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1. Auflage 2016
© 2016 by Mensch und Buch Verlag, Berlin
Printed in Germany
ISBN: 978-3-86387-722-4
Dissertation, Tierärztliche Hochschule Hannover 2016
Mensch und Buch Verlag | Choriner Str. 85 | 10119 Berlin – 030 530 825 32 verlag@menschundbuch.de – www.menschundbuch.de
Untersuchungen zum Vorkommen und zur
Phänotypisierung von Mastzellen in der Synovialmembran von Hunden mit chronischen Arthritiden
INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Grades einer
Doktorin der Veterinärmedizin -Doctor medicinae veterinariae-
(Dr. med. vet.)
vorgelegt von
Ann-Sofie Gerda Gerhold Eschwege
Hannover 2016
Wissenschaftliche Betreuung: Univ.-Prof. Dr. med. vet. Marion Hewicker-Trautwein Institut für Pathologie der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover
1. Gutachter: Univ.-Prof. Dr. med. vet. Marion Hewicker-Trautwein
2. Gutachter: Univ.-Prof. Dr. med. vet. Ralph Brehm
Tag der mündlichen Prüfung: 23.05.2016
Dr. med. vet. Rolf Weckmüller
01.06.1938 bis 05.01.2008
Success is not final, Failure is not fatal:
It is the courage to continue that counts.
-Winston Churchill-
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung ... 1
2 Literaturübersicht ... 3
2.1 Gelenke ... 3
2.1.1Allgemeiner Gelenkaufbau ... 3
2.1.2Gelenkkapsel ... 3
2.1.3Gelenkknorpel ... 7
2.1.4Synovia ... 8
2.1.5Stoffwechselstörungen der Gelenke ... 9
2.2 Immunologie ... 11
2.2.1Grundbegriffe der Immunologie ... 11
2.2.2Die myeloide Zelllinie ... 12
2.2.3Die lymphatische Zelllinie ... 12
2.2.4Immunologische Reaktionen im Gelenk ... 13
2.3 Gelenkerkrankungen ... 15
2.3.1Ruptur des kranialen Kreuzbandes beim Hund ... 19
2.3.2Rheumatoide Arthritis beim Hund ... 23
2.3.3Das Polyarthritis-Polymyositis-Syndrom ... 27
2.4 Mastzellen ... 28
2.4.1Mastzellmediatoren ... 29
2.4.1.1 Chymase ... 31
2.4.1.2 Tryptase ... 32
2.4.1.3 Histamin und Histaminrezeptoren ... 32
2.4.2Mastzellfunktion ... 35
2.4.3Synoviale Mastzellen und Mediatoren bei chronischen Arthritiden des Menschen ... 36
2.5 Immunglobulin E ... 39
3 Material und Methoden ... 41
3.1 Untersuchungsmaterial ... 41
3.1.1Kontrollhundgruppe (Gruppe1) ... 41
3.1.2Hunde mit Kreuzbandruptur und geringgradiger Entzündung (Gruppe 2) ... 42
3.1.3Hunde mit Kreuzbandruptur und mittelgradiger Entzündung (Gruppe 3) ... 44
3.1.4Hunde mit Kreuzbandruptur und hochgradiger Entzündung (Gruppe 4)... 45
3.1.5Hunde mit Polyarthritis (Gruppe 5) ... 46
3.2 Probengewinnung und -aufbereitung ... 47
3.3 Physikochemische Färbemethode... 48
3.4 Metachromatische Färbemethode ... 48
3.5 Immunhistochemische Reaktionen ... 49
3.5.1Prinzip der Immunhistochemie ... 49
3.5.2Primäre Antikörper ... 51
3.5.2.1 Primärantikörper zur Darstellung der Tryptase ... 51
3.5.2.2 Primärantikörper zur Darstellung von IgE an Mastzellen ... 51
3.5.2.3 Primärantikörper zur Darstellung von Histamin-4-Rezeptor (H4R) ... 51
3.5.3Sekundäre Antikörper ... 51
3.5.3.1 Sekundärantikörper zur Darstellung der Tryptase ... 51
3.5.3.2 Sekundärantikörper zur Darstellung von IgE an Mastzellen... 52
3.5.3.3 Sekundärantikörper zur Darstellung von Histamin-4-Rezeptor (H4R) an Mastzellen .. 52
3.6 Enzymhistochemische Methode ... 53
3.7 Enzym- und immunhistochemische Doppelreaktion ... 54
3.8 Immunhistochemischer Nachweis von IgE und H4R ... 54
3.8.1Nachweis von IgE positiven Mastzellen ... 54
3.8.2Nachweis von Histamin-4-Rezeptor (H4R) ... 55
3.9 Spezifitätskontrollen ... 55
3.9.1Positivkontrollen ... 55
3.9.2Negativkontrollen ... 56
3.10 Unspezifische Hintergrundfärbung ... 56
3.11 Befunderhebung ... 57
3.12 Histologische Auswertung ... 58
3.13 Statistische Auswertung ... 59
4 Ergebnisse ... 61
4.1 Histologische bzw. histopathologische Befunde in HE-Übersichtsfärbungen aus der Synovialmembran von der Kontrollgruppe, KBR- und PA-Gruppe ... 61
4.2 Darstellung von Mastzellen mittels Kresylechtviolett (KEV) Färbung ... 65
4.2.1Befunde bei den Kontrollhunden in der KEV Färbung ... 66
4.2.2Befunde bei den Hunden mit Kreuzbandriss in der KEV Färbung ... 67
4.2.3Befunde bei den Hunden mit Polyarthritis in der KEV Färbung ... 74
4.3 Untersuchungen zur Darstellung und Phänotypisierung von Mastzellen mittels enzym- und immunhistochemischer Doppelfärbung ... 76
4.3.1.1 Chymase-positive Mastzellen (MCC) bei Kontrollhunden ... 79
4.3.1.2 Tryptase-positive Mastzellen (MCT) bei Kontrollhunden... 80
4.3.1.3 Chymase/Tryptase-positive Mastzellen (MCCT) bei Kontrollhunden ... 80
4.3.2Befunde bei Hunden mit Kreuzbandriss in der enzym- und immunhistochemischen Doppelfärbung ... 80
4.3.2.1 Chymase-positive Mastzellen (MCC) bei Hunden mit Kreuzbandriss ... 81
4.3.2.2 Tryptase-positive Mastzellen (MCT) bei Hunden mit Kreuzbandriss ... 83
4.3.2.3 Chymase/Tryptase-positive Mastzellen (MCCT) bei Hunden mit KBR ... 85
4.3.3Befunde bei den Hunden mit Polyarthritis in der enzym- und immunhistochemischen Doppelfärbung ... 85
4.3.3.1 Chymase-positive Mastzellen bei Hunden mit Polyarthritis ... 86
4.3.3.2 Tryptase-positive Mastzellen (MCT) bei Hunden mit Polyarthritis ... 86
4.3.3.3 Chymase/Tryptase-positive Mastzellen (MCCT) bei Hunden mit Polyarthritis ... 87
4.3.3.4 Negativ- und Positivkontrolle der enzym- und immunhistochemischen Doppelfärbung ... 87
4.4 Immunhistochemischer Nachweis von Immunglobulin E-Antikörpern auf Mastzellen im Synovialgewebe ... 88
4.4.1Befunde bei den Kontrollhunden in der immunhistochemischen Einfachfärbung zum Nachweis von IgE-positiven Mastzellen... 91
4.4.2Befunde bei Hunden mit Kreuzbandriss in der immunhistochemischen Einfachfärbung zum Nachweis von IgE-positiven Mastzellen ... 92
4.4.3Befunde bei den Hunden mit Polyarthritis in der immunhistochemischen Einfachfärbung zum Nachweis von IgE-positiven Mastzellen ... 94
4.5 Immunhistochemischer Nachweis von Histamin-4-Rezeptoren auf Mastzellen im Synovialgewebe ... 95
4.5.1Immunhistochemischer Nachweis von Histamin-4-Rezeptor auf Mastzellen von Kontrollhunden ... 97
4.5.2Immunhistochemischer Nachweis von Histamin-4-Rezeptoren auf Mastzellen im
Synovialgewebe bei KBR-Hunden ... 97
4.5.3Immunhistochemischer Nachweis von Histamin-4-Rezeptor-positiven Mastzellen im Synovialgewebe von Polyarthritikern ... 98
4.5.4Negativkontrolle der immunhistochemischen Färbung zum Nachweis von Histamin-4- Rezeptor bei Mastzellen im Synovialgewebe ... 99
4.6 Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse ... 100
5 Diskussion ... 103
5.1 Mastzellen und ihre Phänotypen in der Synovialmembran von Hunden ohne Gelenkerkrankungen ... 104
5.2 Mastzellen und ihre Phänotypen in der Synovialmembran von Hunden mit KBR... 104
5.3 Mastzellen und ihre Phänotypen in der Synovialmembran von Hunden mit Polyarthritis ... 107
5.4 Immunglobulin E-positive Mastzellen in der Synovialmembran von gelenk- gesunden Hunden sowie von Hunden mit KBR und chronischer Polyarthritis ... 109
5.5 Histamin-4-Rezeptor-positive Mastzellen in der Synovialmembran von gelenk- gesunden Hunden sowie von Hunden mit KBR und chronischer Polyarthritis ... 112
5.6 Schlussbetrachtung... 115
6 Zusammenfassung ... 117
7 Summary ... 119
8 Literaturverzeichnis ... 121
9 Anhang ... 149
9.1 Färbungsprotokolle ... 149
9.1.1Hämalaun-Eosin (H.E.) Färbung am Paraffinschnitt ... 149
9.1.2Kresylechtviolett (KEV) Färbung am Paraffinschnitt ... 150
9.1.3Färbeprotokoll für die enzym- und immunhistochemische Doppelfärbung (ABC-Methode) ... 150
9.1.4Färbeprotokoll für die immunhistochemische IgE-Einfachfärbung ... 152
9.1.5Färbeprotokoll zum Nachweis von Histamin-4-Rezeptor ... 154
9.2 Lösungen und Puffer für die immunhistochemischen Untersuchungen ... 155
9.2.1Tris gepufferte Kochsalzlösung (TBS): ... 155
9.2.2Phosphat gepufferte Kochsalzlösung (PBS): ... 156
9.2.3ABC-Reagenz: ... 156
9.2.4Citratpuffer (pH 6,0): ... 156
9.2.5DAB ( 3,3`-Diaminobenzidin-tetrahydrochloridlösung): ... 156
9.2.6Borat-HCl-Puffer (50mM): ... 156
9.2.7Tyramin: ... 157
9.3 Vorbehandlungsmethoden für die immunhistochemischen Untersuchungen ... 157
9.3.1Demaskierung mit Citratpuffer: ... 157
9.3.2Demaskierung mit Protease XIV: ... 157
9.3.3Demaskierung mit 0,05%iger Pronase E Lösung: ... 157
9.4 Bezugsquellen ... 158
9.5 Tabellen ... 162
9.6 Abkürzungen ... 168
1 Einleitung
Bei Hunden mit chronischer Arthritis, wie sie bei der Ruptur des vorderen Kreuzbandes und bei immunvermittelter Polyarthritis auftritt, ist eine chronische, lymphoplasmazelluläre Synovialitis zu beobachten. Untersuchungen bei Menschen mit Arthritiden unterschiedlicher Ursache haben gezeigt, dass im Synovialgewebe der Patienten die Mastzellzahl und die Mastzelltypen variieren können. Angenommen wird, dass aktivierte Mastzellen eine Rolle in der Pathogenese entzündlicher Gelenkerkrankungen spielen und aufgrund teilweise unterschiedlicher Wirkungsmechanismen ihrer Mediatoren an der Modulation der Entzündung beteiligt sind. Über das Vorkommen und die Phänotypen von Mastzellen in der entzündlich veränderten Synovialmembran von Hunden mit Kreuzbandruptur oder chronischer, immunvermittelter Polyarthritis ist bislang nichts bekannt.
Untersuchungen über chronisch-entzündliche Erkrankungen des Darmes und über die atopische Dermatitis des Hundes haben ergeben, dass aktivierten Mastzellen und den von ihnen freigesetzten Mediatoren vermutlich eine wichtige Rolle im Rahmen der Pathogenese dieser Krankheiten zukommt.
Ziel dieser Studie war es, Anzahl und Phänotypen von Mastzellen in der Synovialmembran von Hunden mit Kreuzbandruptur und chronischen Polyarthritiden zu analysieren, um Erkenntnisse über die mögliche Beteiligung von Mastzellen und deren Mediatoren am Entzündungsgeschehen zu gewinnen. Anhand einer immun- und enzymhistochemischen Doppelfärbetechnik, die an der Synovialmembran des Hundes angewendet wurde, wurden kanine Mastzellen und ihre Proteasen in der Synovialmembran dargestellt und beurteilt. Des Weiteren wurde das Synovialgewebe hinsichtlich des Vorkommens von Immunglobulin E und Histamin-4-Rezeptor immunhistochemisch untersucht.
2 Literaturübersicht
2.1 Gelenke
Gelenke sind bewegliche Verbindungen zwischen zwei oder mehreren Knochen (NICKEL et al., 2003). Es kann zwischen spaltfreien Verbindungen (Articulationes fibrosae bzw. cartilaginae) mit keiner oder nur geringer Beweglichkeit und echten Gelenken (Diarthrosen, Articulationes synoviales), die eine größere Bewegungsfreiheit ermöglichen, unterschieden werden (NICKEL et al., 2003).
2.1.1 Allgemeiner Gelenkaufbau
Diarthrosen finden sich hauptsächlich an den Gliedmaßen. Sie besitzen einen Gelenkspalt und sind nahezu identisch aufgebaut. Die mit Gelenkflüssigkeit (Synovia) gefüllte Gelenkhöhle (Cavum articulare) ist komplett von der Gelenkkapsel umschlossen und hyaliner Gelenkknorpel (Cartilago articularis) überzieht die Gelenkflächen der beteiligten Knochenenden (GEILER, 1987; EVANS, 1993; RADIN, 2001; NICKEL et al., 2003). Stabilität erhält das Gelenk durch Muskulatur, die die Beweglichkeit des Gelenks ermöglicht und durch Gelenkbänder (Ligamenta articularia), die intra- oder extrakapsulär verlaufen. Zusätzlich befinden sich in einigen Gelenken Menisken (Menisci), Zwischenwirbelscheiben (Disci intervertebrales), Fettpolster und Schleimbeutel zum Ausgleich inkongruenter Gelenkflächen und als Puffer (RADIN, 2001; NICKEL et al., 2003). Die Gelenke unterscheiden sich anhand ihrer Gelenksstrukturen, welche eine optimale Anpassung der Gelenkflächen an die erforderliche Bewegung und die auf das Gelenk einwirkenden Kräfte gewährleisten (GEILER, 1987; EVANS, 1993; RADIN, 2001; NICKEL et al., 2003).
2.1.2 Gelenkkapsel
Die Gelenkkapsel (Capsula articularis) ist eine Fortsetzung des Periosts und umgibt die mit Gelenkflüssigkeit (Synovia) gefüllte Gelenkhöhle (Cavum articulare) allseitig
(NICKEL et al., 2003). Sie besteht aus mehreren Schichten. Unterschieden werden nach GEILER (1987), EVANS (1993), NICKEL et al. (2003) sowie JUNQUEIRA und CARNEIRO (2005) eine aus straffem Bindegewebe bestehende äußere Schicht (Stratum fibrosum) und eine aus lockerem Bindegewebe bestehende innere Schicht (Stratum synoviale). JOHNSTON (1997) und SCHULZ und DÄMMRICH (1991) sprechen von einem dreischichtigen Kapselaufbau, indem sie die innere Schicht noch in zwei weitere Schichten unterteilen: Synovialis oder Deckzellschicht und Subsynovialis bzw. Subintima. In den verschiedenen Schichten der Gelenkkapsel finden sich neben Blut- und Lymphgefäßen auch zahlreiche Nerven, die neben der Funktion der Innervation einerseits, auch für die Aufnahme mechanischer Reize (Kinästhesie) und von Schmerzreizen (Nozizeption) zuständig sind und andererseits eine Rolle bei der Regulation der Vasomotorik in der Gelenkkapsel spielen (FREEMAN und WYKE, 1967; JUNQUEIRA und CARNEIRO, 2005).
Die verschiedenen Schichten der Gelenkkapsel stellen sich von außen nach innen zum Gelenkspalt wie folgt dar:
Das Stratum fibrosum, die äußerste Schicht, geht am Knochen-Knorpel-Übergang aus dem Periost hervor, zieht über den Gelenkspalt und besteht aus straff elastischem und sehr dehnungsfähigem, faserreichem kollagenen Bindegewebe, Fibrozyten, Makrophagen und dendritischen Zellen (EVANS, 1993; DÄMMRICH u.
BRASS, 1993; JOHNSTON, 1997; NICKEL et al., 2003). Das Stratum fibrosum ist entscheidend für die Stabilität des Gelenks (JOHNSTON, 1997) und kann es zusätzlich noch stabilisieren durch Verdickungen der fibrösen Schicht als Seitenbänder (Ligg. collateralia), die zwei oder mehrere Knochen miteinander verbinden (EVANS, 1993; Nickel et al., 2003). Die äußerste Schicht ist gefäßreich und weist die meisten Nervenendigungen und Lymphgefäße auf, wobei sowohl freie wie auch bulboide Nervenendigungen (Ruffini-Körperchen) vorkommen (GEILER, 1987; SCHENK et al., 1996; RADIN, 2001; NICKEL et al., 2004).
Die innere Schicht der Gelenkkapsel, das Stratum synoviale, setzt sich vor allem aus lockerem, zellreichem Bindegewebe zusammen und bedeckt alle intra- artikulären Strukturen bis auf den Gelenkknorpel und die Gelenkflächen der Menisken (EVANS, 1993; NICKEL et al., 2003). Zum Teil werden auch Muskeln,
Sehnen, Nerven und Gefäße, die in der Nähe des Gelenks verlaufen, umgeben (EVANS, 1993; LEACH und JACOBS, 1999). Die innere Schicht weist im kapillären Spalt Zotten und Falten auf (Villi bzw. Plicae synoviales), die bei Dehnung verstreichen und so eine größere Beweglichkeit ermöglichen (DÄMMRICH und BRASS, 1993; EVANS, 1993; BUDRAS et al., 1996). Sie ist reich an Blut- und Lymphgefäßen wie auch an Nerven (NICKEL et al., 2003).
Das Stratum synoviale wird zusätzlich noch in die Synovialis bzw. Deckzellschicht und die Subsynovialis bzw. Subintima eingeteilt (SCHULZ und DÄMMRICH, 1991).
Im subintimalen Gewebe lassen sich je nach Funktion beim Hund wie beim Menschen die drei Strukturformen und zwar fibrös, adipös und areolär unterscheiden, deren Übergang fließend ist und die innerhalb der Gelenkkapsel durchaus nebeneinander vorkommen können (WYSOCKI und BRINKHOUS, 1972;
BENNETT, 1990). LEMBURG (2001) und LEMBURG et al. (2004) beschrieben in Synovialisproben von Hunden Unterschiede in der Struktur der Deckzellschicht und die verschiedenen Strukturformen der Subintima. Der fibröse Typ (Stratum subsynoviale fibrosum) wird in der Subsynovialis durch das Vorkommen von kollagenen Fasern verstärkt und findet sich vornehmlich an mechanisch stärker belasteten Stellen. Beim adipösen Typ (Stratum subsynoviale adiposum) dient das Fettgewebe als Verschiebepolster. Dieser Typ findet sich in Bereichen stärkerer Dehnung, wie Beugung und Streckung (DÄMMRICH und BRASS, 1993;
JOHNSTON, 1997). Der areoläre Typ (Stratum subsynoviale areolatum) zeichnet sich durch ein dichtes Netz von Schlingenkapillaren aus. Das Blut zeigt dort eine turbulentere und damit langsamere Strömungsgeschwindigkeit und eine erhöhte Gefäßpermeabilität. Die Folge ist ein erhöhter Stoffaustausch, wodurch nicht nur die Ernährung des Knorpels gewährleistet wird, sondern auch die Anflutung und Absiedlung von Erregern und Immunkomplexen ermöglicht wird (SCHULZ u.
TRAUTWEIN, 1990). Durch Ultrafiltration und Resorption von Gelenkflüssigkeit wird ein wichtiger Beitrag zur Erhaltung der Gelenkfunktion geleistet (DÄMMRICH und BRASS, 1993; JOHNSTON, 1997). CASTOR (1960) und UPDIKE und DIESEM (1983) fanden sowohl in der humanen als auch in der equinen Synovialmembran einen Unterschied in der Blutversorgung der verschiedenen Typen: der areoläre Typ
ist demnach am besten durchblutet, der adipöse Typ weniger gut und in der fibrösen Schicht ist die Durchblutung am schlechtesten. Untersuchungen von SUTER und MAJNO (1965) zu den einzelnen Synovialistypen an der Ratte zeigten deutliche Unterschiede in der Ultrastruktur: Dabei fanden sich im fibrösen Typ nicht nur weniger Kapillaren, sondern das Kapillarendothel wies im Vergleich zu dem dünneren Kapillarendothel des adipösen Typs deutlich weniger Fenestrationen auf.
Die synoviale Deckzellschicht setzt sich zusammen aus locker aneinander- grenzenden Synoviozyten, wobei sich beim Hund zwei Typen unterscheiden lassen (GREISEN et al., 1982; FABRY, 1989). Typ-A-Synoviozyten lassen sich dem mononukleären Phagozytensystem zuordnen, sie ähneln Makrophagen und zeigen eine vakuolärlysosomale Ausstattung. Ihr Zytoplasma ist unregelmäßig mit langen Zytoplasmafortsätzen, sie besitzen wenig raues endoplasmatisches Retikulum, allerdings einen großen Golgiapparat. Ihre Funktion besteht vor allem in Phagozytose und Pinozytose (BENNETT u. MAY, 1995), dabei können z.B.
Blutzellen nach Gelenkblutungen (Hämarthrosen) oder abgestorbene kleinste Knorpelpartikel, wie sie bei Arthrosen oder degenerativen Gelenkerkrankungen entstehen können, aufgenommen werden (GREISEN et al., 1982; GEILER, 1987;
BENNETT, 1990; THOMPSON, 2007; JOHNSTON, 1997). Morphologisch wie auch funktionell unterscheiden sich davon die Typ-B-Zellen, die vor allem Glykoproteine und Hyaluronsäure produzieren und so die Zusammensetzung der Gelenkflüssigkeit konstant halten. Morphologisch ähneln sie Fibroblasten, zeigen ein gleichmäßigeres Zytoplasma und besitzen ein kräftig entwickeltes raues endoplasmatisches Retikulum und einen nur wenig entwickelten Golgiapparat. Synoviozyten vom Typ B finden sich in den tieferen Schichten der Synovialis und überwiegen dort unter physiologischen Bedingungen im unveränderten Gewebe. Bei degenerativen Gelenkerkrankungen fällt die Zahl der Typ-A-Synoviozyten deutlich ab, die Typ-B- Zellen bleiben konstant (GREISEN et al., 1982). Beide Zelltypen sind in der Lage, Zytokine und andere Entzündungsmediatoren zu bilden. In elektronenmikroskopischen Untersuchungen beschreibt FABRY (1989) beim Hund einen dritten Zelltyp, einen AB-Typ mit intermediärer Morphologie. WYSOCKI und BRINKHOUS (1972) wie auch GANABADI (1997) teilen diese Meinung nicht. Sie
können beim Hund weder licht- noch elektronenmikroskopisch einen wie beim Menschen bekannten C-Typ oder auch Intermediärzelle, eine Art Mutterzelle der Typ-A und B-Synoviozyten, aus der sich, je nach Mikromilieu, der jeweilige Zelltyp bilden kann, nachweisen (GEILER, 1987).
LEMBURG (2001) beschreibt in ihren Untersuchungen ausführlich die unterschiedlichen Typen der Synovialmembran von Hunden mit spontanem Kreuzbandriß oder Polyarthritis.
2.1.3 Gelenkknorpel
Die Gelenkflächen sind von hyalinem Knorpel überzogen. Er setzt sich zusammen aus Knorpelzellen (Chondrozyten) und einer Interzellularsubstanz (Matrix), welche zu 70-80% aus Wasser, zu 10-15% aus Kollagenfasern vom Typ II und zu 10-15% aus Proteoglykanen und Hyaluronsäure besteht (RADIN, 2001). In hyalinem Knorpel besteht das Knorpelgewebe nur zu 1-10% aus Knorpelzellen (JOHNSTON, 1997).
Die Anzahl der Chondrozyten ist abhängig vom Alter des Tieres wie auch von der Dicke des Knorpels. Junge Tiere besitzen mehr Chondrozyten als ältere Tiere.
Bereiche mit dünneren Knorpelschichten besitzen mehr Knorpelzellen als dickere Knorpelareale (ARNOCZKY und WILSON, 1990). Von Gelenk zu Gelenk wie auch innerhalb eines Gelenkes kann die Knorpeldicke erheblich variieren. Die Dicke des Knorpels steht hierbei in Relation zur Belastung, d.h. die dickste Stelle des Knorpels liegt im Bereich der größten Belastung (BENNETT, 1990). Gelenkknorpel funktioniert als Stoßdämpfer und ist trotz seiner festen Konsistenz druckelastisch und verformbar (LIEBICH, 2004a). Durch die besondere Struktur der Interzellularsubstanz, das Zusammenwirken arkadenartig angeordneter Kollagenfasern und den hohen Gehalt an Glykosaminoglykanen entsteht die Festigkeit des Knorpelgewebes (LIEBICH, 2004a). Hyaliner Knorpel selber ist nicht vaskularisiert, nicht innerviert und besitzt auch keine Lymphgefäße (JOHNSTON, 1997; REINACHER, 2007). Er hat einen Diffusionsstoffwechsel, d. h. seine Ernährung erfolgt zum größten Teil per diffusionem aus der Gelenkflüssigkeit (Synovia) und zu geringen Anteilen auch aus den umliegenden durchbluteten Geweben, wie auch aus der Gelenkkapsel und subchondralem Knochen (BENNETT, 1990; REINACHER, 2007). Durch ihre hohe
Wasserbindungskapazität tragen Proteoglykane in der Matrix nicht nur zur Elastiziät und Verformbarkeit des Knorpelgewebes bei, sondern erleichtern somit auch für Stoffwechselprodukte den intrachondralen Transport (LIEBICH, 2004a). Bei Gelenkbewegung diffundieren die Nährstoffe in den Knorpel. In Gelenken, die über einen längeren Zeitraum nicht bewegt werden (können), kommt es erwiesenermaßen zu ungenügender Nährstoffversorgung und somit zur Knorpeldegradation (ARNOCZKY und WILSON, 1990). Gelenkknorpel besitzt eine sehr eingeschränkte Regenerationsfähigkeit. In Abhängigkeit von Größe und Tiefe des Defektes übernehmen z.B. bei flacheren, oberflächlichen Defekten die Knorpelzellen der Tangentialzone die Regeneration, bei Defekten, die tief bis zum subchondralen Knochengewebe reichen und nicht vollständig regeneriert werden können, bildet sich ein sogenannter Pannus (ARNOCZKY und WILSON, 1990). Dabei handelt es sich um Fasergewebe, das aus dem freiliegenden Endost des subchondralen Knochengewebes aussprosst und den Defekt abdeckt; es entsteht eine bindegewebige Narbe. Diese Heilung ist eine funktionelle und keine anatomische (ARNOCZKY und WILSON, 1990). Knorpelgewebe ist ein Gewebe, das sich mit zunehmendem Alter verändert: Dicke, Anzahl der Chondrozyten und Druckelastizität nehmen im Alter ab, ebenso die Wasserkonzentration des Gelenkknorpels, was mit einer Verfärbung des Knorpelgewebes einhergeht (ARNOCZKY und WILSON, 1990). Jugendlicher hyaliner Knorpel erscheint bläulich und ändert seine Farbe mit zunehmendem Alter in weiß-gelblich (LIEBICH, 2004a).
2.1.4 Synovia
Normale Synovialflüssigkeit ist klar oder von leicht gelblicher Farbe. Sie stellt ein proteinfreies Dialysat von Blutplasma dar und ist von visköser Konsistenz, die sie hauptsächlich durch die darin enthaltenen Proteoglykane erhält (BENNETT, 1990).
Weiterhin beinhaltet sie Hyaluronsäure, Immunglobuline und lysosomale Enzyme aus den Synovialzellen. Synovia ist normalerweise zellarm. Bei den wenigen Zellen, die in der Synovialflüssigkeit enthalten sind, handelt es sich hauptsächlich um Leukozyten. Dabei finden sich hauptsächlich mononukleäre Zellen wie Monozyten, Makrophagen, Lymphozyten sowie auch Synoviozyten. Neutrophile Granulozyten
und Erythrozyten finden sich kaum (GRIFFIN u. VASSEUR, 1992; THOMPSON, 2007). Eine erhöhte Anzahl von Erythrozyten sowie eine damit verbundene stärkere Gelb- bis Rosafärbung der Synovialflüssigkeit lassen auf stattgefundene Blutungen schliessen. Ursachen hierfür können Defekte im Gelenk, eine Entzündung der Synovialmembran oder eine Kontamination mit Blut während der Probengewinnung sein (GRIFFIN u. VASSEUR, 1992; THOMPSON, 2007). Im gesunden Kniegelenk eines Hundes variiert die durchschnittliche Menge an Gelenksflüssigkeit von 0,2 ml bis 2 ml (BENNETT, 1990). Menge, Zusammensetzung und somit auch die Viskosität variiert zwischen den Gelenken wie auch innerhalb eines Gelenkes. In normalen diarthrotischen Gelenken befindet sich eine geringe Menge an Synovialflüssigkeit, die sich bei Verletzung oder Entzündung deutlich erhöht (THOMPSON, 2007).
Neben der Ernährung durch Diffusion und Abtransport von Stoffwechsel- und Abbauprodukten des hyalinen Knorpels ist die Synovia für die Funktion der Gelenke enorm wichtig. Als Schmiermittel gewährleistet sie einen reibungslosen Bewegungsablauf zwischen den Knorpeln und auch den weichen Geweben:
Glykoproteine spielen eine zentrale Rolle bei der Knorpelschmierung, Hyaluronsäure ist wichtig für die Gleitfähigkeit des Synovialsystems (DÄMMRICH, 1990;
THOMPSON, 2007).
2.1.5 Stoffwechselstörungen der Gelenke
Die passive Ernährung des Knorpels durch Diffusion kann bei Störungen der Gelenksperfusion die Elastizität und Gleitfähigkeit des Knorpels einschränken bzw.
er kann sie komplett verlieren. Als Folge daraus können arthrotische Veränderungen entstehen (SCHULZ u. DÄMMRICH, 1991). Altersbedingt finden am Gelenkknorpel einige degenerative Umgestaltungen statt: So kommt es u.a. zur Abnahme der Wasserbindungskapazität des Knorpels durch die Zunahme von Proteoglykanen (Keratansulfat) (REINACHER, 2007). Folge ist wiederum ein Elastizitätsverlust, geringere Verformbarkeit und eine Empfindlichkeit gegenüber mechanischen Belastungen (REINACHER, 2007). Des Weiteren wird die Nährstoff- und Gasdiffusion erschwert, was wiederum eine erhöhte Anfälligkeit für hypoxische und nutritive Schäden bewirkt. Es folgen eine Verfettung der Knorpelzellen,
Knorpelerweichung infolge Matrixödems sowie partielle Verkalkungen (REINACHER, 2007). Mit zunehmendem Alter entsteht ein Ungleichgewicht zwischen Syntheseleistung der Chondrozyten und Verschleiß von Kollagen, obwohl Knorpelzellen lebenslang in der Lage sind, Kollagen zu produzieren. Chondrozyten produzieren nun Kollagen vom Typ I, welches zugelastischer ist und sich ursprünglich nicht im Knorpel befindet, wie auch Kollagen vom Typ II, die als Autoantigene eine Überempfindlichkeit auslösen können (THOMPSON, 2007).
Kommt es zu einer Entzündung, hat sie ihren Ursprung im wesentlichen im blutgefäßreichen Stratum synoviale, da der Knorpel gefäßlos ist (SCHULZ u.
DÄMMRICH, 1991). Diese schlechte Vaskularisierung im Knorpel beschränkt seine Reparaturmechanismen und verstärkt somit dessen weitere Zerstörung (MORGAN, 1997). Aufgrund einer fehlenden Basalmembran und der zahlreich vorhandenen Schlingenkapillaren in der Subsynovialis können korpuskuläre Bestandteile wie Keime oder Immunkomplexe leicht anfluten (SCHULZ und DÄMMRICH, 1991). Auch die Synovialis kann wegen ihrer hohen Durchflußrate pro Gewebemasse Ablagerungen von Immunkomplexen begünstigen und so den Weg für immunkomplexbedingte Krankheiten bereiten (TRAUTWEIN, 1982). Ein weiterer Nachteil des avaskularisierten Knorpels in Bezug auf Erregerpersistenz ist die Unfähigkeit dieses Gewebes, Erreger zu eliminieren (SCHULZ und DÄMMRICH, 1991). Am Übergang der gut durchbluteten Synovialmembran zum weniger gut durchbluteten Periost zeigen sich häufig pathologische Veränderungen (BENNETT, 1990; THOMPSON, 2007), die sich in der Bildung von Granulationsgewebe (Pannus) zeigt, welches der Synovialis entspringt und den Knorpel überzieht oder unterminiert (THOMPSON, 2007).
2.2 Immunologie
2.2.1 Grundbegriffe der Immunologie
Die moderne Immunologie definiert das Abwehrsystem als ein System, in dem verschiedenartige Zellen auf vielfältige Weise in Wechselwirkung treten. Die Interaktion der Zellen untereinander geschieht mit Hilfe löslicher Mediatoren (Wirkstoffe) und mittels Oberflächenmolekülen der Zellen (Adhäsionsmolekülen).
Neben einer Selbstregulation findet u.a. auch eine externe Kontrolle des Immunsystems durch das neuroendokrine System statt (JUNGI, 2000). Das Immunsystem beinhaltet eine angeborene, auch adaptive oder spezifische Immunabwehr genannt, wie auch eine erworbene Immunabwehr, auch unspezifische Immunantwort genannt (DAY, 1999). Voraussetzungen für einen wirksamen Schutz vor Krankheiten ist ein intaktes Immunsystem. Dabei hat es vier Hauptaufgaben zu erfüllen. Zuerst findet die immunologische Erkennung statt, d.h. eine vorhandene Infektion muß erkannt werden. Danach muß die Infektion eingedämmt, wenn möglich sogar vollständig abgewehrt werden, man spricht von der sogenannten Immuneffektorfunktion. Gleichzeitig bedarf es einer Kontrolle des Immunsystems, der Immunregulation, um dem eigenen Körper keinen Schaden zuzufügen. Versagt dieses Regulativ, können Allergien oder Autoimmunkrankheiten die Folge sein (MURPHY et al. 2009). Die vierte Aufgabe ist die Entwicklung eines immunologischen Gedächtnisses, um bei erneuter Infektion sofort und mit aller Kraft reagieren zu können (MURPHY et al., 2009). Immunzellen sind Abkömmlinge des hämatopoetischen Systems (JUNGI, 2000). Aus den hämatopoetischen Stammzellen des Knochenmarks entwickeln sich alle Blutzelltypen. Es gibt drei Hauptlinien der hämatopoetischen Zellen (erythroische Zelllinie, myeloide Zelllinie, lymphatische Zelllinie). Die myeloide Zelllinie beinhaltet die meisten Zellen des angeborenen Immunsystems, die lymphatische Zelllinie umfaßt die Lymphozyten des adaptiven Immunsystems (MURPHY et al., 2009).
2.2.2 Die myeloide Zelllinie
Die Vermittler der unspezifischen Abwehr gehen alle auf eine gemeinsame myeloide Vorläuferzelle zurück (MURPHY et al., 2009). Sie werden lebenslang im Knochenmark neu gebildet und in die Blutbahn abgegeben. Dazu gehören Monozyten, Makrophagen sowie neutrophile, eosinophile und basophile Granulozyten. Mastzellen und dendritische Zellen, die ebenfals aus dem Knochenmark stammen, wandern in einer frühen Phase in Gewebe ein und verbleiben dort (MURPHY et al., 2009; JUNGI, 2000). Monozyten und Makrophagen, Granulozyten und auch dendritische Zellen sind die Phagozyten des Immunsystems (MURPHY et al., 2009; JUNGI, 2000). Die Hauptaufgabe der dendritischen Zellen ist allerdings nicht die Phagozytose und damit die Zerstörung der von ihnen aufgenommenen Erreger, sondern sie können bei Erkennung von fremden Mikroorganismen an ihrer Oberfläche Antigene der Krankheitserreger präsentieren, die dann von T-Lymphozyten erkannt werden und diese dadurch aktiviert werden (MURPHY et al., 2009). Reife dendritische Zellen wie auch antigenpräsentierende Zellen, die inaktiven T-Lymphozyten Antigene präsentieren und sie so zum ersten Mal aktivieren, bilden ein Bindeglied zwischen angeborener und adaptiver Immunantwort (MURPHY et al., 2009; JUNGI, 2000). Mastzellen sind primär sekretorisch. Sie sind Gewebezellen und lösen eine lokale Entzündungsreaktion gegen ein Antigen aus, indem sie Substanzen aus ihren Granula im Zytoplasma freisetzen, die lokal auf Blutgefäße wirken (MURPHY et al., 2009). Sie unterstützen die Auslösung einer Entzündungsreaktion.
2.2.3 Die lymphatische Zelllinie
Aus einer gemeinsamen lymphatischen Vorläuferzelle entwickeln sich die Vermittler der spezifischen Abwehr: B-Lymphozyten (B-Zellen) und T-Lymphozyten (T-Zellen) (JUNGI, 2000).
Das B-Zellsystem oder auch humorale Immunsystem basiert auf der Bildung spezifischer Abwehrstoffe (LIEBICH, 2004b). Aus B-Lymphozyten entstehen
Plasmazellen, die wiederum Antikörper bzw. Immunglobuline bilden (MAYR et al.
1993). Als Immunglobuline lassen sich IgG, IgM, IgA, IgD und IgE unterscheiden.
Das T-Zellsystem oder auch zelluläre Immunität koordiniert die zellgebundene Immunantwort (LIEBICH, 2004b; GORMAN und HALLIWELL, 1989). T-Zellen wandern über das Thymusmark in peripher-lymphatische Organe aus und wandeln sich nach erstem Antigenkontakt zu Gedächtniszellen oder Effektorzellen um (LIEBICH, 2004b). Sie können dann in funktionelle Untergruppen eingeteilt werden:
zytotoxische Zellen, T-Helfer-, T-Suppressor-, T-Memory- oder T-Killerzellen. Eine weitere Gruppierung nach CD-Klassifikation in zwei T-Zellen-Untergruppen ist folgende: CD4-positive T-Lymphozyten, CD8-positive Lymphozyten.
2.2.4 Immunologische Reaktionen im Gelenk
Eine Immunantwort geht immer einher mit der Entstehung von Immunkomplexen.
Man findet sie zirkulierend im Blut oder anhaftend an unterschiedlichen Wirtszellen, Membranen oder Geweben (MURPHY et al., 2009). Eine typische immunvermittelte Gelenkserkrankung bei Hunden ist die rheumatoide Arthritis (RA) (JUNGI, 2000).
Gelenke gehören zu den bevorzugten Ablagerungsstellen für Immunkomplexe (JUNGI, 2000). Diese aktivieren das Komplementsystem und verschiedene Abwehrzellen, was wiederum zu einer Entzündung und Alteration des entsprechenden Gewebes, hier einer Gelenkserosion, führen kann. Möglich ist, dass als Folge der Erosion neue, dem Immunsystem nicht bekannte Antigene freigesetzt werden können, so dass sich eine Autoimmunantwort anschließt (JUNGI, 2000;
GORMAN und HALLIWELL, 1989). Das pathogene Potenzial der Immunkomplexe wird zum Teil durch ihre Größe und Menge sowie durch ihre Affinität und Isotyp des zugehörigen Antikörpers bestimmt (MURPHY et al., 2009). Pathogenetisch kommt es bei der RA bei der initialen Stimulation zu einer vermehrten Expression von MHC-II- Molekülen durch ein unbekanntes Antigen und zu einer Stimulation antigenspezifischer T-Zellen, deren Zytokine eine Rekrutierung von B-Zellen, Makrophagen und weiteren T-Zellen bewirken. Polyklonal stimulierte B-Zellen werden zu Plasmazellen und bilden Antikörper, die wiederum an der Entstehung von Immunkomplexen beteiligt sind (JUNGI, 2000). Bei den immuninduzierten Arthritiden
finden sich bei allen entzündlichen Veränderungen der Synovialis Plasmazellen in der Synovialmembran. An der Immunabwehr des Gelenks sind hauptsächlich IgG und IgM beteiligt (DAY, 1999). IgM ist zuständig für die Primärantwort, da es durch seine Zirkulation im Blut schnell vor Ort ist. IgG ist unter den Immunglobulinen am häufigsten vertreten, hat die längste Halbwertszeit, kann Kapillarwände passieren und ist an der Sekundärantwort beteiligt (DAY, 1999). Es kommt zu einer akuten Entzündung, in der lokale Immunkomplexe Komplement aktivieren, was zur Bildung chemotaktischer Faktoren führt. Diese und lokal gebildete Zytokine fördern die Einwanderung von Entzündungszellen, hauptsächlich von neutrophilen Granulozyten (JUNGI, 2000). Entwickelt sich eine chronische Entzündung, kommt es durch Zytokine, Metalloproteinasen von Entzündungszellen und von anderen Zellen der Synovialis zu einem Abbau von Kollagen und zur Zerstörung des Knorpelgewebes (JUNGI, 2000).
Bei den Gelenkserkrankungen spielt außerdem die Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ III oder auch Immunkomplexkrankheit eine Rolle (BOLLN, 2001). Dabei kommt es zu Ablagerungen von Antigen-Antikörper-Aggregaten oder Immunkomplexen in bestimmten Geweben. Durch Phagozytose werden größere Aggregate, die mit dem Komplementsystem reagieren, schnell abgebaut. Bei einem Überschuß an Antigenen bilden sich kleinere Aggregate, die sich dann an Gefäßstrukturen und Organen ablagern. Bei einer Verknüpfung mit Fc-Rezeptoren auf Mastzellen und Leukozyten werden diese aktiviert und schädigen so das Gewebe (MURPHY et al., 2009). Betroffen sind hier hauptsächlich Organe mit einer hohen Durchblutungsrate, wie z. B. die Gelenkkapsel (SCHLIESSER, 1990). Unterschieden werden eine lokale und eine generalisierte Typ-III-Überempfindlichkeit. Bei der eher extravasal ablaufenden lokalen Typ-III-Reaktion oder auch Arthusreaktion herrscht oft ein Antikörperüberschuß (GORMAN und HALLIWELL, 1989). Die generalisierte Typ-III-Reaktion zeigt ein Aufeinandertreffen von zirkulierendem Antigen auf Antikörper bei häufig bestehendem Antigenüberschuß (WEISS, 1988; HEWICKER- TRAUTWEIN, 2011). Gelenke sind besonders von der generalisierten Form betroffen (BOLLN, 2001).
2.3 Gelenkerkrankungen
Gelenkerkrankungen werden auch als Arthropathien bezeichnet (FOSSUM, 2007).
Unterschieden werden zwei Gruppen: nicht-entzündliche, oder auch degenerative Gelenkveränderungen (sogenannte Arthrosen) und entzündliche Veränderungen, die als Arthritiden bezeichnet werden. Bei einer Polyarthritis sind mehrere Gelenke gleichzeitig betroffen (FOSSUM, 2007). Die entzündlichen Arthropathien lassen sich aufteilen in infektiöse und nicht-infektiöse Arthritiden, wobei letztere noch in erosiv und nicht-erosiv unterschieden werden. Infektiösen Gelenkerkrankungen können ätiologisch Kranheitserreger zugrunde liegen wie Bakterien, Spirochäten, Rickettsien, Mykoplasmen, Pilze oder Protozoen (FOSSUM, 2007). Zu den nicht-infektiösen, erosiven Arthropathien zählen die RA, die erosive Polyarthritis der Greyhounds wie auch die periostale, proliferierende Arthropathie. Beispiele für nicht-infektiöse, nicht- erosive Arthritiden sind die idiopathische immunmediierte Polyarthritis, die chronisch- entzündliche Polyarthritis, die plasmozytär-lymphozytäre Synovitis und Arthritiden, die als Begleiterscheinungen systemischer Erkrankungen angesehen werden (Lupus erythematodes) (FOSSUM, 2007; HEWICKER-TRAUTWEIN et al., 2008). Bei nicht entzündlichen Gelenkerkrankungen handelt es sich hauptsächlich um degenerative Gelenkveränderungen, außerdem um Gelenktraumata oder Neoplasien. Der Begriff Osteoarthritis (OA) ist ein weit verbreiteter und fast als Synonym für degenerative Gelenkerkrankungen verwendeter Begriff (BENNETT, 2009; FOSSUM, 2007).
Als Bezeichnungen für degenerative Gelenkerkrankungen sind Termini wie Arthropathia deformans, Arthrosis deformans, Osteoarthritis, Osteoarthrose oder degenerative Gelenkerkrankungen gebräuchlich (BENNETT, 1990; BOLZ und DIETZ, 1985). Durch Knorpelabrieb und Zelldetritus kommt es zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren, was sekundär zu einem reaktiven Entzündungsgeschehen führt. Aufgrund dessen ist in der englischsprachigen Literatur der Begriff Osteoarthritis gebräuchlich, der aber auch in der deutschsprachigen Literatur angewendet wird. Die Definition der Osteoarthritis (OA) beschreibt eine chronische progressive Erkrankung der beweglichen Gelenke, die nicht heilbar ist, solange die auslösenden Faktoren nicht beseitigt sind (PANKOW, 1999). Sie ist gekennzeichnet durch Veränderungen des Gelenkknorpels, der Struktur und Form der
Gelenksflächen, der Gelenkkapsel und der Synoviabeschaffenheit unter Mitbeteiligung des subchondralen Knochengewebes, des Bandapparates und der Muskulatur sowie einer nicht-eitrigen Entzündung unterschiedlicher Grade (GREISEN et al., 1982; JOHNSTON, 1997; SPELLMEYER, 2003). Ursächlich können mechanisch-traumatische Faktoren zu Fehlbelastungen von Gelenkflächen führen, die, wenn sie lange andauern oder ständig wiederholt werden, zu degenerativen Gelenkerkrankungen beitragen (SCHULZ und DÄMMRICH, 1991;
THOMPSON, 2007). Nach SCHULZ und DÄMMRICH (1991) lassen sich regressive, progressive und reaktive Vorgänge unterscheiden. Regressive Veränderungen finden sich vermehrt am Gelenkknorpel. Dabei ist sowohl die Proteoglykansynthese wie auch der Kollagenstoffwechsel gestört. Aufgrund von Matrixveränderungen, Kollaps der Kollagenfaserstruktur und Chondrozytennekrosen verliert der Knorpel an Elastizität und es kommt zu oberflächlichen und tiefen Usuren, Erosionen, Knorpelfragmentierung und -fissuren (SCHULZ und DÄMMRICH, 1991;
KLOPFLEISCH, 2009). Als Folge des gestörten Kollagenstoffwechsels kommt es zu Veränderungen der Kollagentypen und zur Freisetzung von Kollagen-II-Fragmenten.
Eine immunologische Reaktion in Form von Anti-Kollagen-II-Antikörpern findet statt, wobei die Ablagerung von Antigen-Antikörperkomplexen eine Entzündung stimulieren kann und daraus eine immuninduzierte entzündliche Gelenkerkrankung entstehen kann (ARICAN et al., 1994; BARI et al., 1989; NIEBAUER et al., 1987).
Bei zunehmender Erkrankungsdauer finden sich Ulzerationen, die über den vollständigen Verlust des Gelenkknorpels bis zum subchondralen Knochen führen können. Die Folge sind regressive Veränderungen am subchondralen Knochen wie Osteosklerose, Eburnierung und progressive Veränderungen wie Osteophytenbildung, sog. „Pommer`sche Randwülste“, und gelegentliches Auftreten von subchondralen Zysten (KLOPFLEISCH, 2009). Reaktive Veränderungen finden sich an der Synovialis. Aufgrund der Architekturveränderungen des Knorpels kommt es zu freiwerdenden Knorpelfragmenten. Diese werden von Typ-A-Synoviozyten phagozytiert, wobei Zytokine, Prostaglandine und andere Entzündungsmediatoren aus dem untergehenden Knorpelgewebe freigesetzt werden, die wiederum zu Ernährungsstörungen des Gelenkknorpels und einer Entzündung der Synovialis
führen und die Entstehung degenerativer Gelenkerkrankungen ähnlich wie in einem Teufelskreis begünstigen (KLOPFLEISCH, 2009). Vermehrte Zottenbildung, Fibrose der Subsynovialis, Störungen der Synoviabeschaffenheit und Pannusbildung sind die Folge. Neben einer Hypertrophie und Hyperplasie der synovialen Deckzellschicht kommt es subsynovial zu hochgradigen, meist perivaskulären Akkumulationen von Lymphozyten, Plasmazellen und Makrophagen (LIPOWITZ et al., 1985; PEDERSEN et al., 1989; HEWICKER-TRAUTWEIN et al., 1999; LEMBURG, 2001). Vor allem die außerdem zahlreich vorhandenen MHC II-positiven Zellen sowie die IgG- und IgM- positiven Plasmazellen in oft nodulärer Anordnung legen eine immunologische Komponente bei der Entstehung der Kreuzbandruptur nahe (HEWICKER- TRAUTWEIN et al. 1999; LEMBURG et al., 2004).
Unter entzündlichen Gelenkerkrankungen bzw. Arthritiden versteht man von der Synovialis ausgehende, entzündliche Veränderungen des Gelenkes (PEDERSEN et al. 1989; MOHR, 1984; THOMPSON, 2007). In der Gelenkkapsel zeigen sich bei den primär entzündlichen Gelenkerkrankungen deutlich stärkere Entzündungs- erscheinungen als sie bei degenerativen Gelenkerkrankungen beschrieben werden (THOMPSON, 2007). Es finden sich entzündliche Veränderungen in der Synovialmembran und der Synovia (HOPPER, 1993). Je nach Anzahl der betroffenen Gelenke spricht man von Mono- oder Polyarthritiden und in Abhängigkeit vom Keimgehalt unterscheidet man septische oder aseptische Entzündungen (HOPPER, 1993; BENNETT, 1993; THOMPSON, 2007). Innerhalb der entzündlichen Arthropathien wird in infektiöse und nicht-infektiöse Arthritiden unterschieden. Als Ursachen für infektiöse Gelenkerkankungen gelten Krankheitserreger wie Bakterien, Spirochäten (Borrelia burgdorferi), Rickettsien (Ehrlichia spp.), Mykoplasmen, Pilze, Protozoen (Leishmania infantum). Pathogenetisch kommen drei Infektionswege in Betracht: die hämatogene Infektion, das Übergreifen entzündlicher Prozesse aus der Gelenksumgebung und die bei Hunden häufigste Verursachung einer infektiösen Arthritis durch offene Verletzungen (THOMPSON, 2007; REINACHER, 2007). Für hämatogen induzierte Arthritiden zeigen sich die großen Gelenke der Gliedmaßen besonders anfällig, wie auch Gelenke, die degenerativ vorgeschädigt sind,
insbesondere bei großen Hunderassen (PEDERSEN et al., 1989; THOMPSON, 2007).
Nicht-infektiöse Gelenkerkrankungen werden in die seltenen kristallinduzierten und die immunbedingten Arthritiden unterschieden (BENNETT und MAY, 1995). Das Immunsystem spielt bei den immuninduzierten Arthritiden eine wichtige Rolle.
Aufgrund der Einwirkung eines Reizes direkt auf ein Gelenk oder auf den ganzen Körper werden Immunkomplexe gebildet. Entzündungsreaktionen zeigen sich durch Veränderungen an der Gelenkkapsel und entstehen durch Ablagerung und Phagozytose der Immunkomplexe sowie durch die Freisetzung lysosomaler Enzyme (HOPPER, 1993; MAY und BENNETT, 1994). Eine wichtige Rolle kommt dabei der zellvermittelten Immunität zu. Ein Defekt in der T-Zellantwort wird beim Menschen als Auslöser angenommen (HOUGH und SOKOLOFF, 1989). Eine Synovitis wird bei den immuninduzierten Arthritiden durch eine Immunkomplex-vermittelte Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ III ausgelöst, obwohl alle vier Formen der Überempfindlichkeitsreaktionen zu Gelenkschäden führen können. Typ-III- Immunkomplexreaktionen manifestieren sich häufig in Gelenken (HALLIWELL und GORMANN, 1989; HOPPER, 1993; BENNETT, 1993). Eine daraus entstehende chronische Erkrankung kann die Folge eines dauerhaften oder rezidivierenden Reizes sein oder aber das Immunsystem wird nach erfolgter Immunantwort nicht ordnungsgemäß heruntergeregelt (MAY und BENNETT, 1994). Die pathohistologischen Befunde an der betroffenen Synovialis reichen von villöser Hyperplasie und Hypertrophie der Deckzellschicht über eine Zunahme an Blutgefäßen bis zu einer Ödematisierung und Fibrosierung und gelegentlichem Überzug der Deckzellschicht mit Fibrin. Eine deutliche Infiltration von hauptsächlich T-Lymphozyten ist zu beobachten. Es kommen in Follikeln angeordnete B- Lymphozyten vor, was die Theorie eines persistierenden Antigens mit chronischer Antigenstimulation unterstützt (MAY und BENNETT, 1994). Weiterhin unterscheidet man die immunbedingten Arthritiden in erosive und nicht-erosive Formen anhand ihrer klinischen und radiologischen Befunde (MAY und BENNETT, 1994; ZEMLIN, 1996; TAYLOR, 2006; BENNETT, 2009). Die nicht-erosiven Arthropathien stellen die größte Gruppe dar und zeigen hauptsächlich Veränderungen im Weichteilgewebe
(BENNETT, 2009). Erosive Arthropathien bestätigen sich durch destruktive Veränderungen innerhalb eines Gelenkes, wobei ausgehend von der Synovialis ein Pannus gebildet wird, der die Gelenkflächen schädigt (MAY und BENNETT, 1994;
BENNETT, 2009). Während bei der erosiven Form das Gelenk im Zentrum der Erkrankung steht, ist bei der nicht-erosiven Form die auslösende Primärerkrankung irgendwo im Körper zu finden (THOMPSON, 2007). Bei beiden Formen lassen sich zirkulierende Immunkomplexe nachweisen (HOPPER, 1993; MAY und BENNETT, 1994), wobei bei erosiven Arthropathien ein großer Anteil der Immunkomplexe im Gelenk selbst gebildet wird (LEWIS, 1994).
2.3.1 Ruptur des kranialen Kreuzbandes beim Hund
Die kraniale Kreuzbandruptur (KBR) ist neben der Hüftgelenksdysplasie (HD) das häufigste orthopädische Problem der Hintergliedmaßen beim Hund (WHITEHAIR et al., 1993; HARASEN, 2003; WITSBERGER et al., 2008). Die KBR wird traditionell klassifiziert als akute (traumatische) oder chronische (degenerative) Erkrankung (DUVAL et al., 1999). Nach COMERFORD et al. (2011) wird sie als Erkrankung des kranialen Kreuzbandes (cranial cruciate ligament disease, CCLD) bezeichnet, die sowohl Ursache als auch Folge einer OA sein kann. Die dabei entstehende Lahmheit im Kniegelenk führt gewöhnlich zu einer Ruptur des Kreuzbandes meistens in der Mitte des Bandes während normaler Aktivität (MUIR et al., 2002). Die exakte Ätiologie der KBR ist nicht definiert und wird kontrovers diskutiert. Bis auf die akute traumatische KBR ist die Ursache immer noch unklar (DOOM et al., 2008). Zu akuten Verletzungen kommt es häufig, nachdem der Hund in ein Loch getreten ist oder in einem Zaun hängengeblieben ist. Auch ein Sprung kann eine Ruptur des Kreuzbandes auslösen. Dabei ist der Vorwärtsschub der Tibia so groß, daß die Bremskraft des Kreuzbandes dem Schub nicht standhalten kann (FOSSUM, 2007).
Nach JOHNSON (1993) kommt es bei intaktem Kreuzband erst zu einer Ruptur, wenn Kräfte auf das Band wirken, die vierfach höher sind als das Körpergewicht des betroffenen Tieres. Da beim Hund das kraniale Kreuzband meistens während normaler Aktivität rupturiert und sich vorberichtlich oft ein akutes Trauma als auslösender Faktor nicht feststellen läßt (JOHNSON, 1993; GALLOWAY und
LESTER, 1995; BARRETT et al., 2005), ist die kraniale Kreuzbandruptur des Hundes anscheinend ein Geschehen multifaktorieller Ätiologie und Pathogenese (DOOM et al., 2008; COOK, 2010). Nach VASSEUR et al. (1985) und BENNETT (1988) werden chronische, degenerative Prozesse als häufigste Ursache für KBR angenommen, die das Kreuzband vor allem älterer Hunde über lange Zeit schädigen und so zur Ruptur führen. Im Endstadium entwickelt sich eine Gelenkinstabilität, sekundär eine Osteoarthritis und Verschleiß im Hüftgelenk. Zudem zeigen viele Hunde die Kreuzbandruptur bilateral (BENNETT, 1988; INNES et al., 2000). Auch eine chirurgische Versorgung des rupturierten Kreuzbandes und instabilen Gelenks verhindert das progrediente OA-Geschehen und die Lahmheit meistens nicht (VASSEUR und BERRY, 1992; CONZEMIUS et al., 2005). Histologisch findet sich bei Ruptur des kranialen Kreuzbandes ein Verlust und Nekrose von Fibroblasten des Kreuzbandes, Metaplasie überlebender Fibroblasten zu Chondrozyten und Zerstörung der fibrillären Architektur des Typ-I-Kollagens innerhalb der extrazellulären Matrix (ECM) des Bandes (HAYASHI et al., 2003a,b; COMERFORD et al., 2005).
Das Auftreten von KBR ist hauptsächlich bei älteren Hunden (VASSEUR et al., 1985) und bei kleinen und mittelgroßen Rassen zu beobachten (WHITEHAIR et al., 1993;
JOHNSON, 1993). Viele Studien deuten daraufhin, dass die KBR mehrheitlich eine Folge der CCLD ist (BENNETT, 1988; DUVAL et al., 1999). Als Risikofaktoren für CCLD gelten nach WHITEHAIR et al. (1993), DUVAL et al. (1999) und WITSBERGER et al. (2008) das Alter, die Rassezugehörigkeit, das Geschlecht, der hormonelle Status und das Gewicht. BROWN et al. (1996) und COLBORNE et al.
(2005) erwähnen zusätzliche Faktoren wie Variationen im Bau der Kniegelenke, Untrainiertheit und Übergewicht. Neuere Veröffentlichungen auf diesem Gebiet schliessen eine genetische Rolle, Kniegelenkskonformation, Metabolismus der extrazellulären Matrix des Kreuzbandes wie auch immunvermittelte Entzündung innerhalb des Kniegelenks mit ein (WILKE et al., 2009; MUIR et al., 2010;
COMERFORD et al., 2006). Nach WITSBERGER et al. (2008) zeigen Hunde zwischen 4 und 7 Jahren häufiger eine KBR als Hunde zwischen 2 Monaten und 4 Jahren. Eine Prädisposition für jüngere Hunde unter 2 Jahren beschreiben DUVAL et
al. (1999) für Hunde einiger großer Rassen, wobei nach BENNETT (1988) 50%
junger, großrassiger Hunde jünger als 4 Jahre alt waren. Rottweiler waren in dieser Untersuchung überrepräsentiert. WHITEHAIR et al. (1993) sehen das Risiko für eine KBR am höchsten in einem Alter zwischen 7 und 10 Jahren. Junge Hunde erleiden häufiger eine partielle Ruptur des kranialen Kreuzbandes, bei älteren Hunden kommt es eher zu einer kompletten Ruptur (GRIFFIN und VASSEUR, 1992; VASSEUR et al., 1985). Das Durchschnittsgewicht von betroffenen Hunden, die eine KBR erleiden, beträgt nach DUVAL et al. (1999) 35,4 kg. BENNETT (1988) beschreibt ein Durchschnittsgewicht von 34,1 kg und WHITEHAIR et al. (1993) finden eine erhöhte Prävalenz schon bei Hunden, die über 22 kg wiegen. Eine positive Korrelation mit der Rassezugehörigkeit beschreiben DUVAL et al. (1999). Dabei sind der Rottweiler, Neufundländer, Labrador Retriever, Bulldogge und Boxer anscheinend überrepräsentiert (BENNETT, 1988; WHITEHAIR et al., 1993; DUVAL et al., 1999;
COMERFORD et al., 2011). Weitere häufig vertretene Rassen sind Staffordshire Terrier (WHITEHAIR et al., 1993), Mastino Napolitano, Akitu Inu, Bernhardiner, Mastiff, Chesapeake Bay Retriever und American Staffordshire Terrier (DUVAL et al., 1999). In einer Studie von COMERFORD et al. (2011) ist der West Highland White Terrier als Vertreter der kleinen Hunderassen in der Statistik über an KBR betroffenen Rassen übermäßig häufig vertreten. In Bezug auf Geschlecht und hormonellen Status ergibt sich aus der Literatur für kastrierte Hündinnen neben kastrierten Rüden das höchste Risiko für das Auftreten einer KBR. Intakte Hündinnen und intakte Rüden sind weniger oft betroffen (COMERFORD et al., 2011). In humanmedizinischen Studien ist anscheinend das Geschlecht und der hormonelle Einfluß ebenfalls ein prädisponierender Faktor für eine Kreuzbandruptur. Nach RENSTROM et al. (2008) tritt bei weiblichen Athleten häufiger eine kraniale Kreuzbandruptur auf als bei männlichen Sportlern. Angenommen wird ein Zusammenhang zwischen KBR und einem erhöhten Östrogenspiegel während der prä-ovulatorischen Phase des weiblichen Zyklus. INNES (2003) vermutet auch beim Hund einen Östrogeneinfluß auf den Metabolismus des Kreuzbandes. Gestützt wird dies von einer Studie von HARASEN (2003), in der 65% der Kreubandrisspatienten Hündinnen waren. Auch Übergewicht wird als Risikofaktor für eine Kreuzbandruptur
angesehen, nicht nur wegen einer höheren mechanischen Belastung der Bänder, sondern weil das weiße Fettgewebe als nicht unwichtiges endokrines Organ eine Rolle spielt. Studien in der Humanmedizin haben gezeigt, daß Adipokine wie Adiponectin, Leptin und Resistin u. a. aus intra-artikulärem Fett freigesetzt werden können (O`HARA et al., 2009; PRESLE et al., 2006). Auch die Belastung spielt eine Rolle beim Krankheitsbild der Kreuzbandruptur. Laut einschlägiger Untersuchungen beim Menschen beeinflussen anscheinend sowohl Überlastung als auch Schonung die Bandgesundheit durch degenerative Kaskaden und katabole Genexpression (ARNOCKY et al., 2007). Dadurch kann es zu Tendinopathien bzw. zum Abbau von Bandmaterial kommen (JONES et al., 2006; EGERBACHER et al., 2008;
LAVAGNINO et al., 2006; ARNOCZKY et al., 2007). In einer experimentellen Studie von NEWTON et al. (1997) an Bändern und Knorpel des Kniegelenks von Hunden nach lebenslänglicher normaler Belastung finden sich keine Verletzungen im Gewebe oder Hinweise auf Erosionen oder Osteophyten im Gelenk. Nach COOK (2010) und COMERFORD et al. (2011) spielen sowohl die Biologie wie auch die Biomechanik eine ineinandergreifende Rolle in der Entwicklung von OA im Kniegelenk. Unter biologischen Faktoren versteht man Entzündung, Degradation und Degeneration, verminderte Synthese, turnover der Extrazellulärmatrix, Nekrose und Apoptose. Biomechanische Faktoren schliessen Instabilitäten des Kniegelenks verschiedener Typen und Ausprägungsgrade, Muskelschwäche und Muskel- dysfunktion, Ungleichheiten, Konformationsänderungen, veränderte Kinematik und deformierte Gelenkkontaktflächen und somit veränderte Druckbelastungen auf die Gelenkflächen ein (COOK, 2010).
Histopathologisch werden in Untersuchungen bei Kreuzbandrupturen beim Hund eine Hyperplasie der Synovialmembran sowie eine Synovialitis mit Entzündungszellinfiltration, bestehend aus meist perivaskulär lokalisierten Plasmazellen, Lymphozyten und Makrophagen gefunden (LEMBURG, 2001;
HEWICKER-TRAUTWEIN et al., 1999; BECKOLD, 2009). Die KBR bei Hunden ist assoziiert mit einer Entzündung der Synovialmembran des Kniegelenks. Dabei finden sich in der Synovialis vermehrt IgG-, IgM- und makrophagenähnliche, TRAP (tartrate- resistant acid phosphatase)-positive Zellen sowie eine hohe Anzahl MHC-Klasse-II-
exprimierende Makrophagen und dendritische Zellen (LEMBURG et al., 2004;
LAWRENCE et al., 1998; MUIR et al., 2005a). Humanmedizinische Untersuchungen zeigen, dass TRAP-positive mononukleäre Zellen in der Synovialmembran kollagenolytische Enzyme wie Kathepsin K, Kathepsin S und Matrix- Metalloproteinasen (MMP) wie MMP-2 und -9, MMP-1 und -3 sowie MMP-13 exprimieren (HOU et al., 2001; 2002). TRAP-positive mononukleäre Zellen in der Synovialmembran gelten als sicherer Hinweis für eine Arthritis und eine progressive und irreversible Gelenkknorpel- und Gelenkzerstörung (HOU et al., 2001; 2002;
TSUBOI et al., 2003). MUIR et al. (2005a) dokumentieren in ihrer Untersuchung an Kniegelenken von Hunden einen Zusammenhang zwischen rupturiertem kranialem Kreuzband und der Präsenz von periartikulärer Entzündung in der Synovialmembran und des Kreuzbandes unter Anwesenheit von Kathepsin K-positiven Zellen wie auch TRAP-positiven Zellen. In einer weiteren Untersuchung weisen MUIR et al. (2005b) Kathepsin K, Kathepsin S und TRAP mRNA sowohl im Kreuzband als auch in der beteiligten Synovialmembran von Hunden nach, wobei TRAP und Kathepsin S in Kniegelenken von Hunden mit rupturiertem Kreuzband zu finden ist, Kathepsin K bei Hunden sowohl mit intaktem, als auch mit rupturiertem Kreuzband. Mehrere Untersuchungen verschiedener Forschergruppen beschreiben in ihren Studien immun-mediierte entzündliche Veränderungen als wichtigen Faktor des Krankheitsbildes einer Kreuzbandruptur (MUIR et al., 2005a,b; LEMBURG et al., 2004; KLOCKE et al., 2005; DE ROOSTER et al., 2000; COMERFORD et al., 2005).
2.3.2 Rheumatoide Arthritis beim Hund
Die RA stellt eine immuninduzierte, progressive, destruktive, chronische, entzündliche Gelenkerkrankung dar. Sie ist die häufigste erosive Arthritis, tritt häufig bilateral symmetrisch und als Polyarthritis auf (HOPPER, 1993; LEWIS, 1994; MAY und BENNETT, 1994). Die Ursache ist bis heute unbekannt; es wird ein multifaktorielles Geschehen angenommen (SCHWALBACH und SPRENG, 1991;
HEWICKER-TRAUTWEIN et al., 1999). Nach PEDERSEN et al. (2000) kommt die RA bei Hunden relativ selten vor. Prädisponiert für RA sind mittelalte Hunde kleiner Rassen (GOLDSTEIN, 2010), wobei keine Geschlechtsdisposition erkennbar ist
(LEWIS, 1994). BENNETT (1987a,b) beschreibt in einer Studie an 30 Hunden mit RA, daß hauptsächlich Kniegelenke sowie Karpalgelenke betroffen sind. Bei 7 von 30 Hunden waren außerdem sogar die Zehengelenke betroffen. RA kann sich zudem an den Ellenbogen-, Tarsal-, Phalangeal-, Schulter- und Hüftgelenken manifestieren, als Ausnahmen gelten Wirbelsäulengelenke. Weichteilschwellung und Schmerzhaftigkeit bei Palpation in der Umgebung des betroffenen Gelenkes werden als erstes Symptom beobachtet (HEUSER, 1980). Systemische Symptome wie Fieber, Anorexie und Lymphadenopathie gehören zu den frühen Anzeichen der rheumatoiden Arthritis. Im Gegensatz zur RA beim Menschen findet sich beim Hund jedoch keine Skleritis oder Polyarteriitis (BENNETT, 1987b) und Veränderungen in der Knochendichte werden später beobachtet (PEDERSEN et al. 2000).
Diagnostiziert wird die RA hauptsächlich anhand ihrer röntgenologischen und histologischen Befunde. Dabei zeigen sich nach längerer Krankengeschichte deutliche Erosionen subchondraler und gelenknaher knöcherner Strukturen sowie auffallend erweiterte Gelenkspalte resultierend aus Knorpelerosionen durch Zerstörung von subchondralem Knochen (PEDERSEN et al., 2000). Aufgrund der großen Ähnlichkeiten hinsichtlich Symptomatik, immunologischer Befunde und Verlauf der RA bei Mensch und Hund entwickelten PERSON et al. (1991) in Anlehnung an die Hilfskriterien zur Diagnosestellung der RA beim Menschen nach der „American Rheumatism Association“ Kriterien zur Diagnose der rheumatoiden Arthritis beim Hund (s. Tabelle 1). Dabei gilt die Diagnose RA bei 5 von 10 vorliegenden Kriterien als wahrscheinlich, bei 7 Kriterien als gesichert.
Tabelle 1
PERSON et al. (1991) – Diagnosekriterien bei rheumatoider Arthritis des Hundes Schmerzen und Probleme beim Aufstehen
Symmetrische Deformationen an den distalen Gelenken der Gliedmassen Periartikuläre Weichteilschwellung
Bewegungsschmerz an mindestens einem Gelenk Arthritis seit mindestens 3 Monaten
Entzündlich veränderte Synovia
Typische radiologische Gelenkveränderungen der betroffenen Gelenke Serologischer Nachweis von Rheumafaktoren
Charakteristische Veränderungen an der Synovialis
Extraartikuläre Symptome (Tendovaginitis, Lymphadenopathie)
Eine wichtige Rolle in der Pathogenese der RA spielt das Vorkommen von Immunkomplexen in der Synovialflüssigkeit und dem Blut betroffener Hunde (LEWIS, 1994). Dabei wurden gegen IgG gerichtete Antikörper (IgM-, IgG-, IgA- Rheumafaktoren) identifiziert (BELL et al., 1993; BARI et al., 1989). Als Kriterium für das Vorliegen einer RA wird u.a. die Bestimmung der Rheumafaktoren im Serum herangezogen. In einer Studie von BENNETT (1987a) fand sich bei 73% der untersuchten Tiere ein positiver Agglutinationstest auf Rheumafaktoren gegen IgG.
Ebenso fanden sich bei Hunden mit RA sowohl im Serum als auch in der Synovia Antikörper gegen IgM wie auch IgA (CHABANNE et al. 1993). Als hilfreich zur Abgrenzung einer rheumatoiden Arthritis von einer Osteoarthritis bei Hunden stellte sich das Vorliegen von IgA-Rheumafaktoren bei RA heraus (BELL et al., 1993).
CHABANNE et al. (1993) beschreiben IgM- und IgA-Rheumafaktoren eher als untypisch bei rheumatoider Arthritis des Hundes. Eine erhöhtes Vorkommen von IgA- und IgM-Rheumafaktoren läßt sich ebenso bei anderen chronischen Erkrankungen mit dementsprechend längeren Antigen-Antikörperreaktionen nachweisen.
HALLIWELL et al. (1989) wiesen beim Hund hauptsächlich Rheumafaktoren der IgG- Klasse nach, beim Menschen dominieren eher IgM-Rheumafaktoren. Positive Testergebnisse für Rheumafaktoren sind nur als hinweisend auf das Vorliegen von
RA, aber nicht als spezifisch anzusehen, da sich Rheumafaktoren bei jedem chronisch-entzündlichen Prozess mit konstanten Antigen-Antikörper-Reaktionen finden (PERSON et al., 1991). BELL et al. (1991) sowie MAY et al. (1994) weisen u.a. Staupeviren in erkrankten Gelenken von Hunden mit rheumatoider Arthritis nach.
Außerdem fanden sich Antikörper gegen Hitzeschock-Proteine und Typ II Kollagen in der Gelenkflüssigkeit von Hunden mit rheumatoider Arthritis (BARI et al., 1989; MAY et al., 1994; BELL et al., 1995). Hypothetisch erscheint es möglich, dass das Staupevirus in der Synovialflüssigkeit zur Bildung von Antikörpern führt, welche mit Hitzeschock-Proteinen kreuzreagieren, was wiederum zu einer Entzündung in den Gelenken führt (BELL et al., 1995). MAY et al. (1994) vermuten in der Präsenz der Immunkomplexe sowie einer direkten Wirkung der Antikörper auf das Kollagen die Ursache zu den radiologisch auffälligen, erosiven Veränderungen.
PEDERSEN et al. (1989) beschreiben außerdem Abweichungen von den serologischen Normwerten bei einigen Hunden mit RA, die aber nicht als pathognomonisch gewertet werden. Dazu gehören: ein vermehrtes Synovialvolumen, eine erniedrigte Viskosität sowie eine hohe Gerinnungsaffinität der gewonnenen Flüssigkeit. Bei erhöhter Gesamtzellzahl können neutrophile Granulozyten dominieren. Die beim Menschen mit über 30% bei RA vorliegenden Rhagozyten, neutrophile Granulozyten oder Monozyten mit zytoplasmatischen, traubenförmigen Einschlußkörperchen, finden sich beim Hund nur zu ca 20%, wobei ihre Bestimmung sehr schwierig ist und sich in der Praxis nicht durchgesetzt hat (PEDERSEN und.
POOL, 1978). Das von RA betroffene Gelenk verändert sich phasenweise. Zuerst findet sich eine reversible, exsudativ-proliferative Synovialitis, danach eine irreversible Zerstörung gelenknaher Knorpel- und Knochenstrukturen (WOLLENHAUPT und ZEIDLER, 1993). Neben einer makroskopisch beobachteten, zottenförmig proliferierten Synovialis findet sich histologisch eine Hypertrophie der Synovialdeckzellen und eine Infiltration mit Entzündungszellen sowie eine Hyperplasie der Synovialmembran, die ursächlich auf eine vermehrte Proliferationsaktivität der Synovialdeckzellen zurückgeführt werden kann. Fraglich ist allerdings, ob und in wie weit hier eine verminderte oder fehlende Apoptose der Synovialdeckzellen zu Grunde liegt (BECKOLD, 2009). LEMBURG (2001)
