Mehrere Studien haben Interaktionen zwischen IECs und DCs nachgewiesen. Butler et al. konnten zeigen, dass die Kokultur von DCs mit Caco-2 IECs zu einer reduzierten Expression von MHC-II, CD80 und CD86 in DCs sowie zu einer eingeschränkten T-Zellstimulation durch DCs führte (Butler et al. 2006). Des Weiteren zeigten die kokultivierten DCs eine geringere Aktivierbarkeit durch TLRs und eine erhöhte TGF-β Produktion. Insgesamt vermuteten die Autoren, dass die Anwesenheit von IECs zur Ausbildung von tolerogenen DCs führte. Rimoldi et al.
zeigten, dass es die Produktion von TSLP durch IECs war, welche die Entwicklung tolerogener DCs förderte (Rimoldi et al. 2005). Tolerogene DCs sind für die intestinale Homöostase von großer Bedeutung. Sie unterdrücken unter anderem proinflammatorische Th1-Antworten (Rimoldi et al. 2005). Es konnte zudem gezeigt werden, dass die TSLP Produktion durch Hassall-Körperchen im Thymus DCs dazu befähigt, CD4+CD25- Thymozyten in Foxp3+CD4+CD25+ Tregs zu differenzieren (Watanabe et al. 2005). Es könnte daher möglich sein, dass intestinale DCs unter anderem auch durch den Einfluss von TSLP die Fähigkeit erlangen, Foxp3+ Tregs zu induzieren (Coombes & Powrie 2008). Studien von Zaph et al. zeigten, dass der Knock-out von IKKβ in IECs zu einer eingeschränkten TSLP Produktion führte. Dies
resultierte in einer verminderten Expression des TSLP Rezeptors (TSLPR) auf DCs.
Diese DCs produzierten erhöhte Mengen der proinflammatorischen Zytokine IL-12 und IL-23 und waren unfähig, eine Trichuris muris Infektion zu unterdrücken (Zaph et al. 2007). Ein Zusammenhang zwischen TSLP und HIF konnte kürzlich von Jang et al. nachgewiesen werden (Jang et al. 2013). Sie wiesen eine HIF-1α abhängige TSLP Expression in Keratinozyten auf. In der vorliegenden Arbeit konnte im Colon mittels ELISA kein Unterschied zwischen den beiden Mausgruppen in der TSLP Produktion festgestellt werden, da die IECs der verwendeten Mausstämme funktionell aktives HIF-1α aufwiesen. Allerdings konnte in isolierten, hypoxisch kultivierten BmDCs von HIF-1α+f/+f Mäusen eine im Vergleich zu den Knock-out Tieren signifikant höhere Induktion des TSLPR durch LPS Stimulation nachgewiesen werden (s. Fig. 3.4 C). Auch in den DSS behandelten Kontrolltieren waren im Colon
höhere Expressionen des TSLPR als in den Knock-out Tieren zu finden (s. Fig. 3.4 E). Es kann daher angenommen werden, dass der Knock-out von HIF-1α
in DCs die Fähigkeit der TSLPR Expression nachteilig beeinflusst und somit auch die Ausprägung eines tolerogenen DC-Phänotyps.
Ein weiteres Zusammenspiel der IECs und DCs konnte in dieser Arbeit nachgewiesen werden, da der Knock-out von dendritischem HIF-1α Auswirkungen auf die Mucinproduktion des Epithels zeigte. In den CD11cCre/HIF-1α+f/+f Tieren führte die DSS Colitis zu einer signifikant erhöhten Expression von MUC1, MUC2 und MUC3 im Vergleich zu den Kontrolltieren. Becherzellen produzieren Mucine, welche sich als schützende Schleimschicht über die Epithelzellen legen. MUC1 bis 4 sind dabei die wichtigsten Mucine im Colon (Corfield et al. 2000). MUC1, MUC3 und MUC4 stellen membrangebundene Mucine dar, wohingegen MUC2 von den IECs in das Darmlumen sezerniert wird (Shirazi et al. 2000). Die Mucinexpression während einer gastrointestinalen Erkrankung wird sehr unterschiedlich beschrieben und ist meist abhängig von der Schwere und dem Ausmaß der Entzündung. Hoebler et al.
untersuchten die Mucinproduktion von Balb/c Mäusen, in welchen durch die orale Gabe von 1 % DSS für 5 Tage eine akute Colitis induziert wurde (Hoebler et al.
2006). Die Expression von MUC2 zeigte hierbei keinerlei Veränderungen, wohingegen die MUC1 und MUC3 Expressionen im Caecum und Colon durch die
Colitis deutlich anstiegen. Im Gegensatz dazu, zeigten Dharmani et al. in einem DSS Modell bei Ratten, dass die MUC2 und MUC3 mRNA Expressionen durch die Colitis abnahmen. Die Behandlung mit einem anti-TNF-α-Antikörper führte dabei wiederum zu einem Anstieg der Mucinproduktion (Dharmani et al. 2011). Verschiedene Untersuchungen mit MUC2 Knock-out Mäusen verdeutlichen eine protektive Funktion von MUC2. Die Infektion mit Citrobacter rodentium in MUC2 Knock-out Mäusen führte zu einer hochgradigen Erkrankung mit einer Mortalität von bis zu 90 % (Bergstrom et al. 2010). Van der Sluis et al. zeigten zudem, dass der Verlust von MUC2 zur Entwicklung einer spontanen Colitis im Alter von fünf Wochen führte (Van der Sluis et al. 2006). Mit zunehmendem Alter verschlimmerte sich die Entzündung, bis schließlich ab einem Alter von sechs Monaten Adenokarzinome im Dünndarm und Rektum auftraten. Dadurch wurde vermutet, dass MUC2 auch eine suppressive Rolle bei intestinalen Krebserkrankungen aufweist (Van der Sluis et al.
2006). Im DSS Colitismodell zeigten die homozygoten MUC2 Knock-out Tiere eine deutlich höhere Krankheitsanfälligkeit als die heterozygoten Knock-out Tiere und die Kontrolltiere, wodurch die protektive Wirkung von MUC2 dargelegt wurde (Van der Sluis et al. 2006). Klinische Studien, welche die Mucinexpression in Patienten mit MC und CU untersuchten, beschrieben sehr unterschiedliche Ergebnisse. Sowohl in MC als auch in CU Patienten wurden gleichbleibende, gesteigerte oder auch reduzierte Expressionen von MUC1 bis 3 nachgewiesen (Shirazi et al. 2000; Hoebler et al.
2006; Louis et al. 2006; Van der Sluis et al. 2006; Dorofeyev et al. 2013). Es besteht zudem ein Zusammenhang zwischen einzelnen Mucinen und HIF. In renalen Karzinomzellen konnte eine HIF-1 abhängige MUC1 Induktion nachgewiesen werden (Aubert et al. 2009). Louis et al. beschrieben eine HIF-1 abhängige Induktion von MUC3 in T84 Darmepithelzellen (Louis et al. 2006). In Bronchialepithelzellen konnte zudem eine HIF-1 Abhängigkeit von MUC5AC festgestellt werden (Polosukhin et al.
2011; Zhou et al. 2012). Ein weiteres interessantes Zusammenspiel findet sich zwischen Mucinen und dem proinflammatorischen Zytokin IL-6. Yokoigawa et al.
zeigten, dass Mucine von Colonkarzinomzellen der Linie LS180 die Produktion von IL-6 in Monozyten induzierten, was eine mögliche Ursache für die erhöhten IL-6 Serumspiegel von Patienten mit Krebserkrankungen des Colons darstellen könnte
(Yokoigawa et al. 2005). Li et al. beschrieben hingegen, dass von Makrophagen produziertes IL-6 die Produktion der Mucine beeinflusste (Li et al. 2009). In Colonkarzinomzellen der Linie HAT-29 erhöhte sich durch Zugabe von IL-6 die MUC1 Expression, wohingegen sich die MUC2 Expression reduzierte. Andere Studien wiederum zeigten einen Anstieg von MUC2 und MUC3 durch IL-6 (Enss et al. 2000; Shekels & Ho 2003). In den DSS behandelten HIF-1α Knock-out Tieren dieser Arbeit konnte eine signifikant erhöhte Expression der Mucine 1 bis 3 entdeckt werden (s. Fig. 3.7 A-D). Die IL-6 Expression in diesen Tieren zeigte ebenfalls eine signifikante Erhöhung (s. Fig. 3.2 B). Ob nun die IL-6 Produktion die Mucinproduktion beeinflusste oder umgekehrt, konnte nicht geklärt werden. Es wird jedoch vermutet, dass alle Befunde in einem übergeordneten Zusammenhang stehen. Der Verlust von dendritischen HIF-1α führte in den Knock-out Tieren zu einer schwereren Entzündung im DSS Colitismodell als in den Kontrolltieren. Die Hauptursache hierfür lag vermutlich in der eingeschränkten Fähigkeit der Knock-out DCs regulatorische T-Zellen zu induzieren, welche die Colitis kontrollieren und einschränken könnten.
Dies resultierte in einer insgesamt gesteigerten proinflammatorischen Zytokinproduktion. Es könnte möglich sein, dass die epitheliale Mucinproduktion in den Knock-out Tieren als kompensatorischer Schutzmechanismus auf die verstärkte Entzündung gesteigert wurde, da Mucine, wie oben erwähnt, eine protektive Funktion aufweisen. Des Weiteren sind sie aber auch in Reparaturvorgänge involviert.
Wallace et al. zeigten, dass MUC2 defiziente Mäuse eine schwere Beeinträchtigung in der Restitution der gastrischen Mukosa aufwiesen (Wallace et al. 2011).
Untersuchungen von Ho et al. bewiesen ebenfalls eine Beteiligung von intestinalem MUC3 an der Wundheilung (Ho et al. 2006). Dies könnte eine weitere Erklärung für die verstärkte Mucinexpression der Knock-out Tiere darstellen, indem diese versuchten durch die erhöhte Mucinproduktion dem intestinalen Schaden entgegen zu wirken.
Zwar entwickelten auch die Kontrolltiere durch die DSS Gabe eine Colitis, jedoch in einer milderen Ausprägung. Sie zeigten einen signifikant niedrigeren Gewichtsverlust, eine reduzierte proinflammatorische Immunantwort sowie eine deutlich effektivere Induktion regulatorischer T-Zellen. Dies lässt darauf schließen,
dass HIF-1α in DCs einen positiven Effekt im Rahmen einer DSS induzierten Colitis aufweist. Wenngleich die Therapiestrategien bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen überwiegend T-Zellen fokussieren, konnte durch diese Arbeit gezeigt werden, dass auch der Phänotyp von dendritischen Zellen Auswirkungen auf eine intestinale Entzündung zeigt. Dies könnte eine neue Therapiemöglichkeit für chronisch entzündliche Darmerkrankungen darstellen.
5 Zusammenfassung
Katharina Flück
Die Bedeutung des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1 in dendritischen Zellen für die Pathophysiologie einer Dextrannatriumsulfat induzierten Colitis
Dendritische Zellen (DCs) vermitteln zwischen angeborener und erworbener Immunität und sind von entscheidender Bedeutung für die intestinale Homöostase.
Für die Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) spielen sie eine große Rolle. In solch entzündeten Geweben sind DCs niedrigen Sauerstoffpartialdrücken ausgesetzt. Der Transkriptionsfaktor Hypoxie induzierbarer Faktor (HIF)-1 reguliert die zelluläre Adaptation an eine sauerstoffarme Umgebung.
Um den Einfluss der regulierenden Untereinheit HIF-1α in DCs auf die Ausprägung einer experimentellen Colitis zu untersuchen, wurde in Kontroll- (HIF-1α+f/+f) und Knock-out Mäusen, welche einen Verlust von HIF-1α in DCs aufwiesen (CD11cCre/HIF-1α+f/+f), durch siebentägige Gabe von 3 % Dextrannatriumsulfat (DSS, engl. dextran sodium sulfate) eine Colitis induziert. Die Knock-out Tiere zeigten einen signifikant größeren Gewichtsverlust an Tag 6 und 7 des Experimentes. Zudem war die mRNA Expression proinflammatorischer Zytokine, wie Interleukin (IL)-6 und IL-23, in den Knock-out Tieren signifikant erhöht. Kontrolltiere mit funktionellem dendritischen HIF-1α wiesen hingegen eine deutlich erhöhte Interferon (IFN)-α Produktion sowie einen tolerogenen DC-Phänotyp (Expression von TSLP Rezeptor) durch die DSS induzierte Colitis auf. Des Weiteren konnte eine signifikant erhöhte Anzahl an Foxp3+ regulatorischen T-Zellen (Tregs) in den erkrankten Kontrolltieren festgestellt werden. Tregs können von bestimmten intestinalen DCs durch Produktion von IL-10, TGF-β (engl. transforming growth factor-β) und Retinsäure induziert werden. Expressionen von IL-10 und TGF-β waren in DSS behandelten HIF-1α+f/+f Tieren signifikant erhöht im Vergleich zu DSS behandelten CD11cCre/HIF-1α+f/+f Tieren. Retinsäure entsteht in DCs durch den Abbau von Vitamin A, wozu unter anderem die Aldehyd Dehydrogenase Aldh1a2
benötigt wird. Die Expression von Aldh1a2 in Kontrolltieren war im Vergleich zu den Knock-out Tieren durch die Colitis signifikant erhöht. Zudem konnte in den Kontrolltieren ein deutlicher Anstieg des Retinsäurerezeptors α (RARα) festgestellt werden. Retinsäure beeinflusst die Expression der darmspezifischen Adhäsionsmoleküle α4β7-Integrin und CCR9 (CC Chemokin Rezeptor 9). In den DSS behandelten Kontrolltieren konnte ein signifikanter Anstieg für das β7-Integrin und CCR9 nachgewiesen werden. In den Knock-out Tieren zeigte der Verlust von HIF-1α in DCs Auswirkungen auf das Epithel. Durch die DSS induzierte Colitis konnte in diesen Tieren eine deutlich gesteigerte Mucinproduktion festgestellt werden. Diese lässt sich am wahrscheinlichsten als kompensatorischer Schutzversuch durch geschädigte intestinale Epithelzellen interpretieren.
Insgesamt konnte durch diese Arbeit verdeutlicht werden, dass dendritisches HIF-1α einen positiven Einfluss auf eine experimentelle Colitis hat, da die Aktivierung regulatorischer T-Zellen und die Eindämmung der Colitis von funktionellem HIF-1α in DCs abhängig war.
Abb. 5.1: Regulation der Colitis durch Aktivierung von Tregs durch HIF-1α+f/+f DCs.
In HIF-1α+f/+f Tieren wurde durch eine experimentelle Colitis die Expression des TSLP-Rezeptors (TSLP-R) auf DCs gesteigert, so dass diese in einen tolerogenen Zustand versetzt wurden. Dies führte zu einer erhöhten Produktion von IL-10 und TGF-β durch DCs. Durch die erhöhte Expression von Aldh1a2 in HIF-1α+f/+f DCs wurde vermehrt Retinsäure (RA) gebildet. Dies führte insgesamt zu einer gesteigerten Aktivierung von Tregs, welche eine erhöhte Expression des Retinsäurerezeptors α (RARα) und der darmspezifischen Adhäsionsmoleküle CCR9 und β7-Integrin aufwiesen.
Proinflammatorische Th1- und Th17-Reaktionen wurden durch Tregs reguliert und eingedämmt. Die gesteigerte IFN-α Produktion durch HIF-1α+f/+f DCs hatte einen positiven Einfluss auf die Entzündung.
Abb. 5.2: Verstärkte Entzündung in CD11cCre/HIF-1α+f/+f Tieren.
DCs von CD11cCre/HIF-1α+f/+f Tieren zeigten in einer experimentellen Colitis eine eingeschränkte Fähigkeit Tregs zu aktivieren. Die Expression des TSLP-Rezeptors (TSLP-R) und Aldh1a2 war vermindert. Die Produktion von IL-6 und IL-23 wurde gesteigert, was zu proinflammatorischen Th1- und Th17-Antworten führte. Effektorlymphozyten wiesen im Vergleich zu HIF-1α+f/+f Tieren eine geringere Expression des Retinsäurerezeptors RARα und der darmspezifischen Adhäsionsmoleküle CCR9 und β7-Integrin auf. Durch die hochgradige Entzündung produzierte das intestinale Epithel der CD11cCre/HIF-1α+f/+f Tiere kompensatorisch verstärkt Mucine.
6 Summary
Katharina Flück
The role of hypoxia-inducible factor 1 in dendritic cells in dextran sodium sulfate-induced colitis
Dendritic cells (DCs) play a crucial role in connecting innate and adaptive immunity and in maintaining intestinal homeostasis. They are highly involved in the pathogenesis of inflammatory bowel disease (IBD). IBD is associated with hypoxic inflammation where gene expression in DCs is regulated by the transcriptions factor hypoxia inducible factor (HIF)-1. To investigate how dendritic HIF-1α in DCs influences the development of an experimental colitis, control mice (HIF-1α+f/+f) and knock-out mice, which had a deficiency of dendritic HIF-1α (CD11cCre/HIF-1α+f/+f), were treated with 3 % dextran sodium sulfate (DSS) for 7 days to induce colitis.
Knock-out mice showed significantly higher weight loss at day 6 and 7 of the experiment. mRNA expression of proinflammatory cytokines as interleukin (IL)-6 and IL-23 was significantly increased in knock-out mice. Control mice with functional dendritic HIF-1α showed significantly enhanced interferon (IFN)-α production and a tolerogenic phenotype of DCs (expression of TSLP receptor) due to DSS-induced colitis as well as increased amounts of Foxp3+ regulatory T cells (Tregs). Tregs are induced through production of IL-10, TGF-β (transforming growth factor) and retinoic acid (RA) by DCs. Expressions of IL-10 and TGF-β were significantly enhanced in DSS-treated HIF-1α+f/+f mice compared to DSS treated CD11cCre/HIF-1α+f/+f mice.
RA is generated through degradation of vitamin A catalyzed by the aldehyde dehydrogenase Aldh1a2. Expression of Aldh1a2 in control mice was significantly increased through colitis compared to knock-out mice as well as expression of the retinoic acid receptor α (RARα). RA also has influence on expression of the gut-homing molecules α4β7-integrin and CCR9 (CC chemokine receptor 9).
DSS-treated control mice showed significantly increased levels of β7-integrin and CCR9 compared to DSS-treated knock-out mice. In addition, the loss of dendritic
HIF-1α influenced intestinal epithelial cells (IECs). Mucin production by IECs was significantly enhanced in DSS-treated CD11cCre/HIF-1α+f/+f mice which might represent a compensatory effect mediated by extensively damaged intestinal epithelial cells.
Collectively, these data demonstrated a positive effect of dendritic HIF-1α in an experimental model of colitis since activation of regulatory T cells and control of colitis were dependent on functional HIF-1α in DCs.
Fig. 6.1: Colitis regulation through activation of Tregs by HIF-1α+f/+f DCs.
HIF-1α+f/+f DCs showed increased expression of TSLP-receptor (TSLP-R) in DSS-induced colitis. They showed a tolerogenic phenotype with high production of IL-10 and TGF-β. Increased levels of Aldh1a2 led to great amount of retinoic acid (RA). Together this led to intense activation of Tregs which showed high expression of the retinoic acid receptor α (RARα) and the gut-homing markers CCR9 and β7-integrin. Proinflammatory Th1 and Th17 immune responses got inhibited through activated Tregs.
Enhanced production of IFN-α by HIF-1α+f/+f DCs had protective effects on colitis.
Fig. 6.2: Augmented inflammation in DSS-treated CD11cCre/HIF-1α+f/+f mice.
CD11cCre/HIF-1α+f/+f DCs lost their ability to induce Tregs in DSS-induced colitis. Expression of the TSLP-receptor (TSLP-R) and Aldh1a2 was diminished. Production of IL-6 and IL-23 was enhanced which led to proinflammatory Th1 and Th17 immune responses. Effector lymphocytes showed less expression of the retinoic acid receptor α (RARα) and the gut-homing markers CCR9 and β7-integrin.
Production of mucins by the intestinal epithelium was enhanced in CD11cCre/HIF-1α+f/+f mice through experimental colitis.
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