Prostaglandin E 2 und dessen Wirkung auf Immunzellen

Für PGE₂ sind zahlreiche Effekte auf Zellen des Immunsystems beschrieben. PGE₂ hat zum einen potente, proinflammatorische Eigenschaften: Es induziert Vasodilatation und vestärkt die Histamin- und Bradykinin-bedingte, inflammatorische Ödematisierung (WILLIAMS 1979; TRANG 1980). Durch Herabsetzung der Schmerzgrenze in Erwiderung auf Histamine und Kinine ist PGE2 auch für die Schmerzauslösung verantwortlich (ZURIER u.

QUAGLIATA 1971) Zusätzlich förderte PGE2 die Synthese des inflammatorischen Zytokins IL-6 (ARONOFF et al. 2004). Andererseits hemmte PGE2 die Freisetzung lysosomaler Enzyme aus Granulozyten, Mastzelldegranulation und Thrombozytenaggregation (TRANG 1980). Auch SERHAN et al. (2008) klassifizierten PGE2 zusammen mit anderen Mediatoren

des Fettsäurestoffwechsels als antiinflammatorischen und entzündungsbegrenzenden Faktor.

Im Folgenden werden die Effekte von PGE2 auf unterschiedliche Zellen des Immunsystems näher betrachtet.

Monozyten und Makrophagen

PGE2 hatte einen ambivalenten Charakter auf die Aktivierung von Tumormakrophagen (RENZ et al. 1988). So wurde von einem PGE2-bedingten „Shut off“ der Aktivierung gesprochen (SCHULTZ et al. 1978; SCHULTZ et al. 1979), wobei als Ursache der hemmenden Effekte erhöhte cAMP Level in Makrophagen und anderen Leukozyten beschrieben wurden und PGE2 so eine Rolle als suppressives Molekül der Immunantwort zukommt (GOODWIN u. WEBB 1980; RENZ et al. 1988). In Verbindung mit PGE₂ zeigte sich jedoch eine Stimulation der Tumor-assoziierten Zytotoxizität von Makrophagen (DRYSDALE u. SHIN 1981). Weiterhin konnte PGE₂ in Abhängigkeit des bereits vorliegenden Aktivierungszustandes eines Makrophagen unterschiedliche Effekte vermitteln (SNIDER et al. 1982). Die exogene Zugabe von PGE₂ auf LPS-stimulierte humane Makrophagen führte zu einer Hemmung der Sekretion von IL-1β, TNF-α, GM-CSF, IL-10 und CXCL8. Vermehrt sezerniert hingegen wurden TGF-β (FADOK et al. 1998). Außerdem zeigte sich eine Abnahme der Expression von CXCL8, CCL2, CCL3, CCL4, IP10 und CCL5 in humanen, PGE2-stimulierten Makrophagen. Auch die Phagozytoseleistung muriner, PGE2 -stimulierter Makrophagen, war, im Vergleich zu unstimulierten Makrophagen, signifikant herabgesetzt. Mit der PGE2-vermittelten Suppression der Phagozytose ging eine erhöhte intrazelluläre cAMP Bereitstellung unter Beteiligung des EP2 Rezeptors einher (ARONOFF et al. 2004). PGE2 und erhöhte cAMP Level waren weiterhin jene Faktoren, die zu einer pro-toleranten Polarisierung eines LPS-stimulierten Makrophagen beitrugen und zu einem typisch toleranten Zytokinprofil führten: IL-10 wurde stark exprimiert, während IL-12 jedoch nur in sehr geringem Maße exprimiert wurde (STRASSMANN et al. 1994; VAN DER POUW KRAAN et al. 1995). In Monozyten induzierte PGE in Kombination mit GM-CSF ebenfalls einen Phänotyp, der als pro-tolerant bezeichnet wird (GRANT et al. 2005) und Ähnlichkeiten zum Zytokinexpressionsprofil alternativ polarisierter Makrophagen aufwies (MANTOVANI et al. 2002). Des Weiteren förderte PGE2 die Chemokin-induzierte Migration in Monozyten (PANZER u. UGUCCIONI 2004).

Dendritische Zellen

Die Differenzierung dendritischer Zellen unter PGE2 führte zu der Expression eines proinflammatorischen Zytokinprofils: IL-1β, TNF-α, IL-10, IL-23 sowie IL-6 wurden in PGE2 differenzierten dendritischen Zellen signifikant stärker exprimiert als in Zellen, die in Abwesenheit von PGE2 differenziert wurden (KHAYRULLINA et al. 2008). HARIZI et al.

(2003) verzeichneten eine verstärkte IL-10 Expression von PGE2 differenzierten Zellen.

KHAYRULLINA et al. (2008) beschrieben eine Verringerung der Expression von IL-6. In Erwiderung auf LPS zeigte sich, dass PGE2 die Zellen in Richtung einer starken, breitgefächerten, proinflammatorisch geprimten Zellantwort beeinflusst. Darüber hinaus zeigten unter PGE₂ gereifte dendritische Zellen nach Stimulation mit spezifischen Antigenen vorwiegend eine Th17-Antwort. KHAYRULINNA et al. (2008) warfen auch die Frage auf, wo es in vivo zu einem „primenden Kontakt“ dendritischer Zellen durch PGE₂ kommen könnte. Sie verweisen zum einen auf das Knochenmark aufgrund der PGE₂-Syntheseleistung der dort ansässigen Zellen, wie mesenchymaler Stammzellen, Makrophagen und Präadipozyten im Stroma. Zusätzlich nennen sie die transendotheliale Migration dendritischer Zellen in Erwiderung auf inflammatorische Prozesse in benachbarte Gewebe als Möglichkeit, unter dem Einfluss von PGE2 zu reifen. Weiterhin spielte PGE2 als chemotaktisches Agens für migrierende dendritische Zellen eine Rolle: EP4-Rezeptor-defiziente Mäuse zeigen eine reduzierte Migration von dendritischen Zellen zu Lymphknoten (KABASHIMA et al. 2003).

Weiterhin führte die exogene Zugabe von PGE2 bei dendritischen Zellen zu einer Verringerung der MHCII Expression. Daran beteiligt waren die Rezeptoren EP2 und EP4.

Außerdem wurden gewebeabhängige Effekte für PGE2 auf dendritische Zellen beschrieben (HARIZI et al. 2003). In peripheren Geweben dominierten stimulierende Effekte, so förderte es die Aktivierung dendritischer Zellen und deren Migration (LUFT et al. 2002;

SCANDELLA et al. 2002). Waren dendritische Zellen jedoch bereits zu lymphatischen Organen migriert, traten hemmende Effekte des PGE2 in den Vordergrund, wie Migrationshemmung und verringerte Antigenpräsentation (HARIZI et al. 2001). Weiterhin wurden PGE2 modulatorische Eigenschaften hinsichtlich der Apoptose verschiedener Zelltypen zugeschrieben (BOWOLAKSONO et al. 2008; HOGGATT et al. 2009). In dendritischen Zellen, die für 72 h mit PGE₂ inkubiert wurden, konnte, verglichen zu Zellen,

die in Abwesenheit von PGE2 inkubiert wurden, ein dosisabhängiger, signifikanter Anstieg überlebender Zellen gezeigt werden. Die Zugabe von PGE2 in Kombination mit LPS oder TNF-α zeigte hingegen keine signifikante Erhöhung der Überlebensrate Dendritischer Zellen (BARATELLI et al. 2005).

Weiterhin förderte die exogene Zugabe von PGE2, in Kombination mit TNF-α, 6 und IL-1β, zu in vitro generierten dendritischen Zellen deren Reifung, Migrationsfähigkeit und immunstimulatorische Kompetenz (JONULEIT et al. 1997; RIESER et al. 1997). In dendritischen Zellen war PGE2 in der Lage, in Abwesenheit von LPS die IL-12-Produktion zu stimulieren. PGE2 allein galt jedoch als ein schwacher inflammatorischer Zellstimulus, der erst in Assoziation mit anderen Mediatoren (z.B. TNF-α) seine inflammatorische Potenz erreicht. In peripherem Gewebe residierende dendritische Zellen sind unreif. Zur Reifung zu einer immunkompetenten Zelle war ein Zusammenspiel verschiedener lokaler und systemischer Stimuli nötig (RIESER et al. 1997). Zusammenfassend zeigte sich PGE₂ als ein wichiger Aktivator humaner dendritischer Zellen.