienten in ver- schiedenen Programmen er-
wies sich Kaletra als relativ gut verträglich. Wegen der Nebenwirkungen (Durchfäl- le, Übelkeit) brachen, so Dr.
Jürgen Rockstroh (Bonn), weniger als fünf Prozent der Patienten die Therapie ab.
Die Tendenz zur Erhöhung von Triglyzeridspiegeln, LDL- Cholesterin bei niedrigem HDL-Cholesterin, wurde auch unter Anwendung von Kale- tra beobachtet. Mit der in den USA verbreiteten An- wendung von Statinen bei Pa- tienten, die HAART erhal- ten, ist nach Dr. Hans Jäger (München) dennoch Zurück- haltung geboten. Insbesonde- re muss auf Interaktion mit den antiretroviralen und an- deren für die Therapie essen- ziellen Medikamenten geach- tet werden.
Dr. med. E. Gabler-Sandberger V A R I A
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A2050 Deutsches Ärzteblatt½½Jg. 98½½Heft 31–32½½6. August 2001
Proteaseinhibitor Kaletra
„Geboosterte“ Substanz senkt HI-Viruslast
Frauen mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz haben bei Therapie mit dem Beta- blocker Bisoprolol eine deut- lich bessere Prognose als Män- ner, wie eine weitere Analyse der CIBIS-II-Studie ergeben hat. Die „Cardiac Insufficien- cy Bisoprolol Study II“ unter- suchte die geschlechtsspezifi- schen Unterschiede im Risiko- profil und in der Mortalität der Patienten. Bisher war unklar, ob bei chronischer Herzinsuf- fizienz auch das Geschlecht der Patienten die Prognose beeinflusst.
Die Studienteilnehmer wie- sen Unterschiede im Risiko- profil (Alter, NYHA-Stadium IV, höherer systolischer Blut- druck, häufiger Linksschenkel- block) auf. Allerdings hatten die Frauen seltener geraucht, und sie litten im Vergleich zu den Männern seltener an einer ischämisch bedingten Herzin- suffizienz. Zudem wurden sie signifikant seltener mit ACE- Hemmern, Amiodaron oder Acetylsalicylsäure behandelt.
Bei der Verordnung von Digi- talis, Diuretika und Nitraten bestand kein Unterschied.
Während des Beobach- tungszeitraumes von 1,3 Jah- ren starben 16 Prozent der männlichen Patienten, aber nur zehn Prozent der Patien- tinnen. Ohne Berücksichti- gung der Therapieunterschie- de war bei den Frauen die Ge- samtmortalität um 36 Prozent, die kardiovaskuläre Morta- lität um 36 Prozent und die durch Herzversagen bedingte Mortalität um 70 Prozent niedriger. Bei allen Risiko-Va- riablen hatten Frauen eine bessere Prognose als Männer.
Unter Berücksichtigung der Bisoprolol-Therapie wur- den die geschlechtsspezifi- schen Unterschiede in der Mortalität noch deutlicher.
Mit einer Sterblichkeit von sechs Prozent hatten die mit Bisoprolol (Concor® COR, Merck KGaA) behandelten Frauen eine signifikant besse- re Prognose als die entspre- chend therapierten Männer.
Dagegen war der geschlechts- spezifische Unterschied in der Placebo-Gruppe nicht signifi- kant: Hier starben 13 Prozent der Frauen und 18 Prozent
der Männer. EB
Bisoprolol: Besonders Frauen profitieren von der Betablockade
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