Aus der Abteilung Neurologie (Prof. Dr. med. M. Bähr) im Zentrum Neurologische Medizin
der Medizinischen Fakultät der Universität Göttingen
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S-100B als Verlaufsparameter beim ischämischen Schlaganfall
INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Doktorgrades
der Medizinischen Fakultät
der Georg-August-Universität zu Göttingen
vorgelegt von Anne Franzke
aus Magdeburg
Göttingen 2011
Dekan: Prof. Dr. m ed. C. Frömmel
1. Berichterstatte r: Prof. Dr. med. M. Bähr
2. Berichterstatte r: Prof. Dr. med. Giese
3. Berichterstatte rin: Prof. Dr. re r. nat. Virsik -Köpp
Tag der mündliche n Prüfung: 19.03.2 012
INHALTSVERZEICHNIS
INHALTSVERZEICHNIS ... 3
1. EINLEITUNG ... 5
1.1 Allgemeine Aspekte des ischämischen Insults ... 5
1.2 Der ischämische Hirninfarkt ... 8
1.2.1 Ätiologie und Ätiopathogenese ... 8
1.2.2 Klinische Einteilung ... 10
1.2.3 Pathophysiologie des Hirninfarkts ... 11
1.2.4 Penumbra ... 12
1.3 Apparative Diagnostik ... 13
1.3.1 Kraniale Computertomographie (cCT) ... 13
1.3.2 Magnetresonanztomographie (MRT) ... 14
1.3.2.1 Diffusionsgewichtete Bildgebung (DWI) ... 14
1.3.2.2 Perfusionsgewichtete Bildgebung (PWI) ... 15
1.4 Cerebrale Ischämiemarker ... 16
1.4.1 NSE ... 17
1.4.2 S-100B-Protein ... 18
2. MATERIAL UND METHODEN ... 21
2.1 Patientenkollektiv ... 21
2.2 Untersuchung ... 22
2.3 Serologische Parameter ... 22
2.4 Neurologische Untersuchung ... 23
2.5 Das kraniale Computertomogramm (cCT) ... 24
2.6 MRT-Untersuchung ... 25
2.6.1 Infarktvolumetrie ... 25
2.7 Methode der Messung von NSE- und Protein S-100B-Serumkonzentrationen ... 26
2.8 Dokumentation ... 28
3.ERGEBNISSE ... 29
3.1.Patientencharakteristik ... 29
3.2 Analyse der Daten von Patienten mit manifestem Hirninfarkt (completed stroke) ... 30
3.2.1 Alters- und Geschlechtsverteilung ... 30
3.2.2 Pathogenese ... 31
3.2.3 Manifestationsorte ... 31
3.2.4 Risikofaktoren ... 32
3.2.5 Kinetik der S-100B-Serumkonzentrationen ... 33
3.2.6 Korrelation zwischen der S-100B-Konzentration und dem Infarktvolumen ... 35
3.2.7 S-100B und neurologische Defizite ... 35
3.2.7.1 National Institute of Health Stroke Scale ... 35
3.2.7.2 Scandinavian Stroke Scale ... 36
3.2.7.3 Modified Ranking Scale ... 37
3.2.7.4 Barthel-Index ... 38
3.2.8 Kinetik der NSE-Serumkonzentration ... 38
3.2.9 Korrelation zwischen der NSE-Serumkonzentration und dem Infarktvolumen ... 40
3.2.10 NSE und neurologische Defizite ... 40
3.2.10.1 National Institute of Health Stroke Scale ... 40
3.2.10.2 Scandinavian Stroke Scale ... 41
3.2.10.3 Modified Ranking Scale ... 41
3.2.10.4 Barthel-Index ... 41
3.3 Analyse der Daten von Patienten mit einer transitorisch-ischämischen Attacke (TIA) 42
3.3.1 Alters- und Geschlechtsverteilung ... 42
3.3.2 Pathogenese ... 42
3.3.3 Betroffene Stromgebiete bei TIAs ... 42
3.3.4 Risikofaktoren ... 43
3.3.5 S-100B-Konzentration im Verlauf ... 44
3.3.6 NSE-Konzentration im Verlauf ... 45
4. DISKUSSION ... 48
4.1 Allgemeine Diskussion ... 48
4.2 Spezielle Diskussion ... 53
5. ZUSAMMENFASSUNG ... 65
6. ANHANG: Tab. 9-14 ... 67
7. ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ... 72
8. LITERATURVERZEICHNIS ... 73
1. EINLEITUNG
1.1 Allge meine As pekte des ischämischen Ins ults
Das häufigste akute neuro logische Krankh eitsbild stellen cerebro vasku läre Insulte dar. 80 % finden ihre Ursache in einer ung e - nügenden Blutzufuhr. Der Hirninfarkt steht in der Todesursachenstati s- tik na ch He rz-Kreislauferkran kun gen und Malignomen a n dritter Stelle (American Hea rt Association 2004) . Der Sch la ganfall ist die häufigste Ursache einer In va lid ität nach dem 65. Lebensjahr. Zu d en Risikofakt o- ren zählen kardiolo gische Erkra nkungen mit einem erhöhten Embolierisiko, wie zum Beisp iel Arrh ythmien, Klappe nfehler und Kla p- penersatz. Des W eiteren sind der arte rie lle Hypertonu s, Diabetes mell i- tus, Hype rcho le ste rinämie, Ad iposita s und Nikotinabusus zu nennen (Häussle r 1996).
Durch seine so zia len und ökonomischen Auswirkun gen ist de r Schla g- anfall Thema intensive r Forschun g. Da er e iner ku rative n Therapie noch weitgehend un zu gä nglich ist, besteht eine besond ere Be deutung in de r Frühdia gno se des ischämischen Infarkts. Nu r durch ausreichend sens i- tive Dia gno stik kan n von Untergan g b edrohtes Ge webe erkannt und e i- ner gee igneten Therapie , z. B. syst emische L ysebeha ndlung oder G a - be von neu ropro tektiven Substan zen, zu geführt werden.
Das kran iale Computertomogramm hat sich se it Jah ren a ls primäres d i- agnostische s Verfa hren bei de r akute n Ischämie be wäh rt, zunächst m it dem Ziel, in der Notfallsituation eine Blutun g auszusch ließen. Seit den 80er Jahren wird die Magnetre so nanztomo graph ie bei cerebra len Durchb lutun gsstöru ngen ein ge setzt.
Die Einführung de r Diffusionswichtu ng (DW I) und Perfusionswichtun g (PW I) liefert mittlerweile eine n entsch eiden den Beitra g zur Frühdia gn o- se eines ischämischen Schla ganfalls (Da vis et a l. 2005).
Diese Technik ste ht aber häufig nicht standardmäßig zu r Verfügun g.
Daher ble iben oft entscheidende thera peutische und pro gnostische Fr a - gen offen. Für e in e optimale Behandlung wä re e s notwendig, ve rlä ss - liche Pa rameter zu r Einschätzun g der zu erwart enden In farktgröße, des Verlaufs und der Progno se zu haben (Asplund 1989, Kön ig 2003).
In mehreren klinischen Studien wu rd e in den letzten Jahren ge ze igt, dass prin zipie ll Therapien bestehen, mit denen in der Frühphase de r Ischämie eine Red uktion der Inf arktgröße und damit eine Verbesserun g des klin ischen End ergebnisses erreicht we rden kann. Die intra venöse Thrombolysetherap ie mit rtPA, du rch geführt in den erste n drei Stunden nach Infarktbeginn, ist als Therapie zu ge lassen (Natio nal Ins titute of Neuro lo gica l Disorder and Stroke ... 1995). Mittlerwe ile darf dieses Zeitintervall auf 4,5 Stunden ausge weitet we rden (Hacke et al. 2008).
Dafür ist e ine zu ve rlässige Methode zur Differenzierun g zwischen tran s- itorisch -ischämisch er Attacke (TIA) und Completed Stroke (CS) not- wendig.
W ird ein Patient innerhalb der e rsten Stunden nach Einsetzen der Symptome in d ie Klin ik ein ge liefert, ist es wichtig, e ine schnelle Ther a - pieentsche idung zu treffen, da das Zeitfenster für eine intra venöse oder arterielle Thrombolyse se h r be gren zt ist.
Mit e iner intra venö sen L ysetherap ie muss spätestens 4,5 Stunden nach dem Schlaganfall begonnen we rden, eine intraarte rielle Lyse kann bis zu sechs Stunden nach dem Ereign is ein gesetzt we rd en. Dabei stellt sich die Fra ge, ob das Hirnge webe b ereits in einem grö ßeren Ausmaß irre ve rsibel geschä digt ist oder ob das Gewebe nur gere izt, aber wiede r vita lisie rbar ist. Fü r eine solche Differen zie run g können biochemische Marker hilfreich sein (Castellanos 20 07). Sind d ie in itialen Serum we rte der bio chemischen Ma rke r schon se hr sta rk an gestie gen, deutet das darauf hin, dass bereits ein gro ßer Zellunte rgan g sta ttgefunden hat.
Durch eine L yseth erapie kann in d ie sem Fall das geschädigte Ge webe nicht mehr vita lisie rt we rden.
Eine früh begonne ne Lyse kann spätere Fo lgen oder d auerhafte Sch ä- den verh indern , so dass der Nutzen d er Therapie größe r ist als das R i- siko e iner sekund ären Einb lutun g in das Ischämiea real. Die initiale Bild gebun g ist wichtig, um eine Blutu ng im Kopf oder einen bereits d e- markie rten Infarkt, beides Kontraind ikationen zur L yset herapie, darz u- stellen (Re ynold s e t al. 2003).
Neben den klin ischen Befunden und der cereb ralen Bildgebun g würde die Untersuchun g biochemischer Ma rker bere its in d ieser frühen Phase eine Aussa ge über den Nutzen und das Risiko e iner L ysetherap ie für den individue llen Patienten e rlauben und kann so da s therapeutische Vorgehen beeinflu ssen. Biochemisch e Ma rke r im Blutserum so llen in Zukunft die frühe Dia gnostik und vo r allem die lan gfristige Pro gnose zum klin ischen Verlauf von Schla ganfallpatienten ve rbessern.
Bei der frühen Dia gnostik ist es wich tig, die Bestimmungszeit de r Blu t- werte im Labor zu ve rkü rzen. Durch eine gute Koo rdination von Bluta b- nahme, Transport ins Labor und eine r do rt sofort du rch geführten Blu t- analyse ist es mö glich, in wenige r a ls einer Stunde nach der Patiente n- aufnahme die Laborwe rte zu be stimme n.
Ist eine L yse nicht mehr möglich , kön nen hirndru ckentla stende Operat i- onen (Hemikranektomie) lebensretten d sein (Hofmeijer et al . 2003).
Den optimalen Inte rventionsze itpunkt zu e rkennen, ist je doch sch wie rig.
Die klin ische Beobachtung reicht meist nicht aus, um eine unmitte lbare Versch lechte run g der be wu ss tse inse inge trübten Patien ten festzuste l- len. Insofern könn en auch diese Pa tienten von eine r frühze it igen Vo r- hersa ge der Infarktgröße p rofitie ren.
Gesucht wird ein Pro zessmarke r, der möglichst im peripheren Blut i n- nerhalb kü rzeste r Zeit bestimmbar ist und bereits in der Frühphase des ischämischen Infarkts eine Aussa gekraft hat. In diesem Zusammenhang könnte dem S-100 B und dem NSE ein e wichtige Bedeutu ng zu kommen.
In der vo rlie gende n Studie wu rde untersucht, ob eine Korre lation des S-100B-Se rumproteins und des NSE mit dem rechne rgestützt e rmitte l- ten MRT -Vo lumen so wie den neuro lo gischen Defiziten besteht. Die se wurden mit Hilfe der Nationa l Institute of Health Stroke Scale, der Scandina vian Stro ke Sca le, de r Modified R ankin g Sca le und des Ba r- thel-Inde xe s bestimmt.
Es drän gt sich ge radezu auf, dass eine Durchb lutun gsstörung des ZNS in Ve rbindun g m it einer Störun g der Blut -Hirn -Sch ranke zu e inem plöt z- lichen An stie g de r Serumkon zentra tionen von NSE und S -100B führen und somit eine en zymdia gno stische Verifizierun g de s ischämischen I n - sults ge lingen sollte. Gleich ze itig müsste aber au ch ein Zusammenhang zwischen de r Höh e der Se rumkon ze ntrationen und de m quantitativen und qualitativen Ausmaß gene ralisierter b zw. umschrieb ener Zellnekr o- sen bestehen, um hieraus p ro gnostische Hin weise und therapeutische Entscheidun gsh ilfe n zu e rlangen .
1.2 Der ischä misc he Hirninfark t
1.2.1 Ätiologie und Ät iopathogenes e
Ätiolo gisch we rden die ce rebra len Ischämien in Ma kro - u nd Mikroan giopathien unterteilt :
Makroangiopathien betreffen extra kra nielle Gefäße und können thro m- botisch, th rombembolisch oder selte n hämodynamisch entstehen. Die arterioarterielle Em bolie stellt den wichtigsten En stehun gsmechanismus dar. W andständige Thromben, als Au sdruck arteriosklerotische r Ve rän- derungen, we rden mit dem Blutstrom in distale Gefäßabschnitte tran s- portie rt und führen dort zu Gefäßver le gun gen, die m it ischämischen Symptomen re sultieren.
Die Mikroan giopathie ist eine Fo lge der chron ischen arterie llen Hype r- tonie. Du rch eine Hyalinisie run g der Gefäßwand kle in er Arte rien und Arteriolen kommt es zu e iner Lumene inengun g b is hin zum vo llstä ndi- gen Gefäßve rsch lu ss. Da besonders die Endarterien und die lan gen Markarte rien betroffen sind, bilden sich im Bereich de r Stammganglien und im Hirnstamm lakunäre Infarkte .
Sogenannte Territo ria linfarkte sind oft keilförmig auf das Versorgun g s- gebiet de r betroffenen Arterie besch ränkt. Unte r hämodynamischen G e- sichtspunkten e rfolgt e ine Unte rte ilun g in Endstrominfarkte im distalen Ausbreitungsgebiet der Arte rie und in Gren zzonen infarkte zwischen den Verso rgungsgebieten zweie r ce reb raler Gefäße.
Klin isch -lo kalisato risch werden na ch Bamford et al. aufgrund der neur o - logischen Kran kheitszeichen, ein ze ln oder in Kombinatio n, vie r Infarkt- typen unte rschiede n :
Bei einem vo llstän digen Infarkt des vo rderen Hirnkreislaufs be - obachtet man Kombinationen verschied ener Hirnle istun gsstöru n - gen (Aphasie, Dysarth rie etc.). Es treten sensible , motorische oder sensomoto rische kontra late rale Ha lbse itensymptom e in mi n - destens zwe i Bereichen auf (z. B. Ge sicht, Arm, Bein ). Ein weit e - res Charakteristiku m dieses T yps ist d ie homonyme Hemianopsie.
Finden sich nu r zwei von den gena nnten drei Komponenten, so spricht man von e inem partiellen Infarkt des vo rderen Hirnkre is- laufs.
Relativ typ ische Symptome für einen lakunären Infarkt sind die rein sen sib len, re in motorischen, rein sensomotorischen und ata k- tischen Hemipa resen. Arte rien verschlüsse im Bereich d es hint e- ren Hirnkreislaufs führen zu vie lfältigen Symptomen wie gestö rte konjun gie rte Au genbewe gun gen, b ilate rale sen sorische oder sensomotorische Defizite und zum kon tralate ra len Hemisyndrom.
Bei Kle inhirn infarkten kommt es zu r ipsilate ra len Ata xie, rotiere n - den Spontannysta gmus, Dysmetrie un d ausgep rä gter Zeigeata xie.
1.2.2 Klinische Einteilung
Die apople ktischen Insulte werden na ch dem ze itlichen Verlauf, der L o- kalisation, de r zu grunde liegenden Pathogenese und d er Ergebn isse der bild gebenden Diagno stik ein gete ilt (Do rndorf 1985,
Diene r et al . 2004).
Man beschre ibt die transito risch -ischä mische Attacke (TIA), die definit i- onsgemäß innerha lb von 24 Stunden reve r sibel ist. Bei vielen Patienten finden sich im CT und noch häufiger im MRT korrespon dierende Läsi o- nen.
Besteht die Daue r der Symptomatik bis zu ma xima l drei W ochen, so sprach man früher von e inem prolon gierten re ve rsib len ischämischen neurolo gischen De fizit (PRIND). Da in der Re gel Infarkte nach we isba r sind, ist d ieses Ko nzept in letzte r Ze it weitgehend ve rlassen wo rden.
Beim pro gressive Stroke (PS) ist d ie Pathogenese hete ro gen. Es zei gt sich eine In stabilität der neu rolo gischen Symptome, die diskontinu ie r- lich fortsch reiten u nd zum Teil auch fluktuie ren.
Das Stadium des vo llendeten (kompletten) Insults ist durch neuro lo g i- sche Ausfälle geke nnze ichnet, d ie sich stabilisiert haben und per sistie - ren.
Ein raumfordernde s Ödem kann sich beim maligne n Mediainfarkt ent - wickeln. Dadu rch kann es se kundär zu e ine r klin ischen Verschlecht e - rung und transtentorie lle r Hern iation mit Hirn stammeinklemmung ko m- men. Ein ausgedehnter Infarkt im V ersorgungsge biet der Arteria cereb ri
media ist mit eine r hohen Mo rtalitätsrate verbunden, deren mögliche Therapie eine deko mpressive Kranioto mie darste llt.
1.2.3 Pathophys iologie des Hirninfa rkts
Zunächst ist d ie Ischämie noch re versibel, do ch die nachhaltigen Sch ä - digun gen führen schlie ßlich zum Zelltod. Zur Aufrechterhaltun g des Stoffwechse ls benötigt das Gehirn etwa 15 % des Herzminuten vo l u- mens und ve rbraucht 20 % des ge samten Sauerstoffbedarfs, ob wohl de r Anteil der Körpe rm asse nu r 2 % beträ gt (Siesjö 1984 ). Energie lieferant ist nahe zu ausschließlich Glu kose, allerdin gs reicht der Vorrat nu r circa eine Minute. Die a bsolute notwendige Verso rgun g mit Sauerstoff und Energie erklä rt das Auftreten von neurolo gischen Fun ktionsstörun gen kurz na ch eine r ce rebralen Ischämi e.
Zu 95 % wird Glukose aerob zu CO2 und H2O und zu 5 % anaerob zu Pyru vat metabolisiert. Über d ie Glyko lyse und den Zitro nensäure zyklu s werden p ro Mol Glukose 38 Mol ATP als Ene rgie freigesetzt. Be i Saue r- stoffmangel gerä t der Energiehausha lt der Ze lle ins De fizit, da e s an Substraten für die o xidative Phosph orylie rung mange lt. Somit ist die Synthe se energiereicher Stoffe nicht mehr ge währleistet. Die anaerobe Glyko lyse setzt e in und führt zur e xze ssiven Laktatb ild ung und damit ve rbunden zu e iner Azidose .
Durch den Verlust der Na +/K+ -Pump leistung bricht das Membranpotentia l zu sammen. Kaliumionen tre ten in den Extra ze llu lä rraum aus, wäh rend sich Natrium - und Chlorid ionen intra - ze llu lär anre iche rn . W asser folgt dem osmotischen Grad ienten mit V o - lumenve rlage run g. Es resu ltiert e in zytotoxisches Hirnöd em (Hartmann 1983, Klatzko 1985 ) .
Die Ko lliquation snekrose stellt das mo rpholo gische Ko rre lat des Hirni n - farkts dar. Durch rasche en zymatische Auflösung de s prote inarmen
Ge webes kommt e s zur Hirne rwe ichu ng, d ie sich in d re i Stadien gli e - dern lässt:
Das b is zu d rei Tage andaue rnde Stadium der Nekrose und D e - markation ist durch leicht gesch wo llenes und aufgewe ichtes G e- webe im betroffene n Bezirk gekenn ze ichnet.
Makrophagen sammeln sich im ne krotischen Geb iet an un d phago zytie ren Mye linb ruchstü cke. Da s Ge webe e rschein t verflü s- sigt. Die ses Stadium der Re sorptio n und hat einen ze itlichen Rahmen von 2 - 14 Tagen.
Daran sch ließt sich die Organisation u nd Zystenbildun g. Innerhalb von 1 - 8 W ochen bilden sich ve rmehrt K apilla ren und räumen die Nekro se ab. Ko lla genes Binde ge we be deckt ansch lie ßend die entstandene Höh le ab. Diese Zyste füllt sich a llmählich mit Liquo r (Me rgenthale r et a l. 2004, Kogu re und Kato 1992) .
1.2.4 Penumbra
Ein re ve rsibel isch ämischer Randbereic h umgibt normalerwe ise ein I n - farktgeb iet (Astrup et a l. 1981). Die ses Penumbrakon zept beruht auf tiere xperimentellen Daten. Es be sch reibt definitionsgem äß eine Zone ve rminde rter Du rch blutung, du rch d ie der Struktu rstoffwe chsel der Ze l- len aufrechterha lte n werden kann. Das Öffnen leptomeningea ler Äste sorgt für eine Koll a teralverso rgun g (W idman et al. 1993).
Hält die Du rchb lutungsstörun g län ge r an, so wird im weiteren Verlauf dieser so genannte Halb schatten mit in das Infarktare al einbe zo gen.
Das the rapeutische Prin zip de r Thrombolyse besteht in d er B esch leuni- gun g des natürlichen Lysepro ze sses und der Rekanalisation der thrombembolisch versch lossenen Hirnarterien zu einem möglichst fr ü -
hen Zeitpunkt, um den Blutfluss in de r Penumbra zu ve rbessern un d ei- ne endgültige Infarzierun g zu ve rhind ern.
1.3 Apparative Dia gnos tik
Neben der Anamnese und der klin isch en Unte rsuchun g sind bild gebe n- de radio lo gische Verfahren die Säule n der Infarktdia gno stik.
1.3.1 Kraniale Computertomogra phie (cCT )
Die cCT ist die wichtigste apparative Untersuchun g des Patienten nach der Klinikaufnahme. In der Akutphase lassen sich Infarkte loka lisie ren, Art und Alter feststellen und von ande ren patholo gischen intra kran iellen Befunden ab grenzen. Des W eiteren liefert das c CT bedeutende Info r- mationen zum Einsatz, Nutzen und zu den Risiken de r Therapie.
Das Ersche inun gsb ild de s apoplektischen Insults ist ze itlichen Ve ränd e- rungen unterworfe n. 24 - 48 Stunden , ma nchmal so ga r ab der zweiten bis vierten Stunde nach Symptomb e ginn finden sich re ge lmäßig Hin we i- se auf das Vorlie ge n eines Gefäß verschlusses (W all et al.1982).
Im CT -Bild e rsche int das betroffene Areal als ein Gebiet homogener oder fleckiger Dich teminderun g. Die se parench ymatöse Hypodensität ist am ehesten Ausd ruck e ines intra zellulären Ödems. W eitere frühe I n- farktmerkmale sind die Ze ichen der fokalen Hirnsch wellung mit Ko m - pression der äu ßeren und inneren L iquorräume. Da s h yp erdense Med ia - ze ichen a ls bildmorpholo gisches Äquivalent e ines Gefäßverschlu sses ist ebenfalls in d iesem Zusammenhang zu nennen (Moulin et al . 1996 ).
Nach mehre ren Tagen ze igen die Infarkte eine fleckige Kontrastmitte l- anreiche run g, die auf einem Zusammenbruch der Blut -Hirn -Sch ranke basiert. Repa rationsvorgän ge führen nach zwe i b is d rei W ochen zu e i-
ner Zunahme de r Dich te. Diese Verä nderungen können mögliche rwe ise den Infarkt ve rbergen (Fo ggin g -Phase). In der darauf folgenden Zeit nehmen die Dichte werte wiede r ab u nd die definitive Infarktnarbe d e- markie rt sich.
1.3.2 Magnetresonanztomog ra phie (MRT)
Die MRT -Technolo gie wird se it den 8 0er Jah ren be im Hirninfarkt ein g e - setzt und ge winnt zunehmend an Bedeutung. Kon ventionelle Methoden bieten in der Akutp hase allerd in gs ke inen nennenswe rte n Information s- zu wachs gegenübe r der CT. Im T2 -ge wich te ten Bild ist d as Signal vom zunehmenden Netto -W assergehalt im ischämischen Ge webe, dem va so genen Öde m, abhängig. Na chteilig ergibt sich dara us eine lange Aufnahmedauer, ve rbunden mit Be we gungsa rt efakten.
Durch d iese Metho den we rden nur mo rpholo gische Ve r än derungen wie - derge geben, die b ei einem Insu lt ab er erst dann auftreten, wenn das Ge webe bereits irreve rsibel geschädigt ist. Nu r Hirn ge webe mit intakten Zellmembranen ka nn durch e ine Therapie ge rettet we rden. Zahlreiche Therapieansätze richten sich auf di e kritische Frühphase aus. Se it Mitte der 90er Jahre eröffnen ultraschnelle MR -Verfahren neue Möglichkeiten in der Frühd ia gnostik ischämische r Ve ränderun gen (Moh r 1995).
1.3.2.1 Diffusions gew ichtete Bildge bung (DWI)
Diffusion beruht a uf dem Prinzip de r Bro wn schen Mole kularbe we gun g.
Molekü le be we gen sich in homo gen er Flü ssigkeit re gellos mit G e - sch windigke iten, die abhängig sind vo n der physikalisch en Zusamme n- setzun g de r Flüssigke it und der Temperatur (Ga ss 199 9, Röthe r et al.
1999). De r überwiegende Ante il me ssbare r Diffusionsve ränderun gen wird durch Pro tonenbewe gun gen im Extra ze llu lä rraum erzeu gt.
Bei der a kuten ze rebra len Ischä mie resu ltie rt da s zytoto xische Hirnödem aus dem Zusammenbruch des Stoffwechsels. Nachfolgend führt der osmotisch e Gradient zu einer intra ze llu lären W assera kkumul a - tion mit Vo lu menverla ge rung vom Extra ze llu lärraum zum Intra ze llu lärraum. Durch d iese Ze llsch wellung we rden die Protonen in ihre r Be we glich keit we ite r ein gesch rä nkt. Extra zellulä re Protonen kö n- nen nur noch geringe W egläng en zu rückle gen, b is sie auf Zellgren zen treffen, diese durchdrin gen und im Folgenden nur n och wen ig zur messbaren Diffusion beitra gen.
Mit de r DW I kann diese Verände run g mit hoher Verlä sslichke it sichtbar gemacht we rden. Die Abnahme der frei diffundieren den Molekü le b e- wirkt eine Signala nhebung, d ie sich im zytoto xisch geschädigten Hir n- ge webe bere its we nige Minuten nach dem Gefäßversch luss ze igt. Sta rk diffusionsgestö rte Anteile entsp reche n den Arealen mit einer irre ve rsi b - len ischämischen Sc hädigun g/Infark tkern (Jansen et a l. 1 998).
1.3.2.2 Perfusionsgew ichtete Bildge bung (PWI)
Das Du rchströmen des Körpers b zw. einze lner Organe mit Flüssigkeit beze ichnet man als Perfusion. Nach einem Hirn infar kt kommt es zur Minde rperfusion d es betroffenen Gebiets. Die Restdu rchblutun g wird hauptsächlich du rch Zufluss über Kollateralgefäße ge wä hrle istet.
Bei der MR -Perfusionsbild gebun g wird ein Kontrastm ittelbolus schne ll i. v. injiziert. De r Bolus b leibt bis zum cereb ralen Gefäßsystem fa st un- ve rdünnt und ze igt eine vo rübergehen de Änderung des MR -Signa ls. Die Passa ge kann im gesamten Neu rokranium mittels d yn amischer Mes s- ve rfahren beobachtet we rden. Repetitiv we rden alle 0,5 - 1 Sekunde T2-ge wichte te Messungen übe r 20 Sekunden durch geführt. Da s Kon- trastmittel ve rursa cht eine Abnahme d er Signalintensität, die in e ine r e - lative Kontra stmittel -Kon zentrations -Zeitku rve umge rechnet wird. Au s dieser Ku rve lassen sich relative Blutflussparameter berechnen:
Cereb rale r Blutfluss, ce rebra les Blutvolume n oder d ie mittle re Pass a- ge ze it du rch das Ge webe (Heiland 19 99).
Unter Berü cksichtigun g be ider Bildmodalitäten sind folgende Konstell a- tionen von Bedeutu ng:
So wohl ve rminde rte Perfusion als a uch ge störte Diffusion sind am ehesten als Ausdruck einer irre ve rsiblen Schädigun g zu we rten; eine ve rminde rte Perfusion bei re gelrechte r Diffusion spie gelt hin gegen das Bild e iner re ve rsiblen Ischämie wi de r.
1.4 Cerebra le Ischämiemarker
In der Med izin nu tzt man se it lan ge m die En zymd ia gn ostik, um das Ausmaß eine r spezifischen Organschädigun g ein zuschätzen. Diese Methode wird beispielsweise in der Dia gnostik e ines Herzinfarkts e r- folgre ich an ge wan dt. Vo raussetzun g ist a l le rdin gs d ie Identifizie run g von organ spe zifischen Enzymen, denn nur dann k ann durch den Nac h- weis im Serum mit hin reichende r Sicherheit auf die Schädigun g eines bestimmten Organs geschlossen we rd en.
Idealerweise sollte n diese biochemischen Indikatoren ausschließlich intra zellulä r und h och kon zentrie rt im Gehirn vo rkomm en. Selbst sehr kleine Läsionen, die noch n icht m ittels cCT oder MRT e rfasst we rden, können durch ein ige sensible Ischä miemarker nach ge wiesen werden.
Hie rbei zeigen ein ige de r En zyme zwar hoc h sensibe l e inen neuronalen Schaden an, sind jedoch nicht spe zifisch für eine Ischä mie.
Für da s ZNS gelte n die Neuronen sp ezifi sche Enolase (NSE) und das Protein S -100B a ls Marker neu ronale r Destruktionen.
1.4.1 NSE
Die Neuronenspe zifisch e Enolase (NSE) ist eines von e lf Enzymen, d ie den Abbau von Glucose zu Pyru vat, die Glyco lyse, katalysieren (Hof f-
mann 1984). Sie steuert die Gle ich ge wichtseinstellung zwischen 2-Phospho glyce rat und Phosphoenolp yru vat. Das Mo lekularge wich t b e-
trä gt zwischen 78 u nd 90 kDa.
Das Holoen zym der Enola se hat e ine dimere Struktu r. Es kann so woh l aus homologen a ls auch aus heterolo gen Unte re inheiten zu sammeng e- setzt sein. Man un tersche idet d rei m ögliche Unte reinhe iten, für de ren Nomenklatu r sich die Be ze ichnun g mit griech is chen Buchstaben durc h - gesetzt hat.
Die n icht spe ziesspezifischen Untere inheiten , , mit je we ils unte r- schied lichen immunologischen, bioch emischen und organspezifischen Eigenschaften bild en in vivo die homologen d imeren Fo rmen -, -,
-Enolase und die Hyb ridformen , . Eine -Kombination e xistiert in vivo nicht, kann aber in vitro he rge stellt we rden (Sh imizu et a l. 1983, Suzu ki et a l. 1983 ). Die monomeren Formen sind en zymatisch inaktiv (W old 1971).
Neben den struktu rellen Untersch ieden gibt es konse quenterwe ise i m- munologische, bio chemische und orga nspe zifische Differenzen. Im G e- hirn sind hauptsä chlich d re i Isoformen anzutreffen: , und .
Von den möglichen Kombinationen werden au ssch lie ßlich die jenigen Enolasetypen , die eine Gamma-Einhe it entha lten , als ne uronspe zifische Enolase be zeichnet. Die NSE, so woh l die homologe - als auch die heterolo ge -Fo rm, ist im Zytopla sma von Neu ronen, in neuroendokr i- nen Zellen und in neuroendokrinen Tumoren angereichert. Daraus ergibt sich de r Ein satz als Tumormarker für Neu roblastome und klei n- ze llige Bronchia lka rzinome.
Die -Eno lase, d ie auch Nicht -Neu ronenspe zifische Enolase (NNE) genannt wird, ist vorwie gend in den Glia ze llen loka lisie rt.
Die neuronenspe zifische Enolase ist das saue rste Isoe nzym von allen Enolase-Isoen zyme n. Es hat außerdem die höchste Resisten z ge gen chloridindu zie rte Inaktivierun g. Diese Eigenschaft versetzt das En zym insbesonde re in die Lage, in häufig wiede rholt depola risierenden Ne u- ronen oder in h ype rpola risie re nden Neuronen zu e xistieren.
Durch d ie Da rstellung der komplette n Aminos äurense quenz de r NSE und deren Vergle ich mit der Aminosäu rense quen z de r NNE konnten drei Aminosäurense que nzen in der Stru ktur der NSE aufgeklärt we rden, die einen vo rwie gend hyd rophil en Cha ra kter haben. In der dreid imension a- len Stru ktur de r NSE befinden sich d iese Re gionen auf der Oberf läche des Molekü ls und wurden von den Autoren als spe zifisch -immuno gene Zonen für die neuronenspezifische Fo rm der Enolase be ze ichnet. Durch diese unte rsch iedlichen immunologischen Eigenschaften eig nen sich Immunoessays ide al zu r Bestimmung der NNE und NSE.
1.4.2 S-100B-Protein
Im Jahr 1965 wurd e von Moore aus Rinde rhirnen ein Protein gere inigt, das in eine r 100 %igen Aminosu lfatlösun g bei p H 7 löslich wa r und deshalb von ihm den Namen S100 -Protein erhie lt (en gl.: soluble = lös- lich , Moo re 1965). Es wa r zunä chst in keinem Extrakt a nderer Organe oder Ge webe nach weisba r.
S-100 ist ein sau res Ca lcium -binden des Prote in mit e inem Moleku la r- ge wicht von 21 .000 Dalton (Schäfer und Heizmann 1996), da s nicht nur ZNS -spe zifisch ist (Kimura et al. 1984 ).
S-100B stellt eine Gruppe von relativ kleinen Proteinen dar, die als g e- meinsame Eigen schaft Calcium -Ionen binden und dann in Abhängigke it
von de r intra ze llu lären Calcium -Kon zentration ande re Proteine (u. a.
Protein kinasen ) aktivieren. Sie sind somit an der Sign altran sduktion von Calcium-abhän gigen Signalwe gen beteiligt. Die für die Bindun g des Calciums zuständige Aminosäu rese quenz besteht in seiner Sekundä r- struk tur aus einer Schleife mit zwölf Aminosäure resten, umgeben von zwei Alphake tten. Diese r typische A ufbau wird EF -han d genannt. Ein Calcium-b indendes Protein mit diese m strukture llen Motiv be zeichnet man als EF-hand -Protein (Isobe et a l. 1989). Das S -100-Prote in we ist diese Sequen z zweimal auf, es hat somit zwei Calcium bindungsste llen.
Es findet sich in versch iedenen Isoformen in neu roekto dermalen Ze llen alle r Vertebraten.
Native s S-100 lie gt als Homo - oder Heterodimer intra - u nd extra ze llu lär vo r. Als alpha un d beta beze ichnet man die zwei isomeren Untereinhe i- ten. Alle d rei Ko mbinationen, a lpha -alpha, a lpha -beta und beta -beta kommen vo r (Isobe et al. 1989 ).
S-100B (beta -be ta) findet sich in Glia - und Sch wan nschen Zellen (Su gimura et al. 1 989). Entspre chend findet man eine Positivität für S-100B in Tumore n, die sich von d ie sen Ge weben able iten. Zusätzlich sind Melano zyten, melanozytä re Tumoren und ebenfalls Glia ze llen S-100A-positiv (a lp ha -beta) (Baud ier et al. 1986, Kindb lom et al. 1984, Drier et al. 1987). Speicheld rüsentu moren und Tumoren der ekkrinen Sch weißdrü sen zeigen häufig ebenfalls eine Expre ssion von S -100. In Herzmuskelzellen, Adipo zyten und der Niere lie gt ha uptsächlich d ie S-100A0-Va riante vo r, d ie im ZNS jedoch nicht an zu treffen ist (Kato und Kimura 1985, Vanstapel et a l. 19 86).
Trotz eine r Vielzah l von Studien gibt es noch wenig e Erkenntnisse b e- zü glich se iner gen auen Funktion im menschlichen Körp er. In Ve rbi n - dung mit Calcium scheint d ie Familie der S -100 -Protein e hauptsä chlich als second messe nger zu a gieren u nd so extra zellulä r apoptotische Vorgänge oder ch emotaktische Aktivitäten zu steuern (Zimmer et al . 1995). Auf intra ze lluläre r Ebene sind sie an der Modulation von En zy m -
aktivitäten und der Endo - b zw. Exo zytose von be stimmten Zellbestan d - teilen bete iligt (Ha rder un d Gerke 19 93, Heizmann und Hun zige r 1991, Schäfer und Heizm ann 1996).
Bei struktu reller Schädigun g neurona ler Zellen wird S -1 00B freige setzt und kann nach Überwindun g de r Blut -Hirn - b zw. der Blut -L iquor- Schranke in das Gefäßsystem so wie den Liquor ce rebro spinalis übertr e- ten und dort in se iner Kon zentration gemessen werden. Erhöhte W erte waren nach min imalen Hirntraumen ( In gebrigtsen und Romner 1996, W aterloo et al. 1997), Schla g anfälle n (Cunnin gham et al. 1991) und nach Herzope ratio nen mit extra korpo rale r Zirku lation so wie bei neur o - logischen Defizite n messbar (John sson et a l. 1995, Astudillo et al.
1996).
Da seine ph ysio lo gische Halb wertzeit nur zwei Stunden beträ gt, so llte S-100B innerha lb der ersten dre i Stu nden nach dem Ereign is bestimmt werden (Usui et a l. 1989).
Aufgrund der ge rin gen Grö ße der S -1 00-Prote ine ist e in e Proteinfixi e - rung zu r Da rste llun g im Ge webe notwendig.
Durch d ie Spe zifitä t seiner Herkunft besitzt das Prot e in S-100B potent i- ellen W ert als biochemischer Ma rke r einer aku ten Hirn schädigun g.
2. MATERIAL UND METHODEN
2.1 Patientenk olle ktiv
Bei de r h ier vo rgele gten Un tersu chung hande lt e s sich um e ine prospektive Stud ie von insge samt 84 Patienten, die mit den klinischen Zeichen eines akuten Schla ganfalls in dem Zeitraum von Ma i 1998 b is September 2000 in der Abte ilun g Neu rolo gie der Un ive rsität Gö ttin gen vo rste llig wurden.
Dabei wu rden die Patienten in die Analyse aufgeno mmen, deren Symptombe ginn nicht länge r als zwölf Stunden zurückla g. W eitere B e- dingun gen wa ren e in Mindesta lte r von 18 Jah ren, de r Au ssch luss eine r klin isch sign ifikanten Anämie so wie e in vo raussichtlich er Klin ikumsauf enthalt von mindesten s fünf Tagen. Eine ce rebra le Blu tung ist be i a llen Patien ten durch e ine kra nielle Compute rto mograph ie au s- geschlossen wo rde n.
Die d iensthabende n Ärztinnen und Ärzte der Abteilun g Neuro lo gie wu r- den mit den Einschlusskriterien und den Telefonnummern der Studie n- ärzte ve rso rgt. Bei jedem potentiellen Patienten wu rden die Studienä r z- te informiert, um d en Patienten ge gebenenfalls in die Studie aufzune h- men.
Gemäß den Richtlinien der Eth ikkommission wu rde jed er Patient über W esen, Bedeutung und Tra gwe ite de r gep lanten Stud ie in angemess e- ner W eise aufgeklä rt und seine Freiwilligke it de r Teilnah me erklärt. N e - ben der mündlichen Aufklärung erh ielt der Patient auch eine schriftliche Information und genügend Ze it, um die dargele gten In formationen zu ve rstehen und sein e Fra gen in Zusam menhang mit der Studie zu klä ren.
Bei be wu sstlosen, spra ch gestö rten o der deso rientie rten Patienten u n - terze ichneten Familienan gehörige.
2.2 Untersuc hung
Unmittelba r nach Ankunft in der Notaufnahme wu rde a llen bete iligten Patienten eine ven öse Blutprobe von 10 ml zur Bestimmung der Serum - kon zentration von S-100B und NSE abgenomme n. Nach dem Abzentrifugie ren d er Proben be i 4.00 0 U/l für zehn Mi n uten wurde da s Serum aliquotiert u nd sofort bei -20 °Celsius e in gefrore n, um es für e i- ne spätere Analytik zu kon servie ren. Ein wiede rholtes Einfrieren und Auftauen der Proben wurde vermieden .
Diese s Vorgehen, ve rbunden mit eine r klin ischen Untersuchung , wurde an mehreren Tage n wiede rholt. Die Zeitpunkte wa ren folgende rmaßen definiert (Bitsch et a l. 2002):
Zeitpunkt nach Symptombeginn
0: 0 - 6 Stunden
1: 12 Stunden
2: 24 Stunden
3: 2 Tage
4: 3 Tage
5: 5 Tage
6: 3 Monate
2.3 Serologische Parameter
Die h ier zu r Beu rte ilun g he range zo ge nen serolo gischen Parameter wu r- den je we ils im Rahmen des Routin elabors wäh rend des stationä ren Aufenthalts bestimmt. Dabei handelt e s sich im E in zelnen um den Quick -W ert, die partie lle Thrombopla stin ze it (PTT), die Laborwe rte für Kreatin in (Krea), C -rea ktive s Prote in (CRP), Aspartatam inotransferase (AST), Hämoglobin (Hb ) und Leuko zyten (Leuko).
2.4 Neurologische Untersuc hung
Eine allgemeine körperliche Untersuchung und de r ne urolo gische B e- fund wurden st and ardisie rt bei statio närer Aufnahme, nach fünf Tagen und nach drei Mo naten erhoben. Es wurden dafür vie r neurolo gische Skalen ve rwandt, die sich bere its in einer Vielzahl klinische r Studien zum Sch la ganfall b e währt hatten.
1. NIHSS = Nation al Institut e of Health Stroke Scale
Diese Skala findet heute weit verb reitet An wendung in klinischen Stu di- en (Brott et al. 198 9 ). Dabe i wird das Ausmaß des neuro logischen Def i- zits na ch einem Schlaganfall e rhoben. Bei Gesunden ergeben sich W e r- te von 0 und bei sch weren neu rolo gischen Ausfällen bis 4 0.
Be wusstseinsla ge, Sprache und Sp rechen, Ne gle ct, Gesichtsfeld, Blic k- lähmungen, moto rische und sen sorische Defizite so wie Ata xie we rden durch die NIHSS b eurteilt. Die Mö glichkeit, infratento rie ll ge le gene D e- fizite (z. B. Ata xie, Dysa rth rie ) zu be werten , stellt einen Vorteil ge ge n- über andere r Ska le n dar.
2. SSS = Scandina vian Stroke Sca le
1992 wurde d iese Skala von Bo ysen et al. pub lizie rt und bereits in me h- ren Studien zu r Bewertun g des neuro logischen Defizits b enutzt. Bei der Untersuchun g we rden Bewu sstsein, Muske lfunktion, Hirnnerven status, Sensibilität und Sprache beurte ilt. De r Sch were grad des neurolo gischen Defizits wird durch die erhobene n Parameter wi de rgespie gelt. Eine Punktzahl von 46 entspricht dem Ma ximum und stel lt e ine norma le Funktion da r.
3. Barthel -Inde x
Mahone y und Barthel kon zipie rten 1 965 diese Ska la. Sie beinhaltet zehn Punkte m it einem W ertebereich von 0 – 100. Bewertet werden da- bei Aktivitäten und Fu nktionen des tä glichen Lebens ( z. B. Essen, A n -
kleiden, W aschen, Gehen und Kontinenz ). 100 Punkte stellen eine fun k- tionelle Unabhän gigke it dar, sind al lerdings nicht zwin ge nd eine Norm a- lität.
4. MRS = Mod ified Rankin g Scale
Entwickelt wurde d iese Skala 1957 vo n Rankin g. Dabe i wird besonders auf die Unabhängigke it des Patienten W ert gelegt. Das Ausüben spe z i- elle r Fäh igke iten ist von unte rgeord neter Bedeutun g. Da der Pa tient evtl. bere its vo r de m neurolo gischen Ereign is z. B. du rch eine Arth rose oder Claud icatio intermittens in seiner Unabhän gigke it einge sch ränkt sein kann, ist diese Beurteilun g beso nders wichtig, den n es we rden fr ü- here körpe rliche Einsch ränkun gen einbezo gen. So woh l die psychische als auch die ph ysische Adaptation an das neurolo gische Defizit werden hierbe i be wertet. Die Grade 0 – 5 charakterisieren die Beeinträcht i- gun g.
2.5 Das krania le Computertomogramm (c CT)
Nach de r stationä ren Aufnahme wurd e unmittelba r e in n atives Routine - cCt an gefertigt. Zunächst wurde e in e cereb ra le Blutun g ausgesch lo s- sen. Später wurden die Bilder durch zwei voneinande r unabhängige U n - tersuche r ausge we rtet. Kenntnisse über die klinischen Daten hatten sie nicht. Die Au swe rtung e rfolgte h insichtlich des Auftrete ns von Infark t- frühze ichen (z. B. hype rdenses Med iaze ichen, Mitte llinienve rla ge run g, Sulciverstre ichun g). Bei Diskrepan z in der Beurte ilun g wurden die klin i- schen Da ten hin zu ge zo gen, gemeinsa m diskutiert und an schließend e in endgültige r Befund festgele gt.
2.6 MRT-Unters uc hung
W ährend des stationären Aufenthalts ( möglichst am Tag fünf ) erfolgte eine MRT -Unte rsu chung bei 1,5 Tesla Ma gnetfeldstärke an einem Gyroscan ACS -NT Po we rtra k 1000 d er Firma Siemens unter Ve rwe n- dung einer zirkulä r polarisie renden Kopfspule. Eine ausreichende Fixi e - rung des Kopfes wurde durch e in Sch aumstoffpolster un d unterstütze n - de Lagerun g de s Halses e rre icht.
Dabei wurden verschiedene Bilder erstellt:
Eine T1- so wie e in eT2 -ge wichtete tra nsversale Se quen z, um das Ischämieare l zu lokalisie ren und den Erstbefund zu erheb en.
Eine T2-ge wichtete transve rsa le FLAIR -Se quen z und e in e tran s- ve rsa le Diffusionsbild gebun g , um frische Ischämie zonen von ä lt e - ren Läsionen ab zu gren zen.
Eine T2-ge wichtete transve rsa le TSE -Sequen z, um das Infarktvo - lumen zu bestimmen.
2.6.1 Infa rktvolumetrie
Die Bestimmung e rfolgte computerge stützt mit Hilfe der Softwa re de r Easy Vision W orkstation (Philipps, Hamburg). Zu vor wu rden die Unte r- suchungen analysiert und mit dem cCT -Bild verglichen. Anschlie ßend ve rglichen zwei Un tersuche r ih re Er gebnisse und definierten, wie sich der Infarkt in den ein zelnen Se quen zen und Schich ten manifestierte. In jeder Schich t wu rd e dabei die Flä che des Infarkts be rechnet und dann mit der Schichtdicke multip lizie rt. Durch Add ition der Ein zelvolumina konnte das Gesamtvo lumen in ml be re chnet we rden.
Zu Be ginn wurde eine Sch icht ausgesucht, in der sich der Infarkt gut darste llen und ab gren zen ließ. De r In tensitätsbe reich, d er dem Infark t- gebiet entspra ch , wurde farblich sichtbar gemacht und damit das I n- farktareal se gmentiert. Da rin wu rde eine Ma rkierun g mittig p latziert.
Durch das Computerpro gramm wu rde n alle angren zend en Bildpunkte, deren Intensität im festgele gten Intensitätsbe reich la g, markie rt. Dieses Procedere wu rde auf allen Sch ichte n wiederho lt, wob ei Inten sitätsbe- reich und Markie ru ng in jede Schich t übernommen wu rd en. Die Läsion musste durch man uell ge le gte Lin ien abge gren zt werde n, falls sie an andere Bere iche gleicher Intensität a ngren zte. Danach erre chnete das Pro gramm das Volumen und machte eine räumlic he Da rste llun g mö g- lich .
2.7 Methode der Messung von NSE - und Protein S -100 B- Serumkonzentra tionen
Es existie ren verschiedene Mess meth oden zu r Bestimmu ng der NSE in Körperflüssigke iten . So wohl radio immunologische a ls auch enzym i m- munologische ode r Biolum ineszen z tests we rden beschrie ben, mit denen entweder das En zymprotein oder die Enzyma ktivität e rfa sst wird.
Hämolytische Prob en sollten we gen der Freise tzun g von NSE (etwa zehn Pro zent der Konzentration im Hirn ge webe entsp rechend) und - Enolase aus den Eryth ro zyten n icht verwendet we rden. Die Blu tproben wurden zentrifugie rt und das ge wonn ene Serum abpipettiert. Unte rs u- chungen haben ge ze igt, da ss der Ze itraum des Abse ren s, d. h. das In- terva ll zwischen Blutentnahme und Zentrifugation im Idealfall 60 Minu - ten nicht übersch reiten sollte. Der Grund dafür besteht in der Frei - setzun g von NSE und -Eno lase au s Thrombozyten. Die Verwendun g von Se rum ge gen über Hepa rin -Pla sma wird heute vo n nahezu a llen Autoren befürworte t. In lipämisch und ikte risch ve rände rten Seren soll die Bestim mung nicht beeinfluss t se in.
Die NSE-Se rumko nzentrationen wurd en mit Hilfe eines kommerziellen ELISA-kits bestim mt. Dabei wu rde ein mit monoklona len Antikö rpern ge gen NSE besetzter Träge r zusammen mit der Serumprobe und einem enzymmarkie rten monoklonalen Antikörper ge gen NSE inkubiert. Die dabei neu an den Träge r gebundene n NSE -Proteine sin d ihre rseits mit dem enzymmarkierten NSE-Antikö rper besetzt und könne n über die E n- zyma ktivität quantitativ bestimmt we rd en.
Die S -100B -Kon zentration sbestimmu ng e rfolgte mit dem Testkit
„LIASON Sangtec 100“. Es handelt sich dabei um einen in -vitro-Test zur quantita ven lumino metrischen Bestim mung des S -100B im Humanserum und -liquo r. Es ist ein zwe ischich tiger immunluminometrische r Assa y (Sand wichtest) un d wird auf dem vo llautomatischen LIASON Ana lyse r durch geführt. Entsprechend den Geb rauchsinformatione n des He rste l- lers erfolgten die Vorbere itun gen .
Mit monoklona len Antikö rpern besch ichtete Magne tpartikel binden durch Immobilisation das wä h rend der e rste n Inkubation im Serum enthalte n- de S-100B. Im W asch zyklus wird un gebundenes Materia l entfernt. Ein Isolumino l-markie rter Anti -S -100 -Tracer rea gie rt mit de m bereits g e - bundenen Material in de r zweiten Inkubation. Im zweiten W aschzyklus wird der Trace rüb erschu ss entfernt. Ein messbares L ichtsignal wird durch eine indu zierte Chemilumine sze nzreaktion erzeu gt. Dabei ist das in RLUs (re lative light units) gemesse ne Lichtsigna l dire kt proportional zu r S-100B -Men ge im Serum. Die Konzentration des Prote in s in der Probe kann dann über die Erste llun g einer Standa rdkurve und die Ve r- wendung von S -10 0B-Standard kon ze ntrationen in Höhe von 0; 0,1; 0,4;
2; 8 und 20 µg/l be stimmt we rden.
In jeder Probe berechnet de r LIASON Ana lyser die S -100B - Konzentration. All e Messungen wurden als Doppelbestimmun gen durch geführt und aus dem Mit te lwe rt das Ende rgebnis in µ g/l be rech - net. De r Me ssbe reich lie gt zwischen 0,02 und 30 µ g/l. Die unte re Nach we isgren ze ist definiert als d ie niedrigste S -100B -Konzentration,
die sich stat istisch signifikant von Nu ll unte rsche idet un d lie gt bei 0,02 µg/l. Konzen t ration en unter 0,02 µg/l werden somit als n icht nach we i s- bar ge we rtet. Die Dauer der gesamten Messun g beträ gt ungefähr 20 Minuten.
2.8 Dok umentation
Die e rhobenen klin ischen und labo rch emische n Daten vo n 84 Patienten wurden mit dem Datenbankpro gramm F ile Ma ker Pro (Version 3 .0 Dv3 6/5/96, File Make r Inc., USA) e rfasst. Die statistische Au swertung wurde mit Hilfe des Datenve ra rbeitun gsp ro gramms W inStat 3.1 vo rgenommen.
Zur Erstellung der Graphen wur den die Software von Sigma plot und Microsoft Exe l ben utzt.
Mit Hilfe des Spearmanschen Korre lationskoeffizienten wurden Korrel a - tionen ermittelt. Dieses statistische T estverfahren hat d en Vorteil, dass keine Normalverte ilung de r Va riab le n gefordert wird und daher beinahe jede Fo rm von Ord inaldaten bearbeitet werden kann.
Zur Beschre ibu ng des Signifikan zniveaus wurde d ie Irrtumswah rsche in lichkeit p verwendet ( p< 0 ,05 sign ifikant).
Zum Gruppen vergleich wu rde n der n icht parametrische Test nach Mann und W hitney und d er parametrische W ilco xon -Test benutzt.
3.ERGEBNISSE
3.1.Patientenc harakteristik
Das analysie rte Patientenkollektiv setzt sich aus in sge samt 84 Patie n- ten mit den klinischen Zeichen eines akuten Sch la ganf alls zusammen.
Alle Patienten (n = 84) wu rden entsp rechend des Studie nprotokolls i n - nerhalb der e rsten zwölf Stunden nach Symptombeginn in die Stud ie aufgenommen.
Von 62 Patienten completed stroke (CS) n = 50, transitorisch ischäm i- sche Attacke (TIA) n = 12 konnten bereits binnen sechs Stunden S - 100B-W erte ermitte lt we rden.
Vom ersten postischämischen Tag la gen 82 (CS n = 65, TIA n = 17) und vom zweiten 84 (CS n = 66, TIA n = 18) Proben vo r. Nach drei Tagen war be reits ein Pa tien t ve rsto rben, so dass hie r 83 ( CS n = 65, TIA n = 18) Patienten ana lysiert wu rden.
Am fünften Tag waren zwe i we itere Patienten verstorb en, so dass 80 (CS n = 62, TIA n = 18) in d ie Statistik ein gin gen. Insge samt ve rsta rben 11 (CS) Patienten vo r Ab sch luss der Untersuchun gen. 1 6 ( CS n = 12, TIA n = 4 ) entschieden sich nach Ablauf der stationären Behandlung aus gesundheitlich en oder persönlichen Gründen gege n eine we itere Studienteilnahme, so da ss keine Nachuntersuchun g nach drei Monaten erfolgen konnte. Zwei Patienten (CS) wurden in e ine we it entfernte Th e- rapiee inrichtun g ve r le gt und aufgrund der räumlichen Distanz wurde auf eine absch lie ßend e Unte rsuchun g ve rzic htet. Som it kon nten nach dre i Monaten noch 53 Patienten (CS n = 39 , TIA n = 14) beurteilt werden .
In der folgenden Analyse der Ergeb nisse wird eine Unterteilun g de r Studienteilnehmer in CS und TIA vorgenommen. W eiterhin erfolgt e ine Aufteilung in Su bgruppen anhand klin ischer und laborchemischer Merkmale.
3.2 Anal yse der Daten von Pa tiente n mit manifes tem Hirninfarkt (complete d str oke )
3.2.1 Alters - und Geschlechts ve rteilung
In der Gesamtgruppe befinden sich 4 5 männliche und 3 9 weib liche P a- tienten (Tabelle 1 ). Das mediane Alter beträ gt bei den Männern 66,8 (Spann we ite von 37 bis 89 Jahren) und bei den Frauen 68,7 Jahre (Spann we ite von 43 bis 86 Jahren). Die Unte rteilun g nach Geschlecht und Alter ist in Tabelle 2 aufgeführt. Es ergibt sich für beide Subgru p- pen ein ve rgle ichb ares Gesch lechte rverhältn is von männli ch zu weib lich von un gefähr 1 : 1.
Tabelle 1: Verteilung von Alter und Geschlecht
Einen co mpleted stroke e rlitten 66 Pa tienten ( 35 Männe r und 31 Fra u - en). Das Durchsch nittsa lter der Frauen betru g 69 Jahre und das de r Männer 67,3 Jahre. Der Mittelwert la g insgesamt bei 68 Jahre n.
TIA Stroke Gesamt
Patientenzahl 18 66 84
männlich 10 35 45
weiblich 8 31 39
Durchschnittsalter 66,2 68 67,7
Spannweite 49 - 86 37 - 89 37 - 89
Tabelle 2: Verteilung in Abhängigkeit der Diagnose
männlich weiblich
Anzahl 45 39
Durchschnittsalter 66,8 68,7
Spannweite 37 - 89 43 - 86
3.2.2 Pathogenese
Bei in sge samt 21 Patienten mit e in em completed stro ke wu rde eine kardia le Embolie a ls Ursache de r erhoben Symptomatik zu grunde g e - legt. 27 Ere ignisse waren path ogenetisch unge klärt und 12 arterioth rombotisch er Genese. Als an dere Ursachen (6 Patienten) sind beispie lsweise Mikroangiopath ien zu n ennen.
Kardial-
embolisch
unbekannt andere arteriothrombotisch
Stroke 21 27 6 12
Gesamt 22 37 7 18
Tabelle 3: Pathogenese
3.2.3 Manifes tationsorte
Bei den hie r analysie rten Patie nten wurden d ie durch geführten c CT- und MRT -Unte rsuchungen der Auswe rtun g zu grunde gelegt. Es ze igten sich unte rschied liche Manifestationen der betroffenen Arterien.
Es wu rden 66 Patienten untersu cht. Es konnte be i 50 Patien ten ein In - farktvolumen e rmittelt werden. 14 Pa tienten e rhie lten kein cMRT, weil sich Kontra indikationen und logistische Probleme ze igten oder die Pat i- enten vorzeitig ve rstarben. Be i zwe i Patienten wu rden im cMRT multip le va skulä re Läsionen diagnostizie rt, so dass eine Me ssun g des Volumens nicht mö glich war.
Am häufigsten wa r das Versorgun gsge biet der Arte ria cerebri media mit 68 % (n = 45 ) betroffen. Eine Unterbrechung im Stromge biet der Arteria basila ris fand sich bei 18 % (n = 12) d er Patienten.
Diese s Ve rteilun gsmuster ist für beid e Gruppen annähe rnd identisch.
Die weite ren Manifestationso rte sind in Tabelle 4 aufgeführt und ze igen insgesamt eine untergeordnete Bedeu tung.
Infarktareal Gesamt Prozent Stroke Prozent
ACM 58 69 45 68
Basilaris 16 19 12 18
ACP Basilaris 1 1,2 1 1,5
ACM Basilaris 1 1,2 1 1,5
ACM ACP 1 1,2 1 1,5
ACP 1 1,2 1 1,5
ACM ACP 2 2,4 2 3
ACA 2 2,4 1 1,5
ACM ACA 1 1,2 1 1,5
Basilaris ACM 1 1,2 1 1,5
Tabelle 4: Infarktareal
3.2.4 Risikofak toren
Betrachtet man die Risikofaktoren der Patienten, so ergibt sich folge n - de Verteilun g:
Stroke Prozent Gesamt Prozent
Art. Hypertonus 58 87,9 72 85,7
Diabetes mellitus 26 39,4 32 38,1
Hypercholesterinämie 23 34,8 30 35,7
Frühere Ischämie 22 33,3 25 29,8
Nikotinabusus 15 22,7 19 22,6
KHK 37 56,1 41 48,8
Adipositas 13 19,7 19 22,6
Tabelle 5. Risikofaktoren
Als maßgeb licher Risikofaktor wurde der a rte rie lle Hypertonus mit 85,9 % (n = 58) id entifizie rt, gefolgt von 56,1 % der Pa tienten (n = 37)
mit eine r ko ronaren Herzkrankheit und Diabetes m ellitus 39,4 % (n = 26). Dabei zeigt sich alle rdin gs eine unterschied liche Ve rteilun g
innerha lb beide r Gruppen.
3.2.5 Kine tik der S -100B-Serumkonzentra tionen
Bei allen Patienten konnten S -100B-W erte gemessen werden. Die Blu t- entnahme zu r Proteinbestimmun g wu rde jedo ch in 16 Fällen innerha lb der ersten sech s Stunden nicht durch geführt.
Erhöhte S-100B -Konzentrationen (> 0,12 µg/l) wurden bei 27 von 50 Patienten innerhalb von se chs Stun den nach dem Infarkte reign is b e - stimmt. Da s Ma xim um betrug 1,52 µ g/l. Nach 12 Stunde n konnten bei 39 von 66 Patiente n erhöhte W erte mit einem Ma ximalwe rt von 2,37 µ g/ l beobachtet we rden.
50 von 65 Patienten wiesen erhöhte S -100B-W erte nach 24 Stunden auf. Überwie gend wurden hohe ( > 0 ,12 µg/l) und sehr hohe W erte (>1,2 µg/l) nach zwei (51 von 66 Patienten) und d rei Tagen (48 von 65 Patienten) bestimmt. Noch 4 0 von 62 Patienten zeigten am fünften Tag und 17 von 39 Pa tienten nach drei Mo naten erhöhte W erte.
Der Mitte lwe rt de r S -100B-Se rumkon zentration la g bei 0 ,215 µg/ l (SD:
0,312 µg/l) nach 6 Stun den und 0,599 µg/l (SD: 1,0 9 µg/l) nach 24 Stunden. Das Ma ximum der Mitte lwe rte von 0,966 µ g/ l (SD: 1,89) war am zwe iten Tag e rreicht. Nach dre i Monaten sank der Mittelwe rt de s S - 100B-Prote ins auf 0,317 µg/l (SD: 1,2 3 µg/ l) ab.
0 ,5 1 1,5
2 2,5
3 3,5
6 Stunden 12 Stunden 24 Stunden Tag 2 Tag 3 Tag 5
Abb. 1: Boxplot d er S -100B-Se rumkonzentrationen bei Patienten mit manifestem Schlaganfall über eine Zeitspanne von fünf Tagen.
Nach 6 Stunden gingen 50 Patienten, nach 12 Stunden 66 Patienten,
nach 24 Stunden 65 Patienten so wie
nach 2 Tagen 66 Patienten in d ie Analyse ein .
Bedingt durch Tod esfälle wa ren nach drei Ta gen nur no ch 65 Patienten und nach fünf Tagen 62 Patienten analysiert worden. Nach drei Mona- ten betru g d ie Patientenzah l 39 . Da rgestellt sind das 10 er, 25e r, 50e r, 75er und 90ige r Perzentil so wie außerhalb die ser Be re iche lie gende W erte.
3.2.6 Korrelation zwischen der S -100 B-Konzentra tion und de m I n- farktvolumen
Insge samt wu rde b ei 50 Patiente n e in Infarktvolumen erm ittelt:
5 Patienten hatten Infarktvolumina unter 5 ml, 9 Patienten zwisch en 5 und 20 ml ,
12 Patienten zwischen 20 und 100 ml und 4 Patienten über 1 00 ml.
Das Minimum betrug 0,19 ml und das Ma xi mum 335 ml. Der Mittel wert lag be i 38,5 8 ml (SD: 75,06). Be i de r Analyse der Patienten mit man i- festem Schlaganfall ergab sich eine statistisch signifikan te Korrelation
des Infarktvo lum ens und der S -100B-Se rumkon zentration na ch 24 Stunden (r = 0,337; p = 0,019 ), zwei Stunden (r= 0,489; p= 0,0009 ),
drei Stunden (r = 0,468; p = 0,0015) und fünf Tagen (r= 0,522;
p= 0,0004).
3.2.7 S-100B und neurologische Defizite
Es wurden vier ne urolo gische Ska len für die qualitative Befunderh e- bung an ge wandt.
3.2.7.1 National Insti tute of Health Stroke Scale
a) Basisstatistik
Bei de r Aufnahme betru g de r Mittelwe rt de r NIHSS 16,92 Punkte (SD: 13,16) m it ein em Min imum von e inem und Ma ximum von 40 Pun k- ten, nach fünf Tagen 13,5 Punkte (SD: 14,34 ) mit eine r Spann weite von 0 – 40 und nach drei Monaten 7,07 (SD: 3,9 ) Punkte mit einer Spann- weite von 0 – 35.
b) Korre lation mit S -100B-Kon zen tration
Statistisch signifikante Korrelationen fanden sich zwischen der NIHSS vom Aufnahmetag und der S -100B-Konzentration nach 6 h (r = 0,38;
p = 0,0027), nach 24 Stunden (r = 0,341; p = 0,0081), nach zwei Tagen (r = 0,467; p = 0,0003), nach dre i Tagen (r = 0,362; p = 0,0048) und nach fünf Tagen (r = 0,27; p = 0,031 ). W eiterhin ko rre lierte die NIHSS zu a llen Zeitpunkte n statistisch signifikant mit dem Infarktvo lumen.
3.2.7.2 Scandina vian Stroke Scale
a) Basisstatistik
Die Kla ssifizie run g erfolgte se chs bis zwölf Stunden nach dem Infark t- ereign is. Demnach hatten 20 Patienten einen s ch we re n Schla ganfall erlitten (SSS< 20 Punkte), 30 einen mäßigen (S SS: 2 0 – 40 Punkte) und 16 hatten nur leichte Ausfälle (S SS > 41 Punkte ). Bei der Aufna h- me betrug d er Mittelwe rt 27,04 Punkte (SD: 13,58), mit einem Minimum von 0 und Ma ximum von 45 Punkten. Nach fünf Tagen bet ru g der SSS - W ert 30,68 Punkte (SD: 1 4,92 ), d ie Spannwe ite wa r 0 – 46. Nach drei Monaten la g der Durchschnittswe rt b ei 37,09 Punkte n (SD: 11,05) mit einer Spann weite von 10 – 47.
b) Korrela tion mit S -100B-Kon zentratio n
Statistisch sign ifikante Korre lationen fanden sich zwischen der SSS vom Aufnahmetag und dem S -100B-W ert
nach sechs Stunden (r = -0,317; p = 0 ,012)
nach 24 Stunden (r = -0,378; p = 0,00 36)
nach zwe i Tagen (r = -0,460; p = 0,00 03)
nach drei Tagen (r = -0 ,362; p = 0,004 8)
W eiterhin ko rre lie rte die SSS am Aufnahmetag mit dem Infarktvolumen (r = -0,522; p = 0,00004) und nach fünf Tagen (r = -0,488 ; p = 0,00024), jedoch n icht statistisch signifikant nach drei Monaten. Ko rre lationen von der SSS vom fünften Tag sowie nach drei Monaten und dem S -100B- W ert wa ren nicht signifikant.
3.2.7.3 Modified Ranking Scale
a) Basisstatistik
Der Grad der Beeinträchtigung, ermittelt anhand der MRS, betru g am fünften Ta g bei 13 Patienten 0/1 Punkte ( ke ine funktionellen Defizite) und bei 13 Patie nten 2/3 Punkte ( mäßige funktionelle Beeinträ cht i- gun g). 34 Patienten hatten 4/5 Punkte (sch were funktionelle Beei n - trächtigung). De r Mitte lwe rt la g an diesem Tag bei 3,33 Punkten (SD: 1,66 ). Bei de r Kontro llunte rsuch ung nach dre i Mon aten wa r eine Verbesse run g der physischen Situation zu verzeichnen (Mitte lwe rt 2,11 Punkte (SD: 1,67 ).
Bei den 43 Patienten , bei denen eine Nachuntersuchun g möglich wa r, konnten entwede r keine (n = 7) oder leichte ( n = 15 ) funktionellen Def i- zite mehr beobach tet werden. 15 Pa tie nten ze igten sch we re Beeinträc h - tigungen . Die Grade 2 und 3 waren in sge samt sechsmal ve rtreten.
b) Korrela tion mit S -100B-Kon zentratio nen
Es fanden sich led iglich statistisch signifikante Korrelationen zwischen
der MRS am fünften Tag und dem S -100B-W ert nach zwe i Tagen (r = 0,3622; p = 0,0072). Auße rde m ergaben sich Korre lati onen de r
MRS na ch dre i Mo naten und dem S-100B nach 24 Stunden (r = 0,459;
p = 0,0079), nach zwei Tagen (r = 0,445; p = 0,009), nach drei Tagen (r = 0,441; p = 0,01 06) und nach fünf Tagen (r = 0,5188; p = 0,0032).
3.2.7.4 Barthel -Index
a) Basisstatistik
Bei der Ana lyse d er Punktwe rte des Barthel -Inde x wurden am fünften Tag 60 und nach d rei Monaten 43 Patienten beurte ilt . De r Mitte lwe rt am
fünf ten Tag betru g 44,6 Punkte ( SD: 38,36) be i e iner Spannwe ite von 0 – 100 Punkten. Nach drei Monaten steigerte sich der mittlere Punk t-
wert auf 71,86 (SD: 36,18), das Minim um lag hie r bei 0 Punkten, 55,8 % der Patienten e rreichte die vo lle Punktzah l.
b) Korrela tion mit S -100B-Kon zentratio n
Statistisch signifikante Korre lation en fanden sich zwischen dem Barthel -Inde x vom Tag fünf und dem S -100B nach zwe i Tagen (r = -0,454; p = 0,00086), nach d re i T agen (r = -0,328; p = 0,013) und
nach fünf Tagen (r = -0 ,349; p = 0,009 ).
3.2.8 Kine tik der NSE -Se rumk onze ntration
Alle Patienten ze igten messbare NSE -W erte. Die Blutentnahme zu r Pr o - teinbestimmun g wu rde jedoch in 16 Fällen inne rhalb de r ersten sech s Stunden nicht du rchgeführt.
Erhöhte NSE -Kon zentrationen (> 12µ g/l ) wurden bei 8 von 50 Patienten innerha lb von se chs Stunden nach dem Infarktere ignis b eobachtet. Das Ma ximum betru g 2 7,28 µg/ l. Nach 12 Stunden zeigten 5 von 66 Patie n- ten erhöhte W erte, mit einem Ma ximalwert von 29,28 µ g/ l.
10 von 65 Patienten wiesen erhöhte NSE -W erte nach 24 Stunden auf (Ma ximum 26,06 µg/l) . Überwie ge n d wu rden hohe W erte nach zwe i (11 von 66 Patienten) und dre i Tage n (11 von 65 Patie nten ) bestimmt.
Noch 14 von 62 Pa tienten ze igten am fünften Tag und einer v on 39 Pa- tienten nach d rei Monaten erhöhte W erte.
Der Mitte lwe rt d er NSE -Serumkon zentration la g b ei 9,720 µg/l (SD: 4,447 µ g/l) n ach sech s Stunde n und 9,630 µ g/l (SD: 4,216 µg/l)
nach 24 Stunden. Das Ma ximum der Mitte lwe rte von 12,65 µg/ l (SD: 15,865 µ g/ l) war am fünften Tag e rre icht. Na ch drei Monaten sank der Mitte lwe rt des NSE -Prote ins auf 8,363 µg/ l (SD: 1,92 8 µg/ l) ab.
2D Graph 1
X Data
0 1 2 3 4 5 6 7
Y Data
0 20 40 60 80 100 120 140
Plot 1
Abb. 2: Bo xplot de r NSE -Se rumkon zen tration be i Patiente n mit manifes- tem Schla ganfall ü ber eine Zeitspanne von fünf Tagen.
Es gin gen nach se chs Stu nden 50 Patienten so wie nach zwölf Stunden und zwei Ta gen je weils 66 Patienten in die Analyse ein. An den Zei t- punkten 24 Stunden und drei Tagen wurden je weils 65 Patienten unte r- sucht. Es wu rden nach fünf Tagen noch 62 Patienten analysiert. Darge -
6 Std. 12 Std. 24 Std. Tag 2 Tag 3 Tag 5
stellt sind das 10e r, 25er, 50er, 75 e r und 9 0er Perzentil so wie auße r- halb diese r Be reiche lie gende W erte.
3.2.9 Korrelation zwischen der NSE -Serumkonzentra tion und dem Infark tvolume n
Insge samt wu rde b ei 50 Patienten e in Infarktvolumen e rmittelt. 25 Pat i- enten hatten Infarktvolumina unter 5 ml, neun zwische n 5 und 20 ml , zwölf zwischen 20 und 100 ml und vier über 100 ml. Das Min imum b e- tru g 0,19 ml und d as Ma ximum 335 ml. De r Mitte lwe rt lag be i 38,58 ml (SD: 75,06 ). Statistisch sign ifikante Korre lationen fanden sich zwischen der NSE -Kon zentration vom Tag dre i (r = 0,376; p = 0,009) und Tag fünf (r = 0,326; p = 0,024). Alle üb rigen Korre lationen des Infarktv o - lumens mit der NSE -Kon zentration wa ren nicht signifikan t.
3.2.10 NSE und ne urologisc he De fizite
3.2.10.1 National Institute of Health Stroke Scale
Statistisch signifikante Korrelationen fanden sich zwischen der NIHSS vom Aufnahmetag un d der NSE-Konzentration nach sechs Stunden (r = 0,242, p = 0,045), nach d rei Ta gen ( r = 0,338; p = 0,0086) und nach fünf Tagen (r = 0,393; p = 0 ,0031). Des W eiteren waren statistisch signifikante Korrela tionen zwischen de r NIHSS vom Tag fünf (r = 0,359;
p = 0,0088 ) so wie nach drei Monaten ( r = 0,478; p = 0,0037) und der NSE-Kon zentration je we ils nach sechs Stunden zu ve rzeichnen. Alle übrigen Ko rre lation en waren n icht statistisch sign ifikant.
3.2.10.2 Scandina vian Stroke Scale
Es wu rden statistisch signifikante Ko rrelationen zwische n der SSS vom
Aufnahmetag und der NSE -Kon ze ntration nach se chs Stunden (r = -0,242; p = 0,044), nach zwe i Ta gen ( r = -0,252; p = 0,038 ), nach
drei Ta gen (r = -0 ,332; p = 0 ,0090) und nach fünf Tagen gemessen.
W eiterhin korre lie r te die SSS na ch drei Monaten mit der NS E- Konzentration nach 12 Stunden (r = 0,448; p = 0,0072) und nach zwei Tagen (r = 0,418; p = 0,011). Zu den anderen Zeitpunkte n ergaben sich keine statistisch signifikanten Korrela tionen.
3.2.10.3 Modified Ranking Scale
Zwischen de r MRS nach fünf Tagen und der NSE -Kon zentration
nach sechs Stunden (r = 0,4548; p = 0 ,00084) und nach zwö lf Stunden ( r = -0,3004; p = 0 ,022)
ergaben sich statistisch signifikante Korre lationen. Auße rdem korrelie r- te die MRS na ch drei Monaten sta tistisch sign ifikant mit der NSE - Konzentration nach fünf Tagen ( r = 0,3604; p = 0,0323). Zu den and e- ren Ze itpunkten e rgaben sich keine statistisch sign ifikan ten Korre lati o- nen.
3.2.10.4 Barthel -Index
Statistisch sign ifikante Korre lationen fanden sich zwischen dem Ba r- thel-Inde x vom Tag fünf und der NSE -Kon zentration na ch sechs Stun- den (r = -0,3567; p = 0,008). Zu den anderen Zeitpunkte n ergaben sich keine statistisch signifikanten Korrela tionen.
3.3 Anal yse der Daten von Pa tiente n mit einer tra nsitorisch - ischämischen Attacke (TI A)
3.3.1 Alters - und Geschlechts ve rteilung
Bei 18 Patienten (10 Männer und 8 Frauen ) wurde e in e transito risch ischämische Atta cke (TIA) d ia gnostiziert, d. h. ih r neuro logisches Def i- zit war nach spätestens 24 Stunde n nicht meh r nach weisba r. Das Durch schn ittsa lter der Männer la g bei 65,3 Jahre n und das der Frauen
bei 67,4 Jahre n. Der Mitte lwe rt lag in sgesamt bei 66,2 Jahre n (SD: 10,12 ).
3.3.2 Pathogenese
Die Ursa chen für eine TIA konnten weitestgehend nicht eindeutig g e- klärt we rden (n = 10). Bei e inem Patientin ist ein kard ial -embolische s Geschehen u rsä chlich. B e i sechs Patienten wa r e ine arterioth rombotisch e Grundla ge identifizie rt worden.
Kardial-embolisch unbekannt andere arteriothrombotisch
TIA 1 10 1 6
Gesamt 22 37 7 18
Tabelle 6: Pathogenese der TIA
3.3.3 Betroffe ne Stromgebie te bei TIA s
Durch d ie klinisch -neurolo gische Unte rsuchun g wu rden die Stromgeb i e - te der TIAs ve rteilt. Es wurden 18 Pa tienten unte rsucht. Bei 13 Patie n - ten hatten wir de n Verdacht auf eine Ischämie im Stromgeb iet der Arteria cereb ri media. Lediglich e inmal wu rde der Ve rdacht auf eine Ischämie im Ve rso rgungsgebiet de r Arteria ce r ebri anterio r erhoben.
Vier TIAs wu rden dem ve rtebro vasku lären Strom gebiet zugeordnet.
