Hepatitis B: Wer braucht eine (prophylaktische) Therapie?

(1)

Chronische Hepatitis B

Wer braucht eine Therapie?

Dr. Jürg Knuchel

(2)

Agenda

• Hepatitis B-Virus, Epidemiologie

• Natürlicher Krankheitsverlauf der HBV-Infektion

• Therapie

• Spezialfälle

(3)

Hepatitis B-Virus

• Familie der Hepadna-Viridae (partiell doppelsträngige DNA-Viren)

• Infiziert primär die Leberzellen

→ nicht direkt zytopathisch

→ Leberzellschaden und Immunkontrolle sind immunologisch vermittelt

→ T-Zell vermittelte Lyse infizierter Hepatozyten

• Nachweis in Blut und Körpersekreten

• 50-100x infektiöser als HIV

• Infektiosität in getrocknetem Blut > 1 Woche

→ Infektionen via kontaminierte Oberflächen sind dokumentiert

(4)

Globale Verteilung der HBV-Infektion

≥ 8% – High

2–7% – Intermediate

< 2% – Low

Häufigster Infektionszeitpunkt Frühe Kindheit

Perinatal und frühe Kindheit Erwachsene (Drogen, Sex) 40– 90%

16– 55%

4– 15%

(5)

(6)

Natürlicher Krankheitsverlauf der HBV- Infektion

HBV

Akute Hepatitis

Tod

> Im asiatischen/pazifischen Raum: 90% chronische Hepatitis (kongenitale oder frühkindliche Infektion)

Chron.

Hepatitis Zirrhose

8-20%/5yr

HCC

2-5%/yr

Erholung

> Im Westen: 95% Erholung (Infektion im Erwachsenenalter)

(7)

Progression zur Zirrhose

Risikofaktoren

• Höheres Alter

• aktive Virusreplikation mit erhöhten Transaminasen

• Ausmass von Entzündung und Fibrose (Leberbiopsie)

• Ko-Infektionen (HIV, HCV, HDV)

• Alkoholkonsum

(8)

Progression zum HCC

Risikofaktoren

• Leberzirrhose

• Ethnie (Asien, Afrika), Geschlecht, Alter

- asiatische/schwarze Männer > 40 Jahre - asiatische Frauen > 50 Jahre

• Erstgradig Verwandte mit HCC

• Ko-Infektion (HCV, HDV)

→ HCC-Screening (Sono/AFP alle 6 Monate)

(9)

Immunsystem

HBV-DNA

Immuntolerante Phase

Chron.

Hepatitis

Inaktiver HBs- Ag-Träger

Anti-HBs-AK pos.

HBs-Ag neg.

Natürlicher Krankheitsverlauf

Verlauf in Phasen

Keine Therapie Therapie Keine Therapie

(10)

Hepatitis B

chronische Infektion

HBs-Ag pos., anti-HBs-AK neg.

• Immuntolerante Phase

• Chronische Hepatitis

- HBe-Ag pos.

- HBe-Ag neg.

• Inaktives HBs-Ag-Trägertum

(11)

Chronische Infektion

immuntolerante Phase

HBs-Ag pos., anti-HBs-AK neg.

• HBV-DNA sehr hoch (10⁹ IU/ml)

• HBe-Ag pos, anti-HBe-AK neg

• TA anhaltend normal

• Leberbiopsie normal

Kongenitale bzw. frühkindliche Infektion

(12)

Chronische Infektion

chronische Hepatitis

HBs-Ag pos., anti-HBs-AK neg.

- HBe-Ag pos.: HBV DNA > 20’000 IU/ml - HBe-Ag neg.: HBV DNA > 2’000 IU/ml

• TA erhöht (> 2 x ULN)

• Leberbiopsie: chronische Hepatitis (Entzündung, Fibrose)

(13)

Chronische Infektion

Inaktives HBs-Ag-Trägertum

HBs-Ag pos., anti-HBs-AK neg.

• HBV-DNA< 2000 IU/ml

• HBe-Ag neg., anti-HBe-AK pos.

• TA normal

Günstige Prognose

Reaktivierung möglich

(14)

Chronische Hepatitis B

Therapie

(15)

Chronische Hepatitis B

Therapie-Indikation (1)

Aktiv replizierende HBV-Infektion:

HBeAg pos./neg., HBV-DNA > 2’000 – 20’000 IU/ml

und

Zeichen der immunologischen Aktivität - ALT ≥ 2 x ULN oder

- Histologie ≥ A2 ≥ F2 (Metavir)

Wichtige Zusatzfaktoren:

Alter, Zirrhose, pos. FA für HCC, extrahep. Manifestationen

AASLD Guidelines, Hepatology 2018

(16)

Chronische Hepatitis B

Therapie-Indikation (2)

Absolute Indikation

• Kompensierte Zirrhose und pos. HBV-DNA, auch wenn ALT normal

• Dekompensierte Zirrhose und pos. HBV-DNA:

dringende Therapie, ev. OLT

(17)

Chronische Hepatitis B

Therapie-Ziele

• Virologisches Ansprechen

- HBV-DNA neg.

- HBeAg-Verlust bzw. Serokonversion

komplettes Ansprechen

- HBsAg-Verlust bzw. Serokonversion

• Biochemisches Ansprechen

- Normalisierung der Transaminasen

• Histologisches Ansprechen

- nekroinflammatorische Aktivität↓

• Klinisches Ansprechen

- Progression↓ zu Leberzirrhose und HCC - Leberfunktion↑

(18)

Chronische Hepatitis B

Therapie-Optionen

1999 2003 2005 2006 2009

Tenofovir Adefovir

IFN-α PEG-IFN2a

Entecavir

2010 1992

Nucleoside: Lamivudine Nucleotide:

Telbivudin

Nuc-Analoga

Interferon-α

(19)

Therapie-Ansprechen

HBeAg pos chron. Hep.B

32

18 22 21 18 21 3 1 0.5 2 0 3 0

20 40 60 80 100

14

44

60 67

18

76

0 20 40 60 80 100

HBe-Serokonversion HBsAg-Verlust

Vollständige Suppression der HBV DNA

(20)

Therapie-Ansprechen

HBeAg neg chron. Hep.B

19

73

88 90

63

93

0 20 40 60 80 100

PEG-INF LAM LdT ETV ADV TDF

Vollständige Suppression der HBV-DNA

(21)

IFN- α vs. NUC

Pegylated Interferon-α Nuc.-Analogon

Vorteile Begrenzte Therapiedauer (≤12 Mte) Keine Resistenzentwicklung

Höhere Rate von HBe- und HBs- Serokonversion

Hoher, antiviraler Effekt Gute Verträglichkeit Orale Verabreichung

Nachteile Moderater, antiviraler Effekt Schlechte Verträglichkeit Parenterale Verabreichung

Unbegrenzte Therapiedauer Risiko der Resistenzentwicklung

Niedrigere Rate von HBe- und HBs-Serokonversion

(22)

IFN- α vs. NUC

welche Therapie zuerst?

• Pro Interferon- α (Pegasys)

- ALT stark erhöht (> 2 bis 5 x ULN) - HBV-DNA < 10⁸IU/ml

- Keine Kontraindikationen - Keine Zirrhose

- Wunsch nach zeitlich begrenzter Therapie

• Pro Nuc-Analogon (Entecavir, Tenofovir)

- alle anderen Pat. mit gegebener Therapie-Indikation - Therapiedauer offen (HBe- bzw. HBs-Serokonversion)

(23)

Nuc-Analoga

Resistenzentwicklung

24

0 0.2 4

0 38

3

0.5

17

0 49

11

1.2 0

67

18

1.2

0 70

29

1.2 0

0 20 40 60 80 100

Lam ADV ETV LdT TDF

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

(24)

Therapie CHB

Regression of Fibrosis

Baseline Y ea r 1 Y ea r 5 0

10 % 20 % 30 % 40 % 50 % 60 % 70 % 80 % 90 % 10 0 %

I s ha k F ib r o s i s S c o r e 6

5 4 3 2 1 0

% of pts

• 344/348 patients had liver biopsy data available at all three time points

• Percentage of the population with cirrhosis (Ishak Score ≥5) progressively decreased from 28% at baseline to 8% at Year 5

Marcellin P, Lancet 2013

(25)

Therapie CHB

Regression of Cirrhosis

n = 24

n = 14 n = 41

n = 1 5

n = 1

5 4 3 2 1 0 -1 -2 -3 -4 -5

Change from baseline in fibrosis score

• 96 patients with cirrhosis (Ishak fibrosis score≥5) had paired BL and year 5 biopsies

• 74% (n=71) of patients had cirrhosis reversed (Ishak fibrosis score <5) at year 5

Marcellin P, Lancet 2013

(26)

Therapie CHB

Improves clinical Outcome?

7.8%

17.7%

7.4%

3.9%

Liaw et al. N Engl J Med 2004

Clinical Disease Progression Diagnosis of HCC

(27)

Therapie CHB

Spezialfälle

AASLD Guidelines, Hepatology 2018 Ko-Infektion PEG-IFN-α (≥ 48 Wochen), Nuc’s unwirksam

HDV

Ko-Infektion Epclusa® oder Maviret®; Risiko der HBV-Reaktivierung

HCV nach HCV-Clearance → Nuc’s

Ko-Infektion Tenofovir + Emtricitabine + drittes HIV-Medi

HIV (Efavirenz, Atripla®)

Immunsuppr./ HBs-AG pos: NUC’s → bis 12 Mte. n. Absetzen

Chemotherapie anti-HBc only: HBV-DNA f/u; → Nuc’s bevor ALT↑

Rituximab/Abatacept/KM-Trspl: Nuc’s Schwangerschaft HBs-AG pos. und HBV-DNA > 200’000 IU/ml

→ Tenofovir (SS-Kat.B) bis 4 Wo postpartal

→ Reduktion der perinatalen Übertragung

(28)

Viral Eradication

Viral Control

Rare

Nuc Maintained

Control

INF

Sustained Control

Therapie CHB

Zusammenfassung

By courtesy of Beat Müllhaupt, Zürich