KURZBERICHT
Somatischer
Gentransfer und Gentherapie - Prinzipien und Perspektiven
Christopher Baum Wolfram Ostertag
E
ine Vielzahl von Verfahren wird heute benutzt oder dis- kutiert, um Nukleinsäuren in Zellen eines Empfängerorga- nismus, Spenderzellen oder künstli- che Äquivalente einzubringen mit dem vorrangigen Ziel, Erkrankun- gen des menschlichen Organismus zu diagnostizieren, zu lindern oder zu heilen.Ursprünglich entwickelt haben sich die Gentransfertechniken in dem Bestreben, Patienten mit mo- nogenen Erbleiden durch Übertra- gung intakter Gensequenzen in die pathogenetisch relevanten Körper- zellen eine kausale, effiziente, spe- zifische und nebenwirkungsarme Behandlung zukommen zu lassen. Das Spektrum der durch Gentrans- fer behandelbaren Erkrankungen beinhaltet daher zunächst so fatale Erbleiden wie den Adenosindeami- nasemangel (angeborenes Immun- defizienzsyndrom), die Mukoviszi- dose, Muskeldystrophien oder die familiäre Hypercholesterinämie.
Aufgrund des zunehmenden Wissensgewinns der molekularen Genetik richtet sich der Blick der Gentherapeuten neuerdings auch auf multifaktorielle Erkrankungen wie essentielle Hypertonie, korona- re Herzerkrankung, chronisch ent- zündliche oder Autoimmunerkran- kungen aus dem rheumatischen Formenkreis, degenerative Erkran- kungen wie Morbus Alzheimer, Infektionskrankheiten wie Hepati- tis B oder AIDS sowie maligne Tumoren.
Gentransfer kann hier abhän- gig von der individuellen Pathoge- nese der Erkrankung genutzt wer- den, um
~ Organoide für die Versor- gung mit defekten oder defizienten Proteinen oder Proteohormonen herzustellen,
~ eine Ausschaltung oder Rückerziehung pathogener Zell- funktionen oder gar einen Suizid pathogener Zellen zu induzieren,
~ eine Immunantwort gegen pathogene Zellen oder infektiöse Agenzien auszulösen,
~ eine Protektion gesunder Zellen gegen das Fortschreiten der Erkrankung oder die Nebenwirkun- gen einer Therapie zu erreichen.
Zumeist befinden sich solche gentherapeutischen Ansätze derzeit noch in der Phase der präklinischen Testung, doch ist eine zunehmende Anwendung beim Menschen abseh- bar. Ein weiterer wichtiger Bereich ist der Einsatz des Gentransfers zu diagnostischen Zwecken ("Markie- rung" von Körperzellen). Bedenk- lich hingegen ist die mögliche Aus- weitung auf nicht therapeutische Anwendungsgebiete wie kosmeti- sche Indikationen oder Steigerung der physischen Fitness. Hierzu ha- ben Ärzte und Gesellschaft noch nicht eindeutig Stellung genommen.
Die wichtigsten technischen Hürden sind erstens ein selektives Ansprechen der pathogenetisch re- levanten Zielzellen, zweitens ein ef- fektiver, risikoarmer Transfer von Nukleinsäuren in diese Zellen und drittens eine regulierte Expression der transferierten Sequenzen. Jede Erkrankung und jedes Protokoll bringt diesbezüglich spezifische An- forderungen mit sich.
Demzufolge hat sich eine be- merkenswerte Diversifizierung der Verfahren entwickelt.
Abteilung für Zell- und Virusgenetik (Leiter:
Prof Dr. phil Wolfram Ostertag), Heinrich- Pette-Institut für experimentelle Virologie und Immunologie on der Universität Hamburg
A-3180 (40) Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 46, 18. November 1994
Möglichkeiten und Risiken des Gentransfers hängen in erster Linie von der Wahl des
Gentransfersystems ab Bei den meisten Verfahren soll- te eine selektive, langanhaltende und funktionelle Expression des Transgens ermöglicht werden. Das Risiko der Mutagenese endogener Sequenzen muß zugleich reduziert werden. Da die effizientesten Gen- transfersysteme auf replikationsde- fekte Viren zurückgreifen, muß zu- dem Sorge dafür getragen werden, daß das Risiko einer genetischen Rekombination ex vivo vor Trans- duktion der Körperzellen oder auch in vivo nach erfolgter Transduktion möglichst gering ist. Mutationen des Transgens werden im Regelfall zu einem Verlust seiner Funktion führen, beeinträchtigen damit nur die Effizienz des Protokolls. Mög- lichst ausgeschlossen werden sollte aber die auf Sequenzhomologien beruhende Rekombination der re- plikationsdefekten viralen Träger- sequenzen mit endogenen Viren, mit der denkbaren Folge der Ent- stehung neuer replikationskompe- tenter Viren im Patienten.
Dieses Risiko ist sehr gering, wenn Transfersysteme benutzt wer- den, die wenig Homologie mit zel- lulären Gensequenzen des Patien- ten aufweisen (Beispiel Mausretro- viren). Es ist weitaus größer, wenn humanpathogene Viren vorkom- men , die den zum Gentransfer be- nutzten Trägersystemen sequenz- verwandt sind (Beispiel Adenovi- ren).
Ein rekombinantes Virus könn- te immunologische Komplikationen beim Patienten zur Folge haben und zudem, bei Replikationskom- petenz, zur Infektion von Kontakt-
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personen führen (horizontale Transmission). Darüber hinaus wird abhängig vom Wirtsspektrum des rekombinanten Virus eine vertikale Transmission über die infizierte Keimbahn diskutiert. Diese ist ex- trem unwahrscheinlich und beim Menschen noch nicht nachgewie- sen. Sie hätte nicht absehbare Fol- gen für die betroffenen Individuen, nicht aber für die Bevölkerung.
Rekombination ex vivo bei der Virusproduktion in Helferzellinien stellt heute ein seltenes Ereignis dar, das durch geeignete Testverfah- ren erfaßt werden kann, bevor Pati- enten behandelt werden. Juristisch sollte dieses Risiko bei der Durch- führung der Bestimmungen des Arzneimittelgesetzes (AMG) be- rücksichtigt werden. Das Rekombi- nationsrisiko in vivo, das ein No- vum der Gentransfertechniken dar- stellt, ist bislang nicht gesetzlich ge- regelt. Das AMG gilt nicht bei indi- vidueller Behandlung mit körperei- genen Zellen, und der Gentransfer am Menschen ist im Sinne des Gen- technikgesetzes nicht relevant.
Da die Möglichkeiten und Risi- ken des Gentransfers in erster Linie vom Transfersystem abhängen, richtet sich ein wesentliches Augen- merk der Grundlagenforschung auf die weitere Optimierung dieser Sy- steme. Von Bedeutung ist neben der Reduktion des Rekombinati- onsrisikos die Entwicklung gewebs- spezifischer und womöglich auch regulierbarer Vektoren sowie die Ausarbeitung besserer nicht-viraler Transfersysteme für ex vivo wie in vivo Applikationen. Genannt seien hier kationische Lipide, rezeptor- mediierter Gentransfer, das soge- nannte Partikelbombardement und Transferpeptide. In der Regel führen alle diese nicht viralen Syste- me wegen fehlender intrachromo- somaler Integration des Transgens nur zu einem transienten Gentrans- fer, der in postmitotischen Zellen Genexpression für nur wenige Wo- chen bis Monate erlaubt. Noch we- niger ist über die Biologie der Zell- systeme bekannt, in die die Nukle- insäuren übertragen werden sollen.
Hier muß noch sehr viel Vorarbeit erbracht werden, um Gentherapie zu vereinfachen.
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Bei sorgfältiger Berücksichti- gung der Möglichkeiten und Gren- zen der gewählten Verfahren wird das gesundheitliche Risiko für den Patienten und die Gesellschaft höchstens dem anderer intensiver therapeutischer Ansätze wie Or- gantransplantation, Chemotherapie oder Lebendimpfstoffvakzination entsprechen, im Regelfall deutlich darunter liegen.
Gentherapie stellt Patienten, Ärzte und
Gesellschaft vor besondere Aufgaben
Nicht zu übersehen bleibt ein hohes psychologisches Risiko für den Patienten, der nicht nur seeli- sche Belastungen durch ein intensi- ves Monitoring zu erwarten hat. Bei den ersten Anwendungen wird es sich zumeist um schwer- oder schwerstkranke Patienten handeln, die dem neuen Therapieansatz hoff- nungsvoll, wenn nicht euphorisch entgegensehen. Erfahrungen aus den USA zeigen, daß die Nachfrage nach gentherapeutischen Eingriffen das Angebot deutlich übersteigt.
Zunehmend drängen dort terminal kranke Patienten zu wissenschaft- lich nicht immer ausreichend fun- dierten gentherapeutischen Eingrif- fen als ultima ratio — nicht selten mit großem öffentlichem Echo.
Aufgabe des Arztes ist es hier, eine sachliche, dem Laien verständ- liche Aufklärung über Chancen, Ri- siken und vor allem auch Grenzen des Eingriffes zu gewährleisten.
Darüber hinaus wird im Falle des Erfolges wie des Mißerfolges eine psychologische Begleitung des Pati- enten sinnvoll sein. Denn es ist nicht ohne weiteres vorherzusehen, wie der Patient, seine Familie und die Gesellschaft damit umgehen, daß Manipulationen am Genom von Körperzellen vorgenommen werden.
Für den Arzt wird der Umgang mit der Gentherapie und genthera- peutisch behandelten Patienten nicht trivial sein. Der Therapiean- satz und seine Konsequenzen für die weitere Behandlung sind nur bei
guter Kenntnis der molekularbiolo- gischen und genetischen Grundla- gen nachvollziehbar. Der genthera- peutisch tätige Arzt muß zudem ei- ne kritische Abwägung seines An- satzes gegen etablierte Verfahren tätigen. Vor diesem Hintergrund muß zu jedem Zeitpunkt eine Rechtfertigung seines Handelns da- hingehend bestehen, daß der poten- tielle Nutzen die Risiken übersteigt, womit zugleich eine klare Abgren- zung zum Humanexperiment ge- schaffen sein sollte.
Auch Kostenerwägungen wer- den die Indikation für somatischen Gentransfer mitbestimmen. Die Spezifität des individuellen genthe- rapeutischen Ansatzes und die Not- wendigkeit ausführlicher sicher- heitsrelevanter Untersuchungein, werden in der Regel sehr hohe Ko- sten bei Entwicklung und Realisie- rung des Protokolls verursachen.
Dies kann insbesondere dann zu Konflikten führen, wenn sehr selte- ne monogene Erbleiden zwar prin- zipiell gentherapeutisch angehbar sind, aufgrund der hohen Kosten pro Behandlung aber auf die Ausar- beitung eines Protokolls verzichtet werden muß.
Daher sind Gesellschaft und Politik dringend aufgefordert, die Grundlagen für eine ihren Grund- sätzen entsprechende Anwendung und Überprüfung des somatischen Gentransfers zu schaffen.
Die Bund/Länder-Arbeitsgrup- pe Gentherapie hat bereits einen Fragenkatalog ausgearbeitet, der die wesentlichen medizinischen, ethischen, gesellschaftlichen und ju- ristischen Probleme des Gentrans- fers beim Menschen berücksichtigt.
Eine zentrale Kommission des Bundes sollte in naher Zukunft ein- gerichtet werden, der Ärzte (mehr- heitlich), Naturwissenschaftler, Ver- treter gesellschaftlich relevanter Gruppen und Juristen angehören.
Diese Kommission hätte die Aufga- be, von örtlichen Ethikkommissio- nen weitergeleitete Erstanträge für somatischen Gentransfer zu begut- achten.
Daraufhin würde eine Empfeh- lung an die örtliche Kommission ausgesprochen, die ihrerseits die Entscheidungshoheit über den An- A-3182 (42) Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 46, 18. November 1994
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trag behielte. Bereits etablierte Pro- tokolle könnten direkt über die ört- liche Ethikkommission genehmigt werden.
Eine weitere Aufgabe der zen- tralen Kommission wäre die Ein- bindung der nationalen in interna- tionale Sicherheitsstandards (EU, OECD, WHO).
Auch gesundheitspolitisch bri- sante Fragen wie Gentransfer auf Bevölkerungsebene, wie er zur Impfung, Seuchenbekämpfung oder
KURZBERICHT / FÜR SIE REFERIERT
Korrektur endemischer Erbkrank- heiten denkbar wäre, müßten durch die zentrale Kommission reguliert werden. Gelingt es, alle kritischen Fragen durch Integration der rele- vanten wissenschaftlichen und ge- sellschaftlichen Kräfte zu lösen, wird der somatische Gentransfer einen sehr wertvollen Beitrag zu einer spezifischen und neben- wirkungsarmen Therapie sowohl bei erblichen wie erworbenen Er- krankungen leisten.
Deutsches Ärzteblatt
91 (1994) A-3180-3184 [Heft 46]
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. phil. Wolfram Ostertag Heinrich-Pette-Institut für experimentelle Virologie und Immunologie an der
Universität Hamburg
Studien
mit vielen Autoren:
Der Beitrag des einzelnen
Z
ahlreiche wissenschaftliche Ar- beiten erscheinen mit den Na- men von mehreren Autoren, biswei- len mehr als zehn.Hat in solchen Fällen der Be- griff „Autorenschaft" überhaupt noch einen Sinn?
Dieser Frage gingen Shapiro et al. in einer Fragebogen-Umfrage nach. Ausgewählt wurden unter festen Kriterien 200 Arbeiten mit mehr als vier Autoren aus fünf grundlagen-wissenschaftlichen und fünf klinischen führenden Zeit- schriften in den USA.
Die veröffentlichten Ergebnis- se der Studie beruhen auf den An- gaben von 184 Erstautoren; sie be- antworteten die Fragen über die Mitwirkung von insgesamt 1 091 ge- nannten Autoren. Bewertet wurden
schließlich die Daten von 1 014 Au- toren.
Erfragt wurde die Beteiligung an sechs Arbeitsfeldern, die zur Er- stellung einer wissenschaftlichen Studie gehören.
Die Konzeption der Fragestel- lung, das Studiendesign, die Be- schaffung von Material und Unter- lagen (wozu bei klinischen Studien auch das Zurverfügungstellen von Probanden gehörte), die Zusam- menstellung der Daten, ihre Analy- se und Interpretation sowie das Schreiben und die Revision der Ar- beit.
Unterschieden wurde zwischen Erstautoren, Zweitautoren, „mittle- ren" Autoren (Stelle 3 bis n-1) und den zuletzt genannten Autoren.
Die erstgenannten Autoren wa- ren — so die Ergebnisse — in allen oder den meisten der sechs Arbeits- felder substantiell beteiligt.
Bei den folgenden Autoren wa- ren die Angaben der Erstautoren überaus unterschiedlich: Im Median waren Zweitautoren an drei, „mitt- lere" Autoren an zwei und Letztau- toren an vier Arbeitsgebieten betei- ligt.
Aber die Unterschiede waren groß: Von den mittleren Autoren war der gleiche Prozentsatz (etwa neun Prozent) an allen Aufgaben beteiligt wie an keiner.
Einen genaueren Hinweis gab die Aufschlüsselung derjenigen Au- toren, die nur an einer der sechs Aufgaben beteiligt waren.
58 Prozent von ihnen wurden in der Kategorie „Beschaffung" tätig.
Das betraf die Bereitstellung und
Betreuung von Probanden, Labor- arbeiten oder -materialien und ähn- liche Tätigkeiten.
Bei Multicenter-Studien war dieser Effekt besonders stark ausge- prägt.
Im Ganzen zeigte sich, daß 26 Prozent der Autoren nur in den Ge- bieten „Beschaffung" und „Daten- sammeln" tätig waren.
An den eigentlichen „intellek- tuellen", wissenschaftlichen Ar- beitsfeldern von der Studienkon- zeption bis zum Schreiben waren sie nicht beteiligt.
In diesen Ergebnissen sehen Shapiro et al. eine Verwässerung des Begriffes „Autor", die sie nicht mehr für erträglich halten.
Sie sehen darin ein Abweichen von den Regeln des Internationalen Komitees der Redakteure medizini- scher Zeitschriften, in denen es heißt, daß nur solche Autoren ge- nannt werden sollen, die entschei- dende Beiträge zum „intellektuel- len" Bereich eines Forschungsvor- habens geleistet haben.
Nur diese Autoren seien in der Lage, die Ergebnisse einer solchen Studie auch zu verantworten und zu verteidigen. In einer Fußnote sollte darüber hinaus auch angegeben werden, welcher Autor zu welchem Arbeitsgebiet beigetragen hat — und Shapiro et al. führen das in ihrer Arbeit auch beispielhaft vor. bt
Shapiro, D. W.; N. S. Wenger, M. E Sha- piro: The Contribution of Authors to Multiauthored Biomedical Research Pa- pers. JAMA 1994; 271: 438-442.
Dr. David W. Shapiro, 130 Washington Ave, Palo Alto, CA 94301-3945, USA
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