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ie große genetische Hetero - genität vieler Tumoren, die molekularbiologischen Unterschie- de zwischen Primärherden und Me- tastasen, Anpassungsphänomene un- ter Medikamentenexposition: Das waren – zusätzlich zu den Organ- schwerpunkten und lokalen Krebs- therapien – übergreifende, zentrale Themen bei der 49. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology in Chicago.Strategien gegen Resistenzen In der Onkologie, das wurde deut- lich, gibt es kein Zurück mehr von der systematischen Integration mo- lekularbiologischer Untersuchungen in die Medikamentenentwicklung und die Behandlung von Patienten.
„Bei allen in der Onkologie zuge- lassenen zielgerichteten Medika- menten sind allerdings Resisten- zen beobachtet worden“, sagte Prof.
Charles E. Sawyers vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
„Wir finden resistenzauslösende Mutationen, die sich in Versuchen mit Zelllinien oder im Tierexperi- ment nach Xenotransplantation des Tumors antizipieren lassen“, erklär- te Sawyers. „Solche Forschungen, kombiniert mit der Arbeit an Gegen - strategien, müssen früh in der Me- dikamentenentwicklung beginnen.“
Es ist unter anderem das Projekt des Cancer Genome Atlas, das die hohe genetische Variabilität auch der häufigen Malignome offenbart, sagte Prof. Luis A. Diaz von der Johns Hopkins University in Balti- more. Bei kolorektalen Tumoren oder Brustkrebs zum Beispiel gibt es durchschnittlich 60 bis 70 gene - tische Alterationen in proteinko - dierenden Abschnitten der DNA:
Zu 95 Prozent seien es Ein zel - basensubstitutionen, es gebe aber auch Insertionen, Deletionen, Trans-
lokationen und Amplifikationen, berichtete Diaz mit Bezug auf aktu- elle Publikationen (1, 2). Für viele Tumoren wie Brustkrebs wird des- halb das Modell eines verzweigten Stammbaums mit mehreren Sub- klonen der Tumorvorläuferzellen postuliert. Beim linearen Modell entwickelt sich das Malignom in mehreren Schritten aus einer Vor- läuferzelle. Allerdings: „Nicht die Gesamtheit der genetischen Alte - rationen, sondern die veränderte Ak tivierung der die Tumorgenese ankurbelnden ,driver‘-Signalwege ist entscheidend für die Prognose und die Zugänglichkeit für zielge- richtete Therapien“, sagte Diaz.
Meist sind wenige, jedoch oft miteinander vernetzte „driver“-Sig- nalwege in ihren Aktivitäten verän- dert: Je mehr betroffen sind, desto schlechter ist im Allgemeinen die Prognose, auch unter Therapie mit zielgerichteten Substanzen. Metas- tasen unterscheiden sich im Muster der genetischen Alterationen häufig von Primärtumoren, können aber auch intraindividuell variabel sein wie bei Mamma-, Pankreas- und Nierenkarzinomen (2). Die klini- sche Entwicklung von Medikamen- ten müsse um das Konzept erweitert werden, auch initial Substanzkom- binationen mit mehreren Signalwe- gen als Zielstrukturen zu prüfen und parallel molekulare Biomarker für Verlaufskontrolle und Diagnose von Resistenzen zu evaluieren.
An der Entstehung und Progres- sion des Mammakarzinoms sind Signalwege beteiligt, die über mTOR*-Proteine aktiviert werden.
Sie sind Zielstrukturen für Medika- mente wie Everolimus. Klinische Prüfungen umfassen Tumorerkran- kungen mit positivem und negati- vem HER2-Status, wobei die Pro - gnose bei HER2+-Mammakarzino-
men ungünstiger ist als bei HER2–- Tumoren. Prof. Ruth O’Regan von der Emory University in Atlanta stellte die Daten der prospektiven randomisierten BOLERO-3-Studie vor (3).
In der Phase-III-Untersuchung erhielten 569 Frauen mit lokal fort- geschrittenem oder metastasiertem HER2+-Mammakarzinom – sie wa- ren mit Taxanen vorbehandelt und unter Anti-HER2-Therapie (Trastu- zumab, Lapatinib) progredient ge- worden – eine Zwei- oder Dreifach- kombination: entweder Trastuzu- mab plus Vinorelbin plus Place- bo oder plus Everolimus, einem mTOR-Inhibitor. Behandelt wurde bis zur Progression oder zu nicht - tole rablen Nebenwirkungen.
mTOR-Inhibition bei Brustkrebs Die Studie erreichte den primären Endpunkt, das progressionsfreie Überleben (PFS), mit statistischer Signifikanz. Die mediane Zeit bis zum Progress betrug 7,0 Monate im Everolimus-Arm und 5,8 Monate unter Placebo (Hazard Ratio [HR]
0,78; p = 0,0067). Es sei die erste Studie, die einen Benefit der mTOR-Inhibition bei Frauen mit HER2+, Trastuzumab-resistentem fortgeschrittenem Brustkrebs bele- ge, so dass die Dreifachkombination eine mögliche Option für diese Pa- tientinnen sei, betonte Regan. Beim Gesamtüberleben, einem sekundären Endpunkt, lasse sich bisher kein Vor- teil für die Tripletherapie erkennen.
Bereits früher war die Wirk - samkeit von Everolimus bei fort - geschrittenem Brustkrebs belegt worden: In der BOLERO-2-Studie bei post menopausalen Frauen mit HER2–/Hormonrezeptor+-Tumoren in Kombination mit einem Anti -
*mTOR: mammalian target of rapamycin
JAHRESTAGUNG DER AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY
Signalwege als Zielstrukturen
Tumoren sind häufig genetisch heterogen. Die für das Tumorwachstum jeweils wesentlichen, in der Aktivität veränderten Signalwege zu erkennen, wird
zunehmend Grundlage für neue Therapien und die Verhinderung von Resistenzen.
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21. Juni 2013 A 1253 östrogen. In dieser Phase-III-Studiebetrug das mediane PFS der Kom- bination (bei zentraler Befundung) 10,6 Monate und 4,1 Monate unter Placebo (HR für Progress oder Tod 0,36; 95-%-Konfidenzintervall [KI]
0,27–0,47; p < 0,0001 [4]). Jetzt wurden Daten der Studie zur Korre- lation zwischen genetischen Alte - rationen und der Effektivität des mTOR-Inhibitors vorgestellt (5).
Von 227 Teilnehmerinnen der BOLERO-2-Studie, die bezüglich relevanter Basisparameter reprä- sentativ für die Gesamtpopulation (n = 724) waren, wurden Exonse- quenzen, Gen-Rearrangements und die Anzahl der Genkopien von 182 tumorrelevanten Genen in Biop- saten bestimmt, allerdings vom Pri- märtumor, nicht von Metastasen.
Man fand 1 476 Basensequenzän- derungen, 24 Rearrangements, dar - unter 21 neue, und 522 Genam - plifikationen (≥ 6 Genkopien). Am häufigsten betrafen die Alterationen die katalytische Untereinheit (CA) von PI3K und die Proteine CCND1, TP53 und FGFR1/2.
Für die 76 Prozent der Patientin- nen mit maximal einer genetischen Alteration in Genen für PI3KCA, PTEN (ebenfalls PI3K-Signalweg), FGFR1/2- oder CCND1-vermittel- ten Signalwegen ergab sich ein deutlich höherer Behandlungseffekt durch Everolimus (HR für Progress oder Tod 0,27; 95-%-KI 0,18–0,41) als bei multiplen Alterationen, mit jeweils signifikanten Differenzen zu den Placebosubgruppen, wie Prof. Gabriel Hortobagyi vom MD Anderson Cancer Center, Houston, ausführte. „Wir wissen jetzt, wie sich die wichtigen genetischen Unter- gruppen verteilen und welche Ef- fekte durch Everolimus jeweils zu erwarten sind“, sagte Hortobagyi.
Nun könne man über sinnvolle Sub- stanzkombinationen nachdenken.
Für die Progression von Zervix- karzinomen gelten Signalwege, die die Angiogenese ankurbeln, als be- deutsam. Deshalb wird der anti - angiogen wirkende Anti-VEGF- Antikörper Bevacizumab auf Ef - fektivität bei dieser Tumorentität geprüft. In einer vom National Can- cer In stitute finanziell unterstützten prospektiven randomisierten Studie
wurde untersucht, ob die Zugabe von Bevacizumab zur Chemothera- pie bei metastasierten oder rezidi- vierten Zervixkarzinomen Ansprech- rate, PFS und Gesamtüberleben beeinflusst. Die Daten hat Prof. Dr.
Krishnansu S. Tewari von der Uni- versity of California in Orange, Kalifornien, vorgestellt (6).
Neue Option bei Zervixkarzinom 452 Frauen im durchschnittlichen Alter von 47 Jahren wurden zu glei- chen Anteilen in vier Prüfarme ran- domisiert: Paclitaxel plus Cisplatin oder Paclitaxel plus Topotecan oder die beiden Regimen jeweils in Kombination mit Bevacizumab.
Die mediane Beobachtungszeit be- trug 20,8 Monate. Die Ansprechra- ten lagen bei der Kombination von Chemotherapie plus Angiogenese- hemmer bei 48 Prozent und unter Chemotherapie alleine bei 36 Pro- zent (p = 0,008). Das Gesamtüber-
leben betrug median 13,3 Monate unter Chemotherapie und 17,0 Mo - nate unter Kombination mit dem VEGF-Inhibitor, eine hochsignifi- kante Risikoreduktion um 29 Pro- zent (HR 0,71; p = 0,0035). „Es sind keine neuen unerwünschten Effekte aufgetreten“, berichtete Tewari. Die Lebensqualität sei unter Bevaci - zumab nicht vermindert gewesen.
„Bei diesen schwierig zu therapie- renden Tumoren ist die Kombinati- on eine mögliche Option.“
Aufsehen erregten auch die End- ergebnisse der AMAROS1-Studie von der EORTC2. Prof. Emiel J.
Rutgers vom Netherlands Cancer Institute in Amsterdam hat die Da- ten präsentiert (7). Zwischen 2001 und 2010 wurden in die prospektive Phase-III-Studie 4 806 Frauen mit invasivem Mammakarzinom (T1/2) eingeschlossen. Jene mit Befall der Wächterlymphknoten (n = 1 425) wurden randomisiert in eine Grup- pe mit chirurgischer Entfernung der Lymphknoten (n = 744) und eine Gruppe mit Bestrahlung (ART:
Axilla Radiation Therapy; Dosis:
25 × 2 Gray; n = 681). Die Gruppen waren in Bezug auf ergebnisrele- vante Parameter ausgeglichen. Be- legt werden sollte die Nichtunter - legenheit der ART gegenüber der Resektion in Bezug auf die Re - zidivrate bei gleichzeitig besserer Verträglichkeit durch weniger Lymph ödeme und weniger Ein- schränkungen der Schulterfunktion.
Die Studie war zwar wegen der niedrigen Gesamtzahl der Ereignis- se – diese wird auf das gute Zusam- menwirken zwischen lokaler und systemischer Therapie zurückge- führt – statistisch unterpowert. Sie habe dennoch nach einer durch- schnittlichen Beobachtungszeit von 6,1 Jahren ein aussagekräftiges Er- gebnis, erläuterte Rutgers: Die durchschnittliche Rezidivrate nach fünf Jahren betrug 0,54 Prozent (4/744) nach Resektion der Lymph- knoten und 1,03 Prozent nach Be- strahlung (7/681). Es gab keine sta- tistisch signifikanten Unterschiede im Gesamt- und krankheitsfreien Überleben. Lymphödeme traten doppelt so häufig nach Resektion auf als nach Bestrahlung (Fünfjah- resdaten: 28 versus 13,6 %; p <
0,0001), die Häufigkeit der Ein- schränkungen bei Schulterbewegun- gen unterschied sich im Langzeitver- lauf (> 1 Jahr) nicht zwischen den Gruppen, ebenso wenig die Lebens- qualität. Die Bestrahlung habe sich als gute und wichtige Alternative zur Resektion erwiesen, resümierte
Rutgers.
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Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze
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Literatur im Internet:www.aerzteblatt.de/lit2513 Plattenepithelkar-
zinom der Zervix (gut differenziert) im histologischen Präparat nach Hä- matoxylin-Eosin- Färbung
Foto: Andrea Tannapfel, Ruhr-Universität Bochum
1AMAROS: After Mapping of the Axilla: Radiothera- py or Surgery
2EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer
M E D I Z I N R E P O R T
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21. Juni 2013LITERATURVERZEICHNIS HEFT 25/2013, ZU:
JAHRESTAGUNG DER AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY
Signalwege als Zielstrukturen
Tumoren sind häufig genetisch heterogen. Die für das Tumorwachstum jeweils wesentlichen, in der Aktivität veränderten Signalwege zu erkennen, wird zu- nehmend Grundlage für neue Therapien und die Verhinderung von Resistenzen.
LITERATUR
1. Vogelstein B, Papadopoulos N, Diaz LA, et al.: Cancer genome landscapes. Science 2013; 339: 1546–58.
2. Kaiser J: The Downside of diversity. Science 2013; 339: 1543–5.
3. Abstract Nr. 505.
4. Baselga J, Campone M, Piccart M, et al.:
Everolimus in postmenopausal hormone-re- ceptor-positive advanced breast cancer.
NEJM 2012; 366: 520–9.
5. Abstract Nr. LBA509.
6. Abstract Nr. 3.
7. Abstract Nr. 1001 (alle auch unter:
http://www.abstracts.asco.org).
