Spezielle Diskussion

In zahlreichen me dizin ischen Bere ichen, wie zum Be ispiel in de r Ka r-diolo gie , gehören die Me ssun gen e in iger b iochemische r Ma rke r bere its zu r klinischen Ro utine. Die Laborwerte dienen de r Bestätigun g von

Verdachtsd ia gnose n, sind aber auch hilfreich bei de r Abgren zun g von Differentiald iagno sen, zu r Erfassun g des Sch were grad e s der Erkra n-kung ode r zu r Ve rlaufskontrolle.

Der Ein satz bio ch emischer Marker gehört in der Neu rolo gie bei der Schla ganfalldia gno stik de rze it noch nicht zum Klinikallta g. Unte rs u -chungen der letzte n Jahre haben sich aber mit versch iedenen bioch e-mischen Mar kern b eim akuten Schla ganfall beschäftigt, um Fortschritte in der Dia gno stik, Therapie und Pro gnostik zu erre ichen .

In der hier vo rgele gten Analyse wu rd e die Bedeutung des S -100-B und des NSE, d ie be i Hirn ge webszerstörung unte rsch iedlicher Genese fre i-gesetzt werden, id entifizie rt. Ziel wa r es zu überp rüfen, ob mit der B e-stimmung solcher biolo gischen Marker eine Frühd ia gn ose oder e ine progno stische Aussage gefällt werden kann.

Das untersuchte Kollektiv von 8 4 Patienten zeigt eine ä hnliche be reits in der Literatu r an ge gebene Verte ilu ng hin sichtlich des Erkrankun gsa l-ters. Das Du rchsch nittsa lter de r CS -Patienten betru g 68 Jahre und das der TIA-Patienten 66,2 Jahre. Etwa s höhere W erte geben Büttner et al . (1997) mit 71,7 Ja hre n und Butterwo rth et al. (1998 ) mit 73,6 Jahre n an.

W ir unterteilten d ie Patienten unse rer Studie zunächst anhand des Sch were grads und Verlaufs in zwe i Gruppen. Das Ko llektiv der TIA -Patienten umfasste 18 Teilnehmer und das der CS --Patienten 66 Teil-nehmer. In ande re n Arbe iten mit ein em ve rgleichba ren Studiendesign wurde von den Autoren eine we itere Einteilun g hin sichtlich de r Infark t-morpholo gie und In farktloka lisation vo rgenommen.

Ein Gren zwe rt von 0,12µg/ l wu rde be i Patienten mit kleinen lacunä ren Infarkten nicht b eobachtet. Patienten mit dem Infarktare al im vo rderen Stromgeb iet zeigte n einen langsame ren Anstieg des S -100B. Das Ver-teilun gsmuste r de r S -100B-Kon zentra tion wa r über den untersuchten

Zeitraum sehr kom ple x (Kim et a l. 19 96, Herrmann et a l. 2000). An z u -merken sind allerd ings e inige Defizite dieser Stud ien. Kim et al. (1996) untersuchten 29 Patienten mit ausge dehnten und klein eren Infarkten so wie in trace reb rale Blutungen inne rhalb der ersten sieb en Tage nach dem Infarktereign is. Die genaue Infarktlokalisation wurde nicht an ge g e -ben. Ein Na chsorgetermin wu rde n ich t durchführt.

Herrmann et al. (2 000) beanstandete n ebenfalls eine zu gerin ge Patie n -tenzah l (n = 32), den Beobachtungsze itraum von vie r Tagen und eine fehlende Nachuntersuchun g. Es wurd en hier nur Pati enten mit Infarkten im vo rderen Strom gebiet untersucht. Es wä re a lso n icht korrekt, die se Daten zu übe rtra gen und daraus Schlussfolgerun gen ü ber Infarkte a n -derer Strom gebiete zu ziehen.

Im Rahmen unsere Studie versuchten wir, bei jedem Patienten die P a-thogenese zu e rfassen. Lediglich bei der Hälfte der Patienten (n = 40) war die s möglich, da we iterführende Untersuchun gen wie Dopplerson o -graphie oder Echo kardio -graphie n icht aussage kräftig ge nug wa ren. E inige Patienten wu rden nach der Du rchführung des cMRT in ein pe riph e -res Krankenhau s verle gt. Ein weite re r Nachte il ist, dass damals noch nicht alle Patiente n ein e transö soph ageale Echoka rdio graphie beko m-men haben.

Eine Studie von Herrmann und Eh re nreich (2003 ) beschreib t die A b -hängigkeit der S -1 00B-Serumkon ze ntration vo m Sch laga nfallsubtyp. Sie würde nicht nur da s Aus maß der Hirn ge web sze rstö run g wi de rspie ge ln.

Es ist noch nicht hinreichend be wiesen, dass die In farktloka lisation bzw. d ie Ätiopatho logie zu einem unte rsch iedlichen Ve rla uf der S -100B-Serumkon zentra tio n führt.

In dem hier untersuchten Patientenkollektiv zeigen sich die bereits in der Literatu r genannt en Risikofaktoren (Rosamond et al. 2007). In let z-ter Zeit we rden neben den gut etablierten Risiken wie arz-terie lle r Hype rtonus, Diabete s mellitus, Hyperlipidä mie, Vorhofflimmern und Nikotin

-abusus auch d ie Hype rhomocyste inämie und die intra vasku läre Inflammation abgehandelt ( Kie chl 2003, Coull et al. 199 0, Robinson et al. 1998). Zahlreiche Experimente haben inzwischen bewiesen, dass erhöhte Homocyte inspie gel mit einem erhöhten cardio va skulä ren Risiko behaftet sind. Eine Reduktion der Homocystein werte u m bis zu 25 % kann durch eine re gelmäßige Folsä uresubstitution erreicht we rden.

W ird zusätzlich Vitamin B12 appliziert, können die W erte um weite re 7

% ge senkt werden (Ma lino w et a l. 199 9 ).

Homocyste in wu rd e in unse rer Studie bei den meist en Patienten n ic ht bestimmt. W ald et al. (2002) behaupten, ein n iedriger Homo zystein -spie gel von 3 µmol/l ist mit einen ge rin ge ren Schla ganfallrisiko von 24 % verbunden. James et al. (2004) konnten in ihre r Arbeit jedoch ke i-nen Effekt eines niedrigen Homocysteinsp ie gel s auf das 2 -Jahre s-outcome von Schla ganfallpatienten feststellen.

W ir konnten bei allen Patienten (n = 84) S-100B Serumkon zentrationen im Bere ich von 0,0 2 – 11,7 µg/l nachweisen. Schon frühzeitig machten Persson e t al. (19 87) die se Beobach tungen. Sie nahm e n an, dass da s frühze itige Auftrete n von S -100 im Se rum das Ausmaß d er Hirnschäd i-gun g identifiziert. Sindic et a l. (1982) so wie Noppe et a l. (1986 ) hatten bereits zu vo r das Auftreten von S 10 0 im Liquo r nach e inem hirn sch ä -digenden Ere ign is beschrieben.

Bei 51 von 66 Patienten der CS -Gruppe konnten wir innerhalb der ersten fünf Tage einen Anstie g der S -100B-Serumkon zentration fes t-stellen. Es wa ren jedoch in die sem Zeitfenster große intraind ividuelle Streuun gen vo rhanden.

Überwie gend hohe (>0,12 µ g/l) und se hr hohe (>1,2 µ g/l) S-100B-W erte wurden von uns nach zwei und dre i Tagen ermittelt. Das Ma ximum des S-100B-Mittelwerts von 0,966 µ g/ l (SD: 1,89 µg/l ) war in der Gruppe de r CS am zweiten Tag e rreicht. Diese s Ergebnis ist m it den Resu ltaten

anderer Arbe itsgru ppen vergleichbar ( Büttner et al. 199 7 , Herrmann et al. 2000, Kim et a l. 1996, Missler et a l. 1997, W underlich et al. 1999 ).

Beachtet man die pathophysio logisch en Vorgän ge, lässt sich das späte Erre ichen des maximalen Mittelwe rts erklä re n. Schlau g et al. (1999) und Ginsbe rg et al. (1994) stellten e ine ve rzö ge rte Reaktion de r Glia bei eine r Ischämie fest. Au ßerdem wu rde festge stellt, da ss der Übe rtritt von S-100B vom Cytoso l in den Extra zellulä rraum durch ein zytoto x i-sches und vaso gen es Hirnödem ermöglicht wird. Diese s entsteht durch den Zusammenbruch der Membran integrität. In die sem Zusammenhang ist auch die Zellne krose de r Penumbra von entsche iden der Bedeutun g (W underlich et a l.1 999, Fassbender e t al. 1997, Tourdias et al. 2007).

Bela ye v et al. (1996) demonstrie rten im Tierve rsu ch mittels Gadolin ium infusion einen Zusammenbruch der Blut -Hirn -Schranke be im Schla ganfall im cMRT. De r zeitlich e Ablauf wurde von Neumann -Haefelin et al . (200 0) näher unte rsu cht.

S-100B tritt aber nicht nur pas siv au s den zerstörten Zellen aus, es w ird auch im Rahmen der im Verlauf einsetzenden „glia reformation“ aktiv se zern iert (Missler et al . 1997, Raabe 1999).

Anhand dieser Ergebnisse ist es n ich t möglich festzuste llen, ob die g e -messenen S-100B-Konzentrationen wirklich auf dem bereits irre ve rsi b-len Infarkt beruhe n. Alternativ kann auch die Aktivie ru ng der Fre ise t-zun g von S-100B aus Astro zyten ein e Rolle spie len. Hu et al. (1997) ze igten tie re xpe rimentell eine Aktivierung von NO du rch S -100B. Da-durch wu rde in Misch zellku ltu ren, bestehend aus Glia und Neuronen, die Apoptose indu ziert und damit der Zelltod der Neuron e herbeigeführt.

In unserer Stud ie war nach dre i Mon aten bei 13 Patienten noch ein e r-höhter S -100B-W ert messbar. De r Mittelwe rt la g be i 0,3 17µg/l . Signif i-kant höhere W erte fanden Butterwo rth et a l. (1996) be i hämorra ghischen Schla ganfällen im Vergle ich zur Kontro llgruppe. Nach drei Monaten wa re n immer noch erhö hte W erte messbar. Ob diese aber

signifikant wa ren, wurde n icht e rwäh nt. Die hohe S -100 B-Kon zentration lässt sich au ch durch ein erneutes cerebrales Ereign is od er eine andere neurolo gi sche Erkrankung e rklären .

17 Patienten wiese n W erte über 1,2µg/ l auf. Bei allen Patienten konnte im cMRT und cCt eine Mitte llinien verla ge run g demonstriert we rden , entwickelten sich Mediatota linfarkte oder mehrze itige große Infarkte , die dann noch vo r Studienende zum T od e führten. Patien ten, bei denen eine Hirnsch we llu ng ve rifizie rbar war, ze igten auch höhere S 100B -W erte. Zahlreiche Analysen bestätigte n den Zusamm enhang zwischen der S-100B -Kon ze ntration und e ine m computertomographisch hohen Infarktvolumen (Au rell et al. 1991, Büttner et al. 1997, Missle r et a l.

1997, Fassbende r et al. 1997, Jau ch et al. 2006).

Das Infarktvolume n wurde von uns mit Hilfe der Ea sy Vi sion W ork Station bei 61 Patienten ermittelt ( CS n = 50, TIA n = 1 1). Es ze igten sich hoch signifikante Korre lationen des Infarktvolum ens und der S-100B-Kon zen tration im Serum nach 24 Stunden, zwe i, drei und fünf Tagen. Damit unte rmauern wir d ie co mputertomographischen Resu ltate vo rherige r Stud ien. In de r Frühphase korre lie rte das S -100B nicht mit der gemessene n In farktgröße.

Den klin isch neurologischen Status so wie das funktionelle Outcome b e-stimmten wir mit d en bereits besch riebenen Skalen. W i r konnten e in e kontinuie rliche Be sserun g der neu rologischen Symptom atik im Verlauf feststellen. Zwisch en der NIHSS vo m Aufnahmetag und dem S -100B (sech s Stunden , 24 Stunden, zwe i, drei und fünf Tage ) fanden sich st a-tistisch sign ifikante Korre lationen. W e iterh in ko rre lie rte die NIHSS zu allen Zeitpun kten mit dem Infarktvo lumen. Die SSS ko rrelierte am Au f-nahmetag mit dem S -100B (6 h, 24 h, 2 d, 3 d, 5 d). Zwischen dem I n-farktvolumen und der SSS vom Aufnahme tag und Ta g fünf bestand ebenfalls eine signifik ante Korre lation.

Das funktione lle Outcome wurde durch den Barthe l -Inde x und die MRS bestimmt. Für d ie MRS e rgaben sich am fünften Tag signifikante Korr e-lationen mit dem S -100B nach zwei Tagen. Außerdem korre lie rte die MRS nach dre i Mo naten mit dem S -100B-W ert nach 24 h, 2 d, 3 d und 5 d. Die beste Ko rrelation bestimmten wir zwischen de m Barthel -Inde x vom fünften Tag und dem S 100B vom zwe iten Tag. Am Nachunters u -chungstermin nach drei Monaten war keine Ko rre lation zwischen dem Barthel -Inde x und dem S -100B-W ert zu ve rze ichnen.

Von versch iedenen Autoren wu rde ebenfalls eine signifikante Korre la -tion zwischen dem initialen S -100B und dem klin ischen/funk-tionellen Outcome besch rieb en (Fa ssbender et al. 1997, Butte rworth et al. 1996).

Missle r und Koautoren (1997) fanden eine g ute Korrelation zwischen dem S-100B-W ert und dem Outcome nach sechs Monaten. Sie benut z-ten für die Beurteilung des neurolo gischen Defizits und des funktione l-len Outcomes d ie Glasgo w Coma Scale, die für den Sch laganfall jedoch ungeeignet ist.

2006 ve röffentlichten Jauch et a l. e in e Studie und ze igten ebenfalls e i-ne signifikante Ko rre lation de r in itialen NIHSS und de m S -100B-W ert innerha lb der ersten 24 Stunden nach dem Infarktereignis. Außerdem korrelierte Die NIHSS mit dem comp utertomog raphisch ermitte lten I n -farktvolumen.

Ein gute s Outcom e, ermitte lt durch die MRS, hatten Patienten mit e i-nem gerin gen Anstie g des S -100B innerhalb der erste n 24 Stunden.

Bertsch et a l. (20 01) ze igten e ine gute Korrelation zwischen S -100B des gesamten Stu d ien zeitraums und dem neurologische n Outcome, e rmittelt durch die SSS, 2 bis 3 W ochen nach dem Insult. Eine signifikan -te Korrela tion zwischen S -100B (48 und 72 Stunden), und der MRS nach sechs Monate n wurde 2005 von Foerch et al. demo nstriert.

Bei der Betra chtun g der Stud ien falle n Differenzen auf, die einem o b-jektiven Vergleich im W ege stehen. Zum einen wurden vo r allem von

älteren Arbe itsgru ppen unterschied liche Tests zur Be stimmung des S-100B-W erts benutzt. Teilweise wu rden sehr unte rschiedliche Skal en zu r Beurte ilun g de s Outcomes ve rwe ndet. Die Studiene ndpunkte va rii eren bei den ein ze ln en Studien stark. Außerdem kann auch die Infarktl o -kalisation das Outcome erheblich be einflussen. Kleine und im cMRT nicht sichtba re Infarkte können zu erheblichen neuro logischen Ei n schrän kungen führen, wenn wichtige Bereiche , z. B. der Hirnstamm , be -schädigt worden sind.

Konzentrationserhö hungen >0,12 µ g/ l konnten wir nur bei neun TIA -Patienten finden. Eine Tendenz be züglich e ines be stimmten Zeitraums ließ sich n icht ausmachen. Die ses Ergebnis unte rmauert die Arbeit von Dirna gl et al. (19 99). Im akuten Stadium ist da s funktionelle Defizit nicht nu r auf eine n irre ve rsiblen Ge webeschaden zurü ckzuführen, so n dern beruht auch a uf einer Mitbete iligung der potentiell reve rsiblen P e -numbra. Dort führen Ödem, Inflammation und freie Ra dikale zu eine r Zunahme des neurolo gischen Defizits. Eine Fre isetzun g von S -100B und damit ein irre ve rsible r Ge webeschaden ist jedoch nicht zwin gend.

Das frühe Auftreten von S -100B fiel nur bei fünf TIA -Patienten auf.

Eventue ll ist da s Ausbleiben de r frühen Erhöhung p ro gn ostisch günstig ein zustufen.

Die von uns gemessene Kon zentration d er NSE zeigte im Gesamtkolle ktiv e ine individue lle Verte ilun g inne rhalb der ersten fünf Tage. Der I n sult führte be i 1 4 von 66 CS Patie nten zu e inem An stie g de r NS E -Serumkon zentra tio n über 12 µg/l . Überwie gend hohe W erte wurden nach dre i und fünf Tagen entd eckt. Das Ma ximum des NSE -Mitte lwe rts von 12,65 µ g/l (SD: 15,865 µg/ l) wa r in der CS -Gruppe a m fünften Tag erre icht. Gruene r e t al. (1994 ) so wie W underlich et a l. (1999) beobac h -teten in ihren Stud ien eine ve rgle ichb are Verteilung. Na ch drei Monaten sank de r Mitte lwe rt des NSE auf 8,36 3 µg/ l (SD: 1,928 µg/l) ab. Nur ein Patient hatte zu d ie sem Zeitpunkt noch einen erhöhten W ert.

Das Infarktvolumen wurde bei 61 Patienten ( CS n = 50, TIA n = 11 ) ge-messen. Hie rbei fiel eine signifikante Korre lation zwischen d em NSE-W ert am dritten und fünften Tag mit dem Infarktvolume n auf. In uns e-rem Kolle ktiv ko rrelie rte die NSE de r Frühphase nicht mit der Größe des Infarkts. Oh et al. (2003) bestimmten das Infarktvo lumen ebenfalls magnetre sonan zto mograph isch und stellten e i ne signifikante Korrelat i-on des initialen NSE -W erts mit dem Volumen, gemesse n zwei W ochen nach Symptombe ginn, fest. Alle rdin gs wurden h ier n ur Infarkte im Anterio r-Strom gebiet untersuch t.

Anhand der be reits erö rte rten Skale n erfassten wir da s neuro lo gisch e und funktionelle Outcome. Zwischen der NIHSS vom Aufnahmetag und der NSE nach sechs Stunden, drei u nd fünf Tagen fanden sich sta ti s-tisch sign ifikante Korre lationen. Au ßerdem korrelierte die NSE nach sechs Stunden mit der NIHSS am fünften Tag und nach dre i Monaten.

Diese Festste llun g teilen auch andere Autoren (Oh et al. 2003, W unde r-lich et a l. 1999). Es wa ren zwischen der SSS vom Aufnahmetag und de r NSE (6 h , 2 d, 3 d, 5 d) Korre lation en auszumachen.

Für den Barthe l-In dex ergab sich led iglich am Tag fün f und der NSE nach sechs Stunden eine signifikante Korre lation. Fü r die MRS fanden wir die beste Ko rre lation nach fünf Tagen u nd de r NSE n ach sechs und zwölf Stunden. Am Nachuntersu chungste rmin nach d rei Monaten wa r eine Korre lation m it de r NSE vom fünften Tag zu se hen. Hill et a l.

(2000) demonstrie rten in ih re r Arbe it eine Korrelation vo n ho hen NSE-W erten und der NIHSS so wie MRS am Entlassungsta g. Leider wu rd e nicht e rwähnt, an welchen Ta gen die NSE e inen Ma xim alwe rt aufze igte und wann der du rchschnittliche Entla ssungsta g wa r.

Der Sch la ganfall ist wie der He rzinfarkt oder d ie Lun genembolie a ls medizinische r Notfall zu behandeln. Das optimale the ra peutische Ze it-fenster ist beim Schlaganfall von entscheidender Bedeutung. Inne rhalb der ersten se chs Stunden sollte die Behandlung be ginne n. Vergeht zu viel Ze it, sind die neurologischen Ausfallerscheinun ge n irre versibe l.

Nach e iner Studie von Ba rber et a l. 2001 e rhält d ie Meh rheit der Schla ganfallpatienten keine adäquate Therapie, weil sie nicht ra sch g e-nug das Krankenha us erreichen.

Der neuro lo gische Status und die Vitalfunktionen von Schla ganfallpati enten müssen überwa cht werden . Die Behandlung en t-gleiste r ph ysio lo gische r Parameter ste llt d ie Basis de r Schla ganfallbehan dlung dar. Eine sichere Differenzie run g zwischen den ein zelnen Schla ga nfallsubtypen ist in der prä klinisch e n Behandlung s-phase (Ischämie od er Blutun g) nicht m öglich.

In ve rschiedene n Studien konnte g e ze igt we rden , dass Progno se und Schla ganfallre zid ivrisiko unabhän gig von de r Symptomdauer sind, b e -sonders wenn bei einer TIA in de r Bild gebun g ( cCT, MRT mit diffus i-onsge wichteten Sequen zen ) bereits Ischämie zonen demarkie rt sind (Daffertshofer et al. 2004) . Von dah er ist eine TIA eb enfalls als e in Schla ganfall an zusehen, der eine identische Dia gnostik und Re zid ivp rä vention erforderlich macht.

Dive rse eu ropäisch e Empfehlungen und Konsensuspapiere sind in den letzten Jah ren publizie rt worden. Nordamerikanis che Therapieempfe h-lungen de r American Academy of Neurolo gy bestehen für die Akutb e-handlung (Adams et al. 2003, Albers et al. 2004), die Sekundärproph y-la xe (Albe rs et a l. 2004) und die Be handlung von TIAs (Albe rs et a l.

1999).

Der Tissue Pla sminogen Activa to r tPA wird auch vielfach rtPA ab g e -kürzt. Dabei steht das "r" für rekombinant. Die L yset herapie mit rtPA ist die erste Akutthe ra pie, die in den USA für den Schlagan fall zu ge lassen worden ist. Sie ge hört do rt in den Stroke un its zum Sta ndard. Stud ien haben den Nach we is erb racht, dass die Lyset he rapie , vorausgese tzt sie wird in den ersten drei Stunden e in ge setzt, hoch wirksam ist. Die Betro f-fenen erholen sich sehr vie l schne lle r und besser, a ls Betrof fene, bei denen keine L yseth erapie an ge wandt wurde.

In Deutschland ist die Ly sethe rapie ebenfalls zu ge lassen und führt zu einem sign ifikant ve rbesserten Outcome nach einem ischämischen Schla ganfall (Ma rler et a l. 1995, Ha cke et a l. 1999 ). Darübe r hinau s gibt es Hin we ise, dass die se Therap ieform bis zu 4,5 Stun den nach Symptombe ginn für eine Unte rgrupp e von Schla ganfallpatienten von Nutzen se in kann (Ha cke et al. 20 04) . Mittlerwe ile wurde das Zeit -fenster auf 4,5 Stunden erwe itert.

Für ein ige Schla ga nfallpatienten kann bei geeignete r Pa tientenauswah l mittels MRT-basierter Selektionskriterien soga r ein individuell größe re s Zeitfenster besteh en (Röthe r et al. 2002). Zu gela ssen ist die L yse -therapie mit rtPA für die Behandlung des ischämischen Schlaganfal ls jedoch nur inne rhalb eines 4,5 -Stu nden-Fenste rs. Be i Patienten mit sehr sch we ren Infarkten und m it au sgedehnten Infarktfrühze ichen b e -steht ein hohes Risiko von Se kundärblutun gen, so dass d ie Lysebehandlun g hier kontraind iziert ist.

Bei Patienten mit nicht kontro llierb arer Hyperton ie (RR > 180/110 mmHg trotz me h rfacher Therap ie versu che) muss die L ysetherapie individuell abge wo gen we rden. ASS oder intra venöses He parin so llte i n -nerhalb der e rsten 24 Stunden nach der Lysetherap ie nicht ge geben werden.

Neue mechanische Verfahren der Gefäßwiede re röffnung mit spe ziel len Thrombektomiekathetern ode r Laserinstrumenten werde n zurz eit in

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