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5. Januar 201556. JAHRESTAGUNG DER AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY
Ziel ist die therapiefreie Remission
Für Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie ist eine neue Ära in Sicht: die Option, Medikamente abzusetzen. Bei akuten Leukämien lassen sich mit neuen Immuntherapien selbst nach mehreren Rezidiven Remissionen erzielen.
E
s macht einen großen Unter- schied in der Onkologie, ob ein Patient nicht behandelt werden kann oder nicht behandelt werden muss – und dennoch eine normale Lebenserwartung und -qualität er- warten darf. Patienten mit chroni- scher myeloischer Leukämie (CML), bei denen mit Medikamen- ten eine hohe, anhaltende Redukti- on der Leukämiezellen erzielt wird, können künftig darauf hoffen, bei engmaschigem Monitoring Medi- kamente absetzen zu können, ohne den Zeitpunkt zu verpassen, zu dem bei möglichem Rezidiv die Wieder- aufnahme einer – dann meist erneut wirksamen – Therapie sinnvoll ist.„CML-Patienten, die auf Medika- mente ansprechen, dürfen damit rechnen, dass wir in naher Zukunft die Qualität des Ansprechens da- raufhin beurteilen können, ob sie gute Chancen haben, ohne Arznei- mittel in stabiler Remission zu blei- ben“, konstatierte Prof. Michael J.
Mauro, Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York (MSKCC), bei der 56. Jahrestagung der American Society of Hematolo- gy (ASH) in San Francisco (1).
Tyrosinkinasehemmung ist kausale Therapie bei der CML Damit würde eine neue Ära in der Therapie der CML beginnen, ruhend auf den Schultern der Entwicklung von Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI).
Bei mehr als 90 Prozent der Patien- ten ist die Gentranslokation t (9;22) (q34;q11) Ursache für die CML. Da- durch entsteht das zytogenetisch nachweisbare Philadelphia-Chromo- som (Ph) mit dem Fusionsgen Bcr- Abl. Das Protein BCR-ABL hat kon- stitutive Tyrosinkinaseaktivität und bewirkt eine onkogene Transforma- tion hämatopoetischer Stammzellen.
Die Messung der Bcr-Abl-Tran-
skripte über quantitative Real-time- PCR dient als molekularbiologischer Parameter für die Tumorlast. Er ist zusammen mit zytogenetischen und hämatologischen Untersuchungen Basis für die Verlaufskontrolle.
Die Frage, wie sich der Anteil der Patienten erhöhen lässt, die durch Medikamente ohne allogene Stammzelltransplantation in eine therapiefreie Remission kommen, ist in erster Linie für die Patienten relevant, aber auch für das Gesund-
heitssystem. Die Prävalenz der CML erhöht sich aufgrund der verlängerten Lebenserwartung der Patienten in den kommenden Jah- ren um 20 bis 25 Prozent pro Jahr (Inzidenz: 1,5/100 000 Einwohner).
Überlebten nur elf Prozent der im Jahr 1983 diagnostizierten Patien- ten zehn Jahre, waren es bei 2002 neudiagnostizierter CML 84 Pro- zent (fünf Jahre: 90 Prozent; [2]).
Das Langzeitüberleben könnte künftig noch besser werden. Beim ASH wurden Daten der dreiarmi- gen, randomisierten ENESTnd-Stu- die vorgestellt, in der Nilotinib, ein TKI der zweiten Generation, in zwei verschiedenen Dosierungen mit dem TKI der ersten Generation, Imatinib, bei unvorbehandelten Pa- tienten mit Ph+-CML verglichen wird (3). Unter Nilotinib erreichten
mehr Patienten ein schnelles, tiefes und anhaltendes molekulares An- sprechen – es korreliert mit einem progressionsfreien Langzeitüberle- ben – als unter Imatinib.
So waren nach sechs Jahren Ni- lotinib bei 56 beziehungsweise 55 Prozent die Bcr-Abl-Level nach In- ternationaler Skala um 4,5 Logstu- fen vermindert (molekulare Re- sponse [MR]4,5auf ≤ 0,0032 Pro- zent), unter Imatinib bei 33 Prozent.
4,2 Prozent der Patienten im Imati- nibarm kamen in die akzelerierte Phase oder die Blastenkrise und 0,7 und 1,1 Prozent unter Nilotinib.
Nach sechs Jahren lebten 95,8 Pro- zent bei einer Therapie mit 800 mg Nilotinib (n = 281) und 91,6 Pro- zent bei 600 mg Nilotinib am Tag (n = 282). Die entsprechende Rate betrug 91,4 Prozent bei Imatinib (400 mg täglich, n = 283).
Allerdings müsse die Langzeit- verträglichkeit der Zweitgenerati- ons-TKI in prospektiven Studien geklärt werden und für die Erstlini- entherapie die Frage, ob bei ra- schem und tiefem molekularen An- sprechen (binnen drei Monaten) auf Imatinib die Therapie mit einem Zweitgenerations-TKI notwendig ist, heißt es in den Leitlinien der deutschen Fachgesellschaft (4).
Ein potenzielles Risiko für Rezi- dive sind Leukämiestammzellen.
Sie persistieren beim überwiegen- den Teil der Patienten in Nischen des Knochenmarks. Intensiv disku- tiert werde, so Mauro, ob eine voll- ständige Eradikation dieser Stamm- zellen zur Verhinderung von Rezi- diven notwendig sei. Das aktuelle biologische Verständnis der CML- Stammzellen lege nahe, die klini- sche Bedeutung einer minimalen Resterkrankung nicht nur quantita- tiv, sondern auch qualitativ zu be- werten. „Für den Patienten ist es Chronische mye-
loische Leukämie mit einer Vermehrung von Lymphozytenvor- läuferzellen
Foto: CNRI SPL Agentur Focus
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5. Januar 2015 A 29 vermutlich sinnvoll, als Therapie-ziel nicht die komplette Eliminie- rung aller CML-Stammzellen anzu- streben, sondern jener mit der größ- ten genetischen Instabilität und dem höchsten Proliferationspotenzial.“
Minimale Resterkrankung ist häufig: Wie viel ist zu viel?
So sei ein Absetzversuch mögli- cherweise nicht schon fehlgeschla- gen, wenn das Ansprechen nicht bei einer MR4,0 oder MR4,5 bleibe, son- dern erst bei einem Anstieg der klonalen Erkrankung um mindes- tens 1,5 Logstufen von MR4,5 auf
> MR3,0, resümierte Mauro. Lau- fende Studien sollten nun klären:
Wie viel minimale Resterkrankung (MRD) ist zu viel, mit welcher kön- nen Patienten therapiefrei leben?
Die Bereitschaft, an den Studien teilzunehmen, ist offenbar hoch. Ei- ne Umfrage bei 40 CML-Patienten ergab, dass 77 Prozent der über 60-Jährigen und 52 Prozent der jün- geren Patienten nach Empfehlung der Ärzte gern an einer Absetzstu- die teilnehmen würden. Dazu gehö- ren zum Beispiel die EURO-SKI- oder die CML-V-Tiger-Studie, die noch Patienten rekrutiert.
Ein Quantensprung in der Be- handlung von akuten Leukämien wird von Immuntherapien erwartet.
Neue positive klinische Daten machten sie zu einem Schwerpunkt beim ASH. „Selbst bei therapiere- fraktären oder rezidivierten akuten Leukämien lassen sich mit Strate- gien, die das Immunsystem beein- flussen, teilweise anhaltende Re- missionen erzielen“, sagte Prof. Ca- therine Bollard von der George Wa- shington University in Washington D.C. vor Medienvertretern. Schwe- re unerwünschte Effekte, die vor al- lem bei starker Antitumorwirkung in Kombination mit hoher Tumor- last aufträten, lerne man zu kontrol- lieren. Das habe der Forschung und Entwicklung neuen Schub gegeben.
An vielen dieser Strategien arbei- ten auch deutsche Zentren, oft in Forschungsverbünden. Ein großer Teil der Immuntherapien betrifft B-Zell-Malignome wie chronische lymphatische Leukämie, Non- Hodgkin-Lymphome (NHL) und akute lymphatische Leukämien
(ALL). 75 Prozent der ALL bei Er- wachsenen und 85 Prozent bei Kin- dern betreffen die B-Zellreihe. Drei B-Zellantigene sind Hauptzielstruk- turen: CD19 (auf 95–100 Prozent exprimiert), CD20 (auf 22–41 Pro- zent exprimiert) und CD22 (auf 60–96 Prozent exprimiert). Als we- sentliche neue immunologische An- sätze beschrieb Prof. Dr. med. Max Topp, Universität Würzburg, drei Formen: Monoklonale Antikörper gegen B-Zellen wie der Anti- CD20-Antikörper Rituximab (Pha- se-III-Studien), Antigenrezeptor-mo- difizierte T-Lymphozyten (chimeric antigen receptor T-cells; CAR-T-Zel- len) und bispezifische Antikörper wie BiTE (bispecific T-cell engaging antibodies), an denen Topp forscht.
Die Forschung an CAR-T-Zellen erfolgte bisher im Wesentlichen in den USA: am National Cancer In- stitute (NCI) in Bethesda, am MSKCC und an der University of Pennsylvania, Philadelphia. Zwei CAR-T-Zell-Ansätze werden für die Indikation rezidivierte/refraktä- re (r/r) ALL im sogenannten Break- through-Programm der US-Zulas- sungsbehörde FDA geführt. Darü- ber wurde im Dezember auch Bli- natumomab, ein BiTE-Antikörper, gegen die r/r ALL zugelassen.
Das Prinzip der CAR-T-Zellen (Grafik): T-Lymphozyten werden dem Patienten über Leukapherese entnommen und in vitro gentech- nisch verändert, so dass sie zusätz- lich zu ihren T-Zellrezeptoren ex-
tra- und intrazelluläre Domänen ei- nes weiteren T-Zellrezeptors mit Spezifität für B-Lymphozyten ex- primieren. Diese „scharf gemach- ten“ T-Zellen, die MHC-unabhän- gig an B-Zellen binden, werden ex vivo vermehrt und dann reinfun- diert. Sie proliferieren im Patienten, produzieren Zytokine, haben Ef- fektorfunktionen und induzieren die Bildung von Gedächtniszellen.
Ziel ist, auch die malignen transfor- mierten Stammzellen zu eradizieren (keine molekulare MRD).
Prof. Stephan A. Grupp von der University of Pennsylvania stellte Langzeitergebnisse einer Phase 1/2a-Studie (6) mit CTL019-Zellen (Anti-CD19-CAR-T-Zellen) vor. Es nahmen 39 meist pädiatrische ALL- Patienten im Alter von 5 bis 22 Jah- ren mit mindestens zwei Rückfällen teil, 27 nach allogener Stammzell- transplantation. Sie erhielten 107 bis 108 CTL019-Zellen pro kg Kör- pergewicht (9). Bei 92 Prozent der Kinder (36/39) wurden komplette Remissionen induziert, numerisch, aber nicht signifikant differierend bei unterschiedlicher Tumorlast zu Beginn: Bei > 50 Prozent Blasten im Knochenmark betrug die Rate der CR 82 Prozent, bei > 5 Prozent Blasten 88 Prozent und bei < 5 Pro- zent Blasten sprachen alle Patienten komplett an. 70 Prozent der Res- ponder blieben sechs Monate (me- dianes Follow-up) krankheitsfrei.
Zehn Patienten hatten nach Re- mission einen Rückfall, bei fünf GRAFIK
Herstellung und Transfer von CAR-T-Zellen zur Therapie von B-Zell-Malignomen
T-Zellen aus dem peripheren Blut (Leukapherese) werden angereichert
Sie werden gentechnisch modifiziert und haben außer den ursprünglichen T-Zellre- zeptoren neue, B-Zellspezifi- sche T-Zellrezeptoren (blau)
Die modifizierten T-Zellen werden ex vivo vermehrt und dann dem Patienten reinfundiert T-ZELLTRANSFER
modifiziert nach: Nature 2014; 516: 156
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5. Januar 2015 korrelierte er mit einer verminder-ten CD19-Expression auf B-Zellen (immune escape), so dass über ein kombiniertes Targeting zweier B-Zellantigene wie CD19 plus CD22 mit CAR-T-Zellen nachzu- denken sei, sagte Grupp.
CAR-T-Zellen sind lebende Krebsmedikamente
„Es kommen Kinder mit ALL in komplette Remission, die auf keine andere Behandlung mehr angespro- chen haben“, sagte Grupp. 15 Kin- der seien seit mehr als einem Jahr aus der Klinik entlassen. In der Stu- die seien die CTL019-Zellen bis zu 31 Monate im Patienten nachgewie- sen werden, es seien „lebende Krebsmedikamente“, die auch in die Zerebrospinalflüssigkeit mi- grierten (7). Die dadurch verursach- te B-Zellaplasie bestehe ebenfalls lang. Wie lange sie notwendig sei, um einen Rückfall zu verhindern, sei noch unklar. Den Folgen der fehlenden Antikörperproduktion lasse sich mit i.v. applizierten Im- munglobulinen entgegenwirken.
Makrophagenaktivierung und Zyto- kin-Releasing-Syndrom (CRS) sei- en häufige Nebenwirkungen, bei hoher Tumorlast und gutem Anspre- chen auch höhere Schweregrade mit
zentralnervösen Störungen wie Ver- wirrtheit und Aphasie. Das CRS lasse sich mit Steroiden – sie hem- men aber die Vermehrung der CAR- T-Zellen – und mit Anti-Interleukin- 6-Antikörpern rückgängig machen.
Graft-versus-Host-Reaktionen nach allogener Stammzelltransplantion habe es nicht gegeben. „Dabei wer- den die Donorzellen modifiziert. Es ist sinnvoll, sie nicht vom Spender, sondern vom Patienten zu nehmen, weil dann eine immunologische Adaptation stattgefunden hat“, er- läuterte Grupp.
Prof. Daniel W. Lee vom NCI berichtete über eine Studie mit 20 rezidivierten ALL-Patienten (5 - 27 Jahre), von denen durch Anti- CD19-CAR-T-Zellen 70 Prozent in eine CR kamen (9). Ohne MRD überlebten 79 Prozent leukämiefrei.
Das Gesamtüberleben (bis 580 Ta- ge) betrug 52 Prozent. In der Grup- pe am MSKCC kamen 89 Prozent von 27 nach mindestens zwei Rück- fällen behandelten erwachsenen ALL-Patienten in eine CR, davon waren 88 Prozent ohne MRD (10).
Das bispezifische Antikörper- konstrukt Blinatumomab (Anti- CD19/Anti-CD3) bringt B-Zellen in engen Kontakt mit T-Zellen und löst eine serielle Lyse der B-Lym-
phozyten mit nachfolgender Akti- vierung des Immunsystems und im- munologischem Gedächtnis aus.
Blinatumomab wird bei NHL und ALL (11, 12) klinisch geprüft.
Dr. med. Nicola Goekbuget von der Universitätsklinik Frankfurt am Main stellte Daten einer multizen- trischen Phase-2-Studie bei 116 er- wachsenen Patienten mit rezidivier- ter B-Zell-Vorläufer-ALL nach mindestens drei intensiven Chemo- therapien vor (12). Die Teilnehmer waren in kompletter Remission, aber mit molekular nachweisbarer MRD. Primärer Endpunkt: keine molekulare MRD – sie ist prognos- tisch ungünstig – nach 28 Tagen Infusion von Blinatumomab i.v.
über eine Minipumpe. 78 Prozent von 112 ausgewerteten Patienten (n = 88) erreichten dieses Ziel, ein Ansprechen wurde in allen Sub- gruppen auch bei älteren Patienten und höherer MRD erreicht, was als äußerst vielversprechend gewertet wurde. Nach median 12,1 Monaten Follow-up sei aber die Rückfallrate noch nicht evaluiert.
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Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze
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Literatur im Internet:www:aerzteblatt.de/lit0115 oder über QR-Code
Gewebeverletzungen durch Operationen akti- vieren die Gerinnungskaskade, so dass sich das Risiko für tiefe Venenthrombosen (VTE) er- höht. Vorbeugend werden Gerinnungsinhibito- ren wie der Faktor Xa-Hemmer Enoxaparin ge- geben. Eine neue Strategie scheint deutlich er- folgversprechender zu sein: die präoperative Gabe von Faktor-XI-Antisense-Oligonukleoti- den. Sie hemmen die Bildung von Faktor XI im Zellkern und damit die Fibrinbildung.
Die Basis für die Entwicklung des Faktor-XI- Antisense-Oligonukleotids (FXI-ASO) sei die Be- obachtung, dass Menschen mit genetischer Faktor-XI-Defizienz ein geringeres Risiko für VTE haben, ohne dass sich das Blutungsrisiko erhöht, berichtete Harry R. Büller von der Uni- versitätsklinik Amsterdam (Erstautor der zeit- gleichen Vollpublikation: New Engl J Med 2014; DOI10.1056/NEJMoa1405760). Bei Ge- webeverletzungen wird durch ein komplexes
Zusammenspiel von Gerinnungsfaktoren über den extrinsischen Weg, den der Gewebsfaktor (tissue factor) auslöst, und den intrinsischen Weg, aktiviert durch freigesetzte Nukleinsäuren, eine gemeinsame Endstrecke der Gerinnung und einer Hemmung von Überaktivierung aus- gelöst. Faktor-XI ist Teil des intrinsischen Wegs.
In einer offenen, prospektiven Studie wurden 300 Patienten mit einem durchschnittlichen Al- ter von 64 Jahren, bei denen elektiv ein unilate- raler Kniegelenkersatz anstand, randomisiert in eine Kontrollgruppe mit Enoxaparin und zwei FXI-ASO-Gruppen mit verschiedener Dosierung (13,14). Die subkutanen Enoxaparininjektionen (40 mg/Tag) begannen am Abend vor der Ope- ration oder 6 bis 8 Stunden danach für mindes- tens 8 Tage postoperativ. Mit der Prüfsubstanz FXI-ASO wurde 36 Tage präoperativ begonnen bis zu sechs Stunden postoperativ (200 oder 300 mg subkutan). Primärer Endpunkt war die
Inzidenz der VTE, diagnostiziert über bilaterale Venographie oder symptomatische VTE. Die Daten von 274 Patienten waren auswertbar.
Die Inzidenz der VTE betrug 27 Prozent (36/134 Patienten) unter FXI-ASO 200 mg, 4 Prozent (3/71) unter FXI-ASO 300 mg und 30 Prozent (21/69) unter Enoxaparin. 200 mg FXI-ASO war damit dem Faktor-Xa-Inhibitor in Bezug auf die VTE-Prophylaxe nicht unterle- gen, das 300-mg-Regime überlegen (p <
0,001). Blutungen traten bei 8,3 Prozent der Patienten unter Enoxaparin auf und bei 2,8 und 2,6 Prozent (200/300 mg) in den FXI- ASO-Gruppen. Die Daten dieser ersten klini- schen Studie hätten ein sehr vorteilhaftes Nut- zen-Risiko-Verhältnis, hieß es in der Diskussi- on. Sollte die Substanz weiterhin erfolgreich in der klinischen Prüfung sein, könne das Thera- pieprinzip auch für Patienten mit chronisch erhöhtem VTE-Risiko nützlich sein.
THROMBOSEINHIBITION ÜBER FAKTOR-XI-ANTISENSE-MOLEKÜLE
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5. Januar 2015 A 4 LITERATURVERZEICHNIS HEFT 1–2/2015, ZU:56. JAHRESTAGUNG DER AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY
Ziel ist die therapiefreie Remission
Für Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie ist eine neue Ära in Sicht: Die Option, Medikamente abzusetzen. Bei akuten Leukämien lassen sich mit neuen Im- muntherapien selbst nach mehrfachen Rezidiven Remissionen erzielen.
LITERATUR
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2. Deutsche CML-Studiengruppe, update 2013; nach: Brümmendorf TH, ASH®Com- pact 2014.
3. Larson RA et al.: Efficacy and safety of Ni- lotinib (NIL) vs. Imatinib (IM) in patients (pts) with newly diagnosed chronic mye- loid leukemia in chronic phase (CML-CP):
long-term follow-up (f/u) of ENESTnd. ASH 2014 (6.–9.12.) in San Francisco;
Abstract 4541.
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Leitlinie. Empfehlungen der Fachgesell- schaft zur Diagnostik und Therapie häma- tologischer und onkologischer Erkrankun- gen. Stand: Januar 2013. Onkopedia Leit- linien.
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10.. Park JH et al.: CD19 targeted 19-28z CAR modified autologous T cells induce high rates of CR and durabel responses in adult patients with relpased or refractory
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11. Stein, A, Topp MS, Goekbuget N, et al.:
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13. Büller HR et al.: Factor XI antisense oligo- nucleotide for prevention of venous thrombosis. ASH 2014 (6.–9.12.) in San Francisco; Abstract LBA-1, Best of ASH.
14. Büller HR et al.: Factor XI antisense oligo- nucleotide for prevention of venous thrombosis. New Engl J Med 2014 (online 7.12.). DOI: 10.1056/NEJMoa1405760
