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ie Verbesserung der supportiven Therapie in den letzten Jahren hat dazu beigetragen, dass die zytostatische Chemotherapie mit we- niger Nebenwirkungen verabreicht werden kann. Eine der wichtigsten Entwicklungen in diesem Bereich war die Verbesserung der antiemetischen Behandlung (8, 16). Zuvor war die Le- bensqualität vieler Patienten mit durch Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Chemotherapie-induziertem Er- brechen erheblich eingeschränkt. Dar- über hinaus mussten viele Patien- ten allein aufgrund dieser Nebenwir- kungen während der Chemotherapie hospitalisiert werden, um die mit Er- brechen verbundene Dehydratation und Elektrolytverschiebungen zu ver- hindern. Die Furcht vor Chemothe- rapie-induzierter Übelkeit und Che- motherapie-induziertem Erbrechenwar bei manchen Patienten so ausge- prägt, dass sie sogar die Fortsetzung einer wirksamen Chemotherapie ab- lehnten (32).
Pathophysiologie von Übelkeit und Erbrechen
Nausea ist eine mit dem Drang zu er- brechen verbundene Empfindung. Be- gleitend besteht eine vegetative Sym- ptomatik des parasympathischen und symphatischen Nervensystems (36).
Vermutlich geht das Gefühl der Übel- keit von kortikalen Bereichen aus (25).
Erbrechen wird durch Erregung des
„Brechzentrums“ in der Formatio re- ticularis in der Medulla oblongata aus- gelöst. Zum Brechzentrum gehören unterschiedliche Kerngruppen (31, 36). Erbrechen ist ein komplexer Fremdreflex, der durch periphere (ve- stibuläre und viszerale) und zentrale Afferenzen oder durch direkte Akti- vierung der Chemorezeptor-Trigger- zone ausgelöst werden kann (25). Die genauen Mechanismen dieses Vor-
gangs sind bislang noch nicht vollstän- dig aufgeklärt.
Die Chemorezeptor-Triggerzone in der Area postrema am Boden des vierten Ventrikels ist das zentrale Ge- biet für die Aufnahme emetogener chemischer Reize (24). Die Area po- strema gehört zu den zirkumventri- kulären Organen und besitzt keine Blut-Hirn-Schranke. Dadurch können Zytostatika beziehungsweise deren Metabolite oder durch Zytostatika freigesetzte Mediatoren direkt auf die Chemorezeptor-Triggerzone einwir- ken. Im Rahmen des Reflexbogens wird dem Nucleus tractus solitarii eine Koordinationsfunktion zugeschrieben (24). Der Nucleus tractus solitarii ist auch Ziel von afferenten Nervenbah- nen, über die emetogene Stimuli aus dem Gastrointestinaltrakt zum zen- tralen Nervensystem gelangen. Antizi- patorisches Erbrechen, welches im Sinne einer Konditionierung nach vorausgegangenen Erfahrungen von Übelkeit und Erbrechen im Zusam- menhang mit einer Chemotherapie entsteht, geht von kortikalen Berei- chen aus (5, 25).
Antiemetische Behandlung bei zytostatischer Chemotherapie
Ernst Späth-Schwalbe
1, Rolf Kaiser
2, Kurt Possinger
1Zusammenfassung
Erbrechen und Übelkeit gehören nach wie vor zu den von den Patienten am meisten gefürch- teten Nebenwirkungen der zytostatischen Chemotherapie. Klinisch unterscheidet man drei Formen des Zytostatika-induzierten Er- brechens, die auch auf unterschiedlichen pa- thophysiologischen Mechanismen beruhen.
Die Einstufung der emetogenen Potenz des anzuwendenden Zytostatika-Regimes ist für die Wahl einer ausreichenden antiemetischen Medikation wichtig. Die moderne antiemeti- sche Behandlung wird in erster Linie als Pro- phylaxe eingesetzt und basiert hauptsächlich auf 5-Hydroxytryptamin-3-Rezeptorantagoni- sten und Dexamethason. Mit einer Kombinati- on dieser Substanzen kann selbst bei hoch emetogener Chemotherapie bei 70 bis 90 Pro- zent der Krebspatienten ein Früherbrechen verhindert werden. Die Prophylaxe zur Verhü-
tung des Späterbrechens, zumindest nach hoch emetogener Chemotherapie, ist noch un- befriedigend. Eine neue Gruppe von Antieme- tika, die Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten, die möglicherweise die Effizienz der antieme- tischen Prophylaxe, insbesondere hinsichtlich des Späterbrechens, verbessert, wird zurzeit klinisch erprobt.
Schlüsselwörter: Chemotherapie, Erbrechen, Antiemetikum, Übelkeit
Summary
Antiemetic Therapy in Cytostatic Chemotherapy
Nausea and vomiting still belong to the mostly feared side effects of cytostatic chemotherapy.
Three forms of chemotherapy-induced vomit- ing based on different pathophysiological
mechanisms can be distinguished. Estimation of the emetogenic potential of the planned chemotherapy is essential in order to choose the adequate antiemetic medication. Current antiemetic treatment is mainly administered prophylactically, and is based primarily on 5-hydroxytryptamine receptor antagonists and glucocorticoids. Combination of both of these agents provides complete control of acute emesis in 70 to 90 per cent of patients receiving highly emetogenic chemotherapy. Prophylaxis of delayed emesis after highly emetogenic chemotherapy is still unsatisfactory. Neuro- kinin-1 receptor antagonists are a new class of antiemetics which are currently studied in clinical trials. These agents appear to further improve antiemetic prophylaxis, especially prophylaxis of delayed emesis.
Key words: chemotherapy, vomiting, antieme- tic, nausea
1 Medizinische Klinik und Poliklinik mit Schwerpunkt On- kologie und Hämatologie (Direktor: Prof. Dr. med. Kurt Possinger) Universitätsklinikum Charité, Humboldt-Uni- versität zu Berlin
2 Institut für Klinische Pharmakologie (Direktor: Prof. Dr.
med. Ivar Roots) Universitätsklinikum Charité, Hum- boldt-Universität zu Berlin
Chemotherapie-induziertes Erbrechen
Bislang sind eine Reihe von unter- schiedlichen Rezeptortypen und Neu- rotransmittern, die beim Erbrechen ei- ne Rolle spielen, sowohl in der Che- morezeptor-Triggerzone, im Nucleus tractus solitarii als auch im Gastroin-
testinaltrakt nachgewiesen worden (5, 8). Im Hinblick auf die Therapie von durch Zytostatika induziertem Erbre- chen scheinen die Neurotransmitter Serotonin (5-Hydroxytryptamin), Sub- stanz P und Dopamin mit ihren entspre- chenden Rezeptorstrukturen die größte Bedeutung zu haben.
In tierexperimentellen und klini- schen Studien konnte gezeigt werden, dass beispielsweise für das frühe Er- brechen nach Cisplatin die Freiset- zung von Serotonin aus den entero- chromaffinen Zellen des Darms ver- antwortlich ist (3, 30). Cisplatin gehört zu den Zytostatika mit der höchsten emetogenen Potenz. Antagonisten des Subtyp 3 der 5-Hydroxytryptamin- (HT-)Rezeptoren können das Früher- brechen nach Cisplatin deutlich ver-
mindern (8). Dagegen sind diese Me- dikamente gegen das verzögerte Er- brechen weniger wirksam.
Substanz P, die zur Familie der Neu- rokinine gehört und ein Agonist der Subgruppe der Neurokinin-1- (NK-1-)- Rezeptoren ist, induziert nach systemi- scher und intrazerebro-ventrikulärer
Gabe Erbrechen (37). NK-1-Rezepto- ren werden unter anderem im Nucleus tractus solitarii stark exprimiert (28).
Im Tierversuch vermindern NK-1-Re- zeptorantagonisten (RA) dosisabhän- gig sowohl frühes als auch verzögertes Erbrechen nach Cisplatin (34, 35).
Die Vermutung, dass auch das do- paminerge System eine Rolle beim Chemotherapie-induzierten Erbrechen spielt, stützt sich hauptsächlich darauf, dass Dopamin-RA (insbesondere Do- pamin-D2-RA) eine gewisse antiemeti- sche Wirkung besitzen (26).
Andere Formen wie Histamin-Re- zeptoren und Acetylcholin-Rezeptoren vom Muscarin-Typ mit ihren Transmit- tern sind für Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen nur von unter- geordneter Bedeutung.
Übelkeit und Erbrechen durch Zytostatika
Klinische Formen
Klinisch werden drei Formen von Zy- tostatika-induzierter Übelkeit und Zy- tostatika-induziertem Erbrechen unter- schieden (9):
❃Akute Übelkeit und akutes Erbre- chen, die innerhalb der ersten 24 Stun- den nach Beginn der Chemotherapie auftreten.
❃Verzögert auftretende Übelkeit und verzögert auftretendes Erbrechen, die nach den ersten 24 Stunden auftre- ten, sind üblicherweise am zweiten und dritten Tag nach Beginn der Chemothe- rapie am ausgeprägtesten. Diese Form kann über einige Tage anhalten.
❃Antizipatorische Übelkeit und an- tizipatorisches Erbrechen, die als kon- ditionierte Reaktionen nach vorausge- gangenen Episoden von akutem oder verzögertem Erbrechen und akuter oder verzögerter Übelkeit auftreten.
Risikofaktoren
Das Risiko für Zytostatika-induzierte Übelkeit und Zytostatika-induziertes Erbrechen hängt sowohl von der eme- togenen Potenz der Zytostatika, als auch von individuellen Risikofaktoren ab. Beides muss bei der Wahl der anti- emetischen Therapie berücksichtigt wer- den.
Nach Hesketh et al. (14) werden fünf Stufen der emetogenen Potenz von Zytostatika beschrieben (Tabelle 1). Die emetogene Potenz von Kombi- nationschemotherapien lässt sich nach Hesketh errechnen, indem man sich zunächst am Zytostatikum mit der höchsten emetogenen Potenz orien- tiert.
Werden in der Kombination zusätz- lich ein oder mehrere Zytostatika der Stufe zwei verwendet, so erhöht sich die emetogene Potenz dieses Regimes um eine weitere Stufe. Kombiniert man hingegen mit Zytostatika der Stufe drei und vier, so erhöht sich die emeto- gene Potenz um jeweils eine Stufe pro Zytostatikum der Stufe drei oder vier.
Zytostatika der Stufe eins erhöhen die emetogene Potenz der Kombination nicht (14).
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´ Tabelle 1 1C´
Emetogenes Potenzial von verschiedenen Zytostatika
Stufe 1 Stufe 2 Stufe 3 Stufe 4 Stufe 5
(< 10%) (10–30%) (30–60%) (60–90%) (> 90%)
Asparaginase Cytarabin Cyclophosphamid Carboplatin Carmustin Bleomycin (£1 000 mg/m2) (£750 mg/m2) Carmustin (³250 mg/m2)
Busulfan Docetaxel Daunorubicin (£250 mg/m2) Cisplatin
Chlorambucil Etoposid Doxorubicin Cisplatin (³50 mg/m2)
Cladribin 5-Fluorouracil (20–60 mg/m2) (< 50 mg/m2) Cyclophosphamid Cyclophosphamid (< 1 000 mg/m2) Epirubicin Cyclophosphamid (> 1 500 mg/m2) (oral) Gemcitabin (£90 mg/m2) (> 750 £1 500 Dacarbazin
Fludarabin Melphalan 5-Fluorouracil mg/m2) Streptozocin
Hydroxyurea Methotrexat (£1 000 mg/m2) Cytarabin Mercaptopurin (> 50 £250 mg/m2) Idarubicin (> 1 000 mg/m2)
Methotrexat Mitomycin Ifosfamid Doxorubicin
(£50 mg/m2) Paclitaxel Methotrexat (> 60 mg/m2) Thioguanin Teniposid (> 250 £1 000 Epirubicin
Vinblastin mg/m2) (> 90 mg/m2)
Vincristin Mitoxantron Irinotecan
Vindesin (< 15 mg/m2) Methotrexat
Vinorelbin (> 1 000 mg/m2)
Oxaliplatin Procarbacin Topotecan modifiziert nach 14, 20
Stufe 1–5 nach Häufigkeit des Erbrechens (Prozent) ohne antiemetische Prophylaxe
Darüber hinaus kann die Zytostati- kadosis und der Applikationsmodus die Ausprägung von Übelkeit und Erbre- chen beeinflussen. Außerdem sind pa- tientenbezogene Faktoren zu berück- sichtigen. Beispielsweise neigen jünge- re Patienten und Frauen stärker zu Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Chemotherapie-induziertem Er- brechen als ältere Patienten und Män- ner. Ein chronischer Alkoholkonsum mindert das Emesisrisiko. Eine unruhi- ge, hektische Atmosphäre während der Chemotherapiegabe erhöht das Eme- sisrisiko ebenso wie vorausgegangene Erfahrungen mit Übelkeit und Erbre- chen (Textkasten).
Prophylaxe und Behandlung
Ziel der antiemetischen Therapie ist es, Übelkeit und Erbrechen schon im An- satz zu verhindern. Dazu ist die prophy- laktische Gabe von Antiemetika vor Gabe der Zytostatika am besten geeig- net. Zur antiemetischen Therapie ste- hen Medikamente aus verschiedenen Substanzklassen zur Verfügung (Tabelle 2). Am effektivsten wirken bislang die
5-HT3-RA und Glucocorticoide. In ih- rer antiemetischen Wirksamkeit unter- scheiden sich die vier derzeit verfügba- ren 5-HT3-RA nicht (12, 16). Die Ver- träglichkeit der 5-HT3-RA ist sehr gut.
Nebenwirkungen wie Kopfschmerz, Be- nommenheit, Überempfindlichkeitsre- aktionen, Durchfall oder Obstipation oder ein passagerer Anstieg der Trans- aminasen sind selten (1, 16).
Im Rahmen einer sehr hoch und auch mäßig bis hoch emetogenen Che- motherapie (Stufe 5 beziehungsweise 3, 4 nach Tabelle 1) ist derzeit eine Kombi- nation aus einem 5-HT3-RA und Dexa- methason die erste Wahl. Damit kann bei 70 bis 90 Prozent der Patienten aku- tes Erbrechen vollständig vermieden werden (4, 12, 17, 18). Bei einer mehrtä- gigen Therapie mit Zytostatika dieser emetogenen Potenz sollte täglich diese Kombination appliziert werden (4).
Auch unter Kostenaspekten ist in die- sen Situationen diese antiemetische Prophylaxe sinnvoll (29, 33). Für Zy- tostatika der Stufe 2, das heißt mit ge- ringem emetogenen Potenzial, sind die Empfehlungen für eine antiemetische Prophylaxe uneinheitlich, dies liegt si- cherlich an der dürftigen Datenlage (4). Zu erwägen ist die prophylaktische Gabe eines Glucocorticoids (10) oder von Metoclopramid (20). Bei Gabe von Zytostatika der Stufe 1 ist keine routi- nemäßige Antiemese erforderlich (10).
In Fällen schwer zu lindernder Nau- sea können diese Substanzen versuchs- weise mit Benzodiazepinen (zum Bei- spiel Lorazepam) oder Neuroleptika (zum Beispiel Haloperidol, Triflupro- mazin) kombiniert werden. Eine Ver- schiebung der Zytostatikagabe in die Abendstunden kann Übelkeit und die Neigung zum Erbrechen zusätzlich ver- mindern. So wirkt Cisplatin während des Schlafs weniger emetogen (7). Die Ursachen für diese zirkadiane Verände- rung sind bislang ungeklärt.
Prophylaxe bei verzögertem Auftreten von Übelkeit und Erbrechen
Glucocorticoide wie Dexamethason gelten derzeit für die Prophylaxe von verzögertem Erbrechen als die wirk- samsten Medikamente (11, 17, 22, 23).
Einige Autoren empfehlen die Kom- bination von Dexamethason mit Me- toclopramid (2, 21). Dagegen sollten 5-HT3-RA hier nicht routinemässig ver- abreicht werden (2, 19).
Antizipatorisches Erbrechen
Die beste Prophylaxe antizipatorischen Erbrechens ist die primäre Verhütung von akutem und verzögertem Erbre- chen. Die Behandlung des antizipatori- schen Erbrechens ist schwierig, manch- mal sind Benzodiazepine mit einer star- M E D I Z I N
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´ Tabelle 21C´
Häufig eingesetzte Medikamente gegen Zytostatika-induzierte Übelkeit/Erbrechen
Klasse Substanz Dosierung
5-HT3-Rezeptorantagonisten Dolasetron 100 mg pro Tag i.v.
Dolasetron 200 mg pro Tag oral Granisetron 2 mg pro Tag i.v.
Granisetron 3 mg pro Tag oral Ondansetron 8 mg alle 12 h i.v./oral Tropisetron 5 mg pro Tag i.v./oral
Corticosteroide Dexamethason 8–20 mg pro Tag i.v./oral
Dopamin-(D2)-Rezeptorantagonisten Metoclopramid 10–20 mg alle 6 h i.v./oral Alizaprid 50–100 mg alle 8 h i.v./oral
Neuroleptika Triflupromazin 5–10 mg alle 8 h i.v./oral
Haloperidol 0,5–2 mg alle 8 h i.v./oral
Benzodiazepine Lorazepam 1–2 mg alle 12 h i.v./oral
Bedeutende Faktoren für Chemotherapie-in- duziertes Erbrechen
Chemotherapie
❃Emetogenes Potenzial des/der verwendeten Zytostatikums/Zytostatika
❃Höhe der Zytostatikadosis und Applikations- weise
Begleitmedikation
❃Antiemetische Prophylaxe
❃Emetogenes Potenzial weiterer Medikationen (zum Beispiel Opiate)
Patientenfaktoren
❃Alter
❃Geschlecht
❃Chronischer Alkoholkonsum
❃Vorausgegangene Erfahrungen mit Chemothe- rapie-induziertem Erbrechen
❃Vorausgegangene Erfahrungen mit Erbrechen anderer Genese (zum Beispiel bei Schwanger- schaften; Reisekrankheit)
❃Allgemeinzustand, psychische Verfassung Umgebungseinflüsse
❃Umgebungsatmosphäre während der Zytostati- kaapplikation
❃Tageszeitabhängigkeit Textkasten
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ken anxiolytischen Wirkkomponente (zum Beispiel Lorazepam) wirksam (20). Bei einigen Patienten ist eine Ver- haltenstherapie effektiv (6, 12).
Neue Entwicklungen
Die Gruppe der NK-1-RA ist die hoff- nungsvollste aktuelle Entwicklung im Bereich der Antiemetika. Bisher ist noch kein Vertreter dieser Wirkgruppe zugelassen. Doch wird ihre Wirksam- keit derzeit in umfangreichen klini- schen Studien geprüft (13, 15, 27). Die zusätzliche Gabe von NK-1-RA scheint die Wirksamkeit der Kombination von 5-HT3-RA mit Dexamethason bei hoch- emetogener Chemotherapie mit Cis- platin zu verbessern (27). Eine wesent- liche Eigenschaft dieser Substanzgrup- pe ist, dass sie auch gegen verzögert auf- tretende Übelkeit und verzögert auftre- tendes Erbrechen wirksam sind (15, 27). Nach den bisherigen Erfahrungen sind sie gut verträglich. Möglicherweise lässt sich mit dieser neuen Substanz- klasse in Kombination mit den etablier- ten Antiemetika auch die Wirkungsab- schwächung der Prophylaxe mit 5-HT3- RA und Dexamethason vermeiden, die häufig mit zunehmender Dauer einer hochemetogenen Chemotherapie auf- tritt (6).
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 924–927 [Heft 14]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Ernst Späth-Schwalbe Universitätsklinikum Charité (Campus Mitte) Medizinische Klinik und Poliklinik mit Schwerpunkt Onkologie/Hämatologie Schumannstraße 20/21, 10117 Berlin E-Mail: ernst.spaeth-schwalbe@charite.de
Eine multizentrische europäische Ar- beitsgruppe konnte demonstrieren, dass nach alleiniger Angioplastie von Koro- narstenosen das Risiko einer Restenose durch eine dosisabhängige intraluminale Strahlentherapie mit einem b-Strahler (Yttrium 90) signifikant verringert wird.
In der Patientengruppe mit der höchsten Strahlendosis (18 Gy) konnte die Reste- nosierungsrate sechs Monate nach dem Ersteingriff auf nur vier Prozent gesenkt werden. Darüber hinaus konnte bei die- sen Patienten sogar eine Erweiterung des Lumens nachgewiesen werden. Die US- amerikanische Multizenterstudie setzte bei Patienten mit Restenose nach intra- koronarer Angioplastie und Stenteinlage einen g-Strahler (Iridium 192) zur endo- luminalen Strahlentherapie ein. 252 Pati- enten mit Restenosen nach Stentimplan- tation wurden nach erfolgreicher perku- taner Rekanalisation zur Prävention re- zidivierender Restenosen intrakoronar bestrahlt (n = 131) oder der Kontroll- gruppe zugeordnet (n = 121). Bei den be- strahlten Patienten kam es signifikant seltener zu der Notwendigkeit einer er- neuten Intervention, dagegen waren die Ereignisse Tod und Myokardinfarkt in
beiden Gruppen gleich häufig. Als nega- tives Ergebnis zeichnete sich in der Be- strahlungsgruppe eine erhöhte Rate von koronaren Spätthrombosen (5,3 Prozent versus 0,9 Prozent) und Myokardinfark- ten (9,9 Prozent versus 4,1 Prozent) ab.
Allerdings traten diese Spätthrombosen ausschließlich bei den Patienten auf, bei denen die orale Behandlung mit Throm- bozytenaggregationshemmern ausge- setzt worden war oder bei denen, die im Rahmen der Strahlentherapie auch ei- nen neuen Stent erhalten hatten. Die Autoren folgern, dass sich durch die in- traluminale Strahlentherapie Resteno- sen nach Angioplastie oder nach Stent- Implantation verhindern lassen. Als Pro- blem muss jedoch das Auftreten von Spätthrombosen angesehen werden. acc Leon MB et al.:Localized intracoronary gamma-radia- tion therapy to inhibit the recurrence of restenosis after stenting. N Eng J Med 2001; 344: 250–256.
Verin V et al:Endoluminal beta-radiation therapy for the prevention of coronary restenosis after balloon angio- plasty. N Eng J Med 2001; 344:243–249.
Dr. Leon, Cardiovascular Research Foundation, 130 E.
77thSt., 9 Blackhall, New York, NY 10021, USA.
Dr. Wijns, Cardiovascular Center, OLV Hospital, B 9300 Aalst, Belgien.
Koronar-Angioplastie: Weniger Frühstenosen durch intrakoronare Bestrahlung
Referiert
Referiert
Zahlreiche Fälle von erblichem Brust- krebs lassen sich auf Mutationen im BRCA1- und BRCA2-Gen zurückfüh- ren. Jetzt ist es mittels Genanalyse ge- lungen, auch unterschiedliche Genex- pressionsprofile dieser verschiedenen Tumorentitäten nachzuweisen, die durch Analyse von mindestens 176 unter- schiedlichen Genen eine signifikante Abgrenzbarkeit dieser Tumorarten von- einander und vom sporadisch auftreten- den Mammakarzinom zulassen. Da Pati- enten mit erblichen Mammakarzinomen ein lebenslanges Risiko für Brustkrebs in Höhe von 50 bis 85 Prozent und für Ova- rialkarzinom von 15 bis 45 Prozent ha- ben, ist der Nachweis beispielsweise von
BRCA1-Mutationen oder ihrer Gen- produkte Anlass, eine prophylaktische Mastektomie der kontralateralen Brust und eine Ovarektomie zu erwägen, um die Lebenserwartung dieser Patienten zu erhöhen. Zukünftig lässt sich darüber hinaus erwarten, dass die genetisch un- terschiedlichen Tumoren nach entspre- chender Klassifikation auch unterschied- lichen, im Einzelfall besser wirksameren Therapien zugeführt werden können.acc Hedenfalk I et al.: Gene-expression profiles in hereditary breast cancer. N Eng J Med 2001; 344: 539–548.
Dr. Trent, National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health, Bldg. 49, Rm 4A22, Be- thesda, MD 20892–4470, USA.
