Prophylaktisch mit AM80 behandelte Mäuse überleben tendenziell länger und weisen ein

Im Tierversuch waren sowohl Gewichtsverlauf als auch das Überleben der Tiere nach Be-handlung mit AM80 im Vergleich zur Plazebogruppe tendenziell etwas gebessert, jedoch ließ sich statistisch nur hinsichtlich des Gewichtes ein signifikanter Unterschied nachweisen (Abb.

16). Die Überlebensrate der mit AM80 behandelten Tiere lag zwar deutlich über der

Überle-74

bensrate der Kontrollgruppe, mittels Kaplan-Meier-Kurve ließ sich jedoch nur ein Trend ohne Signifikanz berechnen.

Eine mögliche Erklärung ist, dass die Wirkung des Zytokins IL-17 nicht allein für die Aufrecht-erhaltung des Entzündungsprozesses verantwortlich ist, sondern dass es auch regulatorische Aufgaben übernimmt. So konnte im Modell der ConA-induzierten Hepatitis gezeigt werden, dass IL-17 nicht nur proinflammatorisch wirkt sondern auch die durch IFNg ausgelöste Apoptose von Leberzellen reduzieren konnte⁸⁵. Die mögliche modulatorische Funktion von IL-17 sollte Gegenstand weiterer Forschung sein.

Die Wirkung der Retinoide auf gd T-Zellen wurde anhand des Beispiels der supprimierten IL-17-Produktion verdeutlicht. gd T-Zellen zeichnen sich aber durch eine Vielzahl weiterer In-teraktionen mit anderen Zellen des Immunsystems aus. So gibt es eine klare Evidenz für die Wirkung von gd T-Zellen auf B-Zellen. Mäuse, denen abT-Zellen fehlen, sind trotzdem in der Lage T-Zell-abhängige Immunglobuline zu produzieren. Die gd T-Zellen scheinen kompensa-torisch die Aktivierung der B-Zellen zu übernehmen⁸⁶. Patienten mit einer sog. hypomorphen RAG1 Mutation, welche ein Überwiegen von gd T-Zellen gegenüber abT-Zellen zur Folge hat⁸⁷, zeigen normale Antikörperspiegel und weisen z.T. sogar ein Hyper-IgE-Syndrom bzw.

besonders hohe Titer von IgM, IgG und IgA auf. Eine Untergruppe der gd T-Zellen, die Vg9Vd2+ Zellen, hat einen Phänotyp ähnlich dem der T-Helfer-Zellen. Sie unterstützen die B-Zellen besonders in Anwesenheit des Zytokins IL-21, welches T-Helfer-Zell induzierend wirkt^88,89. Auch eine Interaktion zwischen gd T-Zellen und dendritischen Zellen besteht. Es findet sich ein reziproker Effekt, da einerseits Vg9Vd2+ Zellen die Reifung von dendritischen Zellen durch die Produktion von IFNg und TNF potenzieren können und andererseits dendri-tische Zellen die Aktivierung von Vg9Vd2+ Zellen fördern⁹⁰. Die Behandlung mit Retinoiden wird auch auf diese gd T-Zell-Funktionen wirken. Vorarbeiten konnten nachweisen, dass eine Therapie mit IL-17 neutralisierenden Antikörpern zu einer signifikanten Verbesserung des Überlebens bei Mäusen im Tiermodell der Gallengangatresie führt⁵². Da AM80 in der Zellkul-tur eine derart deutliche Suppression der IL-17 produzierenden gd T-Zellen erreichen konnte, wäre zu erwarten gewesen, dass der Effekt des Retinoids in vivo mit dem der anti-IL-17 Anti-körper vergleichbar ist. Anders als ein neutralisierender AntiAnti-körper, der spezifisch eine Wir-kung erzielt, wirkt AM80 nicht ausschließlich als Suppressor der IL-17-Produktion. Diesbezüg-lich zeigte eine andere Arbeit, dass die Anwendung von AM80 im Tiermodell unter

Umstän-75

den auch zu einer vermehrten Entzündung führen kann. Untersucht wurde der inflammato-rische Prozess innerhalb der intestinalen Schleimhaut von B6-Mäusen nach Infektion mit dem Helminthen Trichuris muris. Es zeigte sich, dass eine Behandlung der infizierten Tiere mit AM80 zu einer verstärkten Entzündungsaktivität führt, welche vorwiegend durch das Zytokin IL-6 vermittelt wird⁹¹. Natürlich ist eine biliäre Inflammation wie bei der Gallengang-atresie nur schwer mit einer parasitären Infektion der intestinalen Schleimhaut zu verglei-chen. Dennoch kann die Tatsache, dass die AM80-Therapie auch proinflammatorische Effek-te aufweist, eine Erklärung für die ausbleibenden Erfolge der Anwendung von AM80 im Tiermodell der Gallengangatresie darstellen.

Zudem ist die IL-17 geleitete Entzündungsreaktion nur einer der Faktoren, die bei der Patho-genese der Gallengangatresie eine Rolle spielen. Weitere proinflammatorische Zytokine wie z.B. IL-18 oder TNFa, welche von Makrophagen produziert werden, konnte ebenfalls eine pathogene Rolle in der BA zugesprochen werden⁹². Eine Beeinflussung der IL-17-Achse allein, wird die Entzündungsprogression nicht vollständig aufhalten können, sodass es nicht ver-wundert, dass durch Suppression von IL-17 im Tiermodell keine Heilung erzeugt werden kann. Da bis dato Ätiologie und Pathogenese der Erkrankung nicht ausreichend geklärt sind, bleibt unklar, welche Faktoren noch von entscheidender Bedeutung sind. In zukünftigen Studien gilt es, weitere pathogenetische Faktoren zu identifizieren um schließlich eine adä-quate medikamentöse Therapie bereitstellen zu können. Obwohl das langfristige Ziel sicher sein sollte, auf Arbeiten mit dem Tiermodell zu verzichten, ist dies angesichts der Tatsache, dass bisher nur wenige pathogenetische Faktoren der BA aufgedeckt werden konnten, aktu-ell noch nicht umsetzbar. Nur mit Hilfe der Arbeit in tierexperimentaktu-ellen Modaktu-ellen können Erkenntnisse zu den frühen Stadien der Gallengangatresie und ihren Entstehungsfaktoren untersucht und im Sinne der translationalen Forschung für die Klinik genutzt werden.

Auch epigenetische Veränderungen müssen bei der Entstehung der Gallengangatresie rücksichtigt werden. 2016 konnte gezeigt werden, dass eine verminderte Methylierung be-stimmter DNA-Abschnitte, welche zu einer vermehrten genetischen Instabilität führt, mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung einer Gallengangatresie einhergeht⁹³. In Zukunft wird solchen epigenetischen Mechanismen eine immer größere Rolle zu kommen und sie sollten bei den weiteren Forschungen zur Pathogenese der Gallengangatresie sicherlich Berücksich-tigung finden.

76 5.6.Grenzen des Tiermodells

Die Beobachtungen des Tiermodells können nicht ohne weiteres auf den Menschen übertra-gen werden. Zum einen werden mit dem Mausmodell vor allem die sehr frühen Phasen der Erkrankung beleuchtet, wohingegen zum Zeitpunkt der Kasai-Operation, bei der normaler-weise die humanen Leberproben entnommen werden, der Entzündungsprozess schon viel weiter fortgeschritten ist. Das vorhandene Zellmilieu wird also sehr wahrscheinlich ein ande-res sein. Weiterhin ist zu bedenken, dass die im Tiermodell verwendeten neonatalen Mäuse hinsichtlich ihres Immunstatus mit humanen Frühgeburten vergleichbar sind und nicht ohne weiteres mit Neugeborenen jenseits der ersten Lebenswoche⁵². Eine Übertragung der For-schungsergebnisse auf den Menschen ist auch insofern eingeschränkt, als dass humane IL-17 produzierende gd T-Zellen nur sehr schwierig zu identifizieren sind. Die Färbung der gd T-Zell-Rezeptoren scheiterte bisher an ihrer Empfindlichkeit während des Fixierungsprozess. Zu-dem sind bisher keine adäquaten Antikörper zur Darstellung der Zellen in einem Paraffin-schnitt verfügbar. Ziel sollte sein Methoden zur sicheren Detektion der humanen gd T-Zellen zu entwickeln und ein Kultursystem zu etablieren, in denen die Zellen u.a. in Hinblick auf eine IL-17-Produktion untersucht werden können. Bisher steht lediglich fest, dass in Lebern der an Gallengangatresie erkrankten Kinder die IL-17-Achse im Vergleich zu gesunden Kon-trollen hochreguliert ist⁵². Die Forschungsgruppe um Yang et al. konnte neben dem vermehr-ten Nachweis von IL-17 in der Leber erkrankter Kinder auch erhöhte Serumspiegel von IL-17 messen⁸³. Diese Ergebnisse gilt es zu bestätigen um anschließend den Effekt einer möglichen therapeutischen IL-17-Suppression im humanen Organismus zu untersuchen.

77 6. Zusammenfassung

Die Gallengangatresie (biliary atresia, BA) ist eine exklusiv in den ersten Lebensmonaten auf-tretende, entzündlich-destruierende Erkrankung aller Gallengänge. Unbehandelt schreitet die Fibrosierung der Leber rasant fort und die Folgen der portalen Symptome führen meist innerhalb der ersten zwei Lebensjahre zum Tode. Die Ätiologie dieser seltenen Erkrankung ist unklar, klinische und experimentelle Daten deuten auf einen viral getriggerten, autoim-munen Prozess hin.

Interleukin-17 ist ein potentes, pro-inflammatorisches Zytokin welches bei zahlreichen hu-manen und murinen Autoimmunphänomenen dysreguliert ist.

Initial wurde eine Subgruppe CD4 positiver T-Helfer Zellen, die namensgebenden Th17-Zellen, als Hauptproduzenten dieses Zytokins identifiziert. Vor Kurzem konnte aber gezeigt werden, dass gd T-Zellen im Vergleich zu Th17 Zellen rapider größere Mengen IL-17 produ-zieren können. gd T-Zellen sind spezielle Immunzellen, die Eigenschaften sowohl des angebo-renen als auch des erworbenen Immunsystems in sich vereinen. Besonders im neonatalen Abwehrsystem nehmen sie eine wichtige Rolle ein, da sie im Vergleich zu konventionellen T Zellen schnell und ohne Antigen-Präsentation auf Pathogene reagieren können.

Unsere eigenen Vordaten zeigen, dass im Mausmodell der Gallengangatresie, gd T-Zellen die einzigen IL-17-Produzenten sind. Die Hemmung von IL-17 in vivo mittels Antikörpern verbes-serte das Überleben der Tiere im Mausmodell.

Die Zielsetzung dieser Arbeit war es zunächst ein geeignetes Kultursystem für IL-17 produzie-rende gd T-Zellen zu entwickeln, anschließend das synthetische Retinoid AM80 als möglichen Kandidaten einer Hemmung der gd T-Zell-vermittelten IL-17-Produktion zu untersuchen und schließlich einen möglichen Ansatz zur anti-inflammatorischen Therapie der Gallengangatre-sie zu eröffnen.

In der Zellkultur zeigten isolierte gd T-Zellen nach Stimulation der Zellen mit dem spezifi-schen antiTCRgd-Antikörper und der Zugabe der Zytokine IL-23 und IL-1b, sowie des löslichen Antikörpers anti-CD28, die ausgeprägteste IL-17-Produktion. Der Zusatz von AM80 in die Zellkultur verminderte die Menge von IL-17 im Zellkulturüberstand hochsignifikant und do-sisabhängig. Die Menge des Zytokins INF-g wurde ebenfalls durch die Koinkubation mit

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AM80 verringert, wohingegen die IL-4-Konzentration in den Zellkulturüberständen nach Zu-satz von AM80 dosisabhängig zunahm. Die Expression von IL-17- und RORgt-mRNA in gd T-Zellen wurde durch das Retinoid signifikant vermindert. Auf Einzelzellebene konnte unter Verwendung von gd T-Zellen aus TCRgd reporter Mäusen durchflusszytometrisch eine signifi-kante Reduktion der Anzahl IL-17 produzierender Zellen nach Zugabe von AM80 zur Zellkul-tur nachgewiesen werden. Die Koinkubation mit AM80 führte auch bei geprimten Lympho-zyten (also leberinfiltrierenden gd T-Zellen aus Mäusen mit Gallengangatresie) zu einer signi-fikanten Reduktion der IL-17-Produktion.

In vivo ergaben sich im Modell der Gallengangatresie bei den mit AM80 behandelten Tieren signifikant geringere Bilirubin-, Transaminasen- und LDH-Konzentrationen im Serum und histologisch ließ sich eine verringerte entzündliche Reaktion in der Leber erkennen. Das Ge-wicht der Behandlungsgruppe war signifikant höher als das der Kontrolltiere. Die Überle-bensrate der AM80 behandelten Tiere lag zwar ebenfalls deutlich über der der Kontrolltiere, dennoch ließ sich mittels Kaplan-Meier-Analyse nur ein Trend ohne Signifikanz berechnen.

AM80 ist in der Lage die IL-17-Produktion von gd T-Zellen zu supprimieren und bietet damit einen potenziellen Ansatz zur Therapie von IL-17 vermittelten Erkrankungen. Weiterhin eig-net sich die etablierte gd T-Zell-Kultur, den Einfluss weiterer Kandidaten-Substanzen zu tes-ten, um die Erkenntnisse anschließend in Krankheitsmodellen anzuwenden. Hinsichtlich der Wirkung von AM80 im Tiermodell der Gallengangatresie zeigt sich eine positive Beeinflus-sung der Serumparameter und Leberhistologie, ohne dass eine Heilung der Tiere erreicht werden kann.

Mit den Versuchen konnte bestätigt werden, dass ein Eingriff in das IL-17 System, Auswir-kungen auf den Verlauf der Gallengangatresie hat. Somit war es möglich einen weiteren Fak-tor in der sehr komplexen Kaskade der Immunreaktion dieser Erkrankung zu identifizieren.

Es zeigt sich aber, dass die gelungene Suppression eines einzelnen Faktors nicht eine unmit-telbare therapeutische Konsequenz nach sich ziehen muss, da die Komplexität des gesamten Erkrankungsprozesses die Reduktion auf einen einzelnen Schlüsselfaktor nicht zulässt.

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