2.3 Schmerzbehandlung bei Katzen / Testsubstanzen
2.3.4 NSAID’s
Bei den NSAIDs handelt es sich um eine Gruppe von analgetisch-antiphlogistischen Arzneimitteln, die am Ort der Entzündung durch Beeinflussung von Entzündungsmediatoren wirken und pharmakologisch weder zu den Kortikosteroiden noch zu den Opioiden gerechnet werden (MÜLLER 2001a).
Schmerzen entstehen meist in Verbindung mit einer Gewebeschädigung. Die daraus resultierende Aktivierung der Phospholipasen A2 und C führt zur Freisetzung freier Fettsäuren, wie z.B. der Arachidonsäure. Arachidonsäure ist das Substrat für den Cyclooxygenase- und Lipoxygenase-Stoffwechsel, dessen Endprodukte die Prostaglandine PGE2, PGF2a, Prostacyclin, Thromboxane, Sauerstoffradikale und Leukotriene sind. Diese Entzündungsmediatoren haben unter anderem eine Sensibilisierung der Nozizeptoren zur Folge, was zum Auftreten von Schmerzen führt.
Die meisten NSAIDs greifen über eine Hemmung der Cyclooxygenase in das Entzündungsgeschehen ein. Sie zeigen analgetische, antiinflammatorische sowie antipyretische Wirkqualitäten, wobei die Intensität der jeweiligen Wirkung zwischen den einzelnen Vertretern stark variiert. Der therapeutische Effekt der NSAID’s resultiert aus der lokalen Hemmung der durch entzündliche Faktoren induzierten Form der Cyclooxygenase, der COX 2. Dagegen wird vermutet, dass die systemische Hemmung der konstitutiven, physiologischen Isoform des Enzyms, der COX 1 weitgehend verantwortlich für das Auftreten von Nebenwirkungen ist. COX 1 ist sowohl für die Modulation des Blutflusses der Niere, als auch für die Synthese des Magenschleims zuständig. Typische, durch NSAIDs hervorgerufene Nebenwirkungen sind das Auslösen gastro-intestinaler Symptome, die von Inappetenz bis hin zu Magen-Darmulzera und hämorrhagischer Enteritis führen.
Renale Dysfunktion oder das Auftreten von Blutungen sind ebenfalls möglich. Das Maß für Wirkung und Verträglichkeit der NSAID’s ist zum Teil bestimmt durch ihre Selektivität für eines der beiden Isoenzyme. Neueren Forschungsergebnissen zufolge ist diese Pauschalisierung allerdings zu relativieren, da man entdeckt hat,
das auch die COX 2 in einigen Organen physiologisch gebildet wird und für bestimmte Zellfunktionen unentbehrlich ist (MÜLLER 2001a).
Neben dem peripheren Wirkmechanismus wird bei einigen der NSAID’s heute zusätzlich auch eine zentralanalgetische Wirkung beschrieben (PADDLEFORD 1999). Hierzu existieren verschiedene Hypothesen, der genaue Mechanismus ist noch nicht ausreichend aufgeklärt. Es ist nachgewiesen, dass Prostaglandine eine wichtige Rolle bei der Weiterleitung noxischer Reize in oder über das Rückenmark zu höheren Zentren spielen, was für ein Eingreifen der NSAID‘s in den Vorgang der Transmission spricht (MC CORMACK 1994).
2.3.4.1 Meloxicam
Das nichtsteroidale Antiphlogistikum Meloxicam gehört zur chemischen Gruppe der Oxicame und ist ein NSAID vom Typ der Enolsäurederivate (HENDERSON et al.
1994). Die chemische Bezeichnung lautet 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (BUSCH et al. 1998), siehe Abb. 2.
S N S N
OH
CH3
O NH
CH3
O O
Abb. 2: Strukturformel Meloxicam
Es werden analgetische, antipyretische und antiphlogistische Eigenschaften beschrieben (HENDERSON 1994, JUSTUS und QUIRKE 1995). Der
Wirkungsmechanismus von Meloxicam beruht wie bei den meisten NSAIDs auf einer Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase. Es gehört nach KAY-MUGFORD et al.
(2000) und RICKETTS et al. (1998) zu den präferentiellen COX-2 Entzündungshemmern, wobei es die COX-2 etwa 12-15-fach stärker als die COX-1 hemmt. Das Verhältnis zwischen der Affinität für COX-2 gegenüber COX-1 liegt mit einem Wert von 0,8 zwar relativ niedrig (VANE und BOTTING 1995), aber im Vergleich zu spezifischen COX-2 Hemmern, wie z. B. Rofecoxib mit 0,00125 (UNGEMACH 2003), noch sehr hoch.
Die Resorption von Meloxicam erfolgt nach oraler und subkutaner Applikation vollständig (POULSEN NAUTRUP und HORSTERMANN 1999). Der maximale Plasmaspiegel wird in ca. 1,5 Stunden erreicht, die Wirkdauer beträgt mindestens 24 Stunden (TACKE 2004). Ausgeschieden wird die Substanz sowohl renal, als auch fäkal. Die Eliminationshalbwertszeit bei der Katze liegt bei 11-21 Stunden (JUSTUS und QUIRKE 1995).
Indikationsgebiete für Meloxicam bei der Katze sind Fieber (JUSTUS und QUIRKE 1995), postoperative Schmerzbekämpfung (SLINGSBY und WATERMAN-PEARSON 2000) sowie akute und chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates (LASCELLES 2001).
Als Besonderheit ist zu erwähnen, dass Meloxicam nach der initialen Dosierung im weiteren Behandlungsverlauf ohne Wirksamkeitsverlust deutlich niedriger dosiert werden kann und insbesondere bei der Katze aufgrund der vorliegenden Glukuronidierungsproblematik auch soll. Es bietet sich daher auch zur Behandlung chronischer Schmerzen über einen längeren Zeitraum als 24 Stunden (LASCELLES et al. 2001) bzw. fünf Tage (MÜLLER 2001a) bei der Katze an. Die Anfangsdosierung beträgt für Katzen 0,3 mg/kg, danach erfolgt eine Reduktion auf 0,1 mg/kg.
Zu den Nebenwirkungen bei der Katze zählen u. a. Erbrechen, Würgen und verminderte Futteraufnahme (LASCELLES et al. 2001).
2.3.4.2 Sonstige analgetisch und/oder sedativ wirksame Testsubstanzen
2.3.4.3 Xylazin
Chemisch handelt es sich um ein N-(2,6-Dimethylphenyl)-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin-2-amin (Abb. 3).
S
N CH3
NH CH3
Abb. 3: Strukturformel Xylazin
Xylazin gehört zur Klasse der Alpha-2-Rezeptoragonisten und bindet an spezifische prä- und postsynaptische Rezeptoren im Dorsalhorn des Rückenmarks. Das führt zu reduzierter Ausschüttung verschiedener Neurotransmitter und Neuropeptide wie z. B.
Glutamat oder Substanz P sowie zur Hyperpolarisation von Ionenkanälen. Das Ergebnis ist eine verminderte Transmission aufsteigender nozizeptiver Impulse und somit unter anderem auch eine analgetische Wirkung (LAMONT et al. 2000b).
Klinisch wird Xylazin bereits seit über 40 Jahren genutzt, seit seiner Einführung im Jahr 1960 (CLARKE und HALL 1969).
Xylazin erzeugt einen dosisabhängigen, schlafähnlichen (sedativ-hypnotischen) Zustand, verbunden mit einer allgemeinen Muskelrelaxation und einer von Tierart zu Tierart sowie individuell unterschiedlich stark ausgeprägten Schmerzfreiheit (Analgesie/Anästhesie).
Der sedative Effekt wird hervorgerufen durch Aktivierung von α2-Rezeptoren im zentralen Nervensystem. Der Effekt ist dosis- und speziesabhängig; Rinder sind im Vergleich zu allen anderen Tierarten sehr sensibel, ab einer bestimmten Dosis ist aber bei allen Spezies tiefe Sedation zu beobachten.
Xylazin hat sich im Testlabor als potentes Analgetikum bewährt (NOLAN et al. 1985).
α2-Agonisten entfalten ihre analgetische Wirkung in erheblichen Maße auf spinaler Ebene, wo Rezeptoren in den gleichen Regionen gefunden wurden wie Opioidrezeptoren (KYLES et al. 1993). Die analgetische Wirkung beruht auf einer Hemmung der spinalen Reflexaktivität. Im klinischen Bereich ist die analgetische Wirkung des Xylazin für verschiedene Tierarten zwar beschrieben, v. a. bei visceralem Schmerz, allerdings auch sehr umstritten. Zum Teil wird schon für kleine Eingriffe die zusätzliche Verabreichung von lokal wirksamen Analgetika empfohlen (ARBEITER et al. 1972, FESSL 1970).
Xylazin kann intravenös, intramuskulär, subkutan, epidural sowie oral verabreicht werden. Die Wirkung ist bei intravenöser Injektion innerhalb fünf Minuten und nach intramuskulärer Applikation innerhalb von 5-15 Minuten voll ausgeprägt.
Xylazin wird im Organismus schnell absorbiert und verteilt. Unabhängig von der Tierspezies wird der maximale Plasmaspiegel innerhalb von 12-14 Minuten nach intramuskulärer und innerhalb von 1-6 Minuten nach intravenöser Injektion erreicht.
Die Bioverfügbarkeit variiert je nach Tierart stark. Die Plasma-Halbwertszeit beträgt 20 bis 50 Minuten bei allen Haustierarten. Xylazin wird nahezu vollständig in der Leber metabolisiert und über den Harn ausgeschieden (HALL und CLARKE 1991).
Bei Katzen und Hunden hält die analgetische Wirkung laut POTTHOFF und CARITHERS (1989) nur ca. 15-30 Minuten, die sedative Wirkung dagegen 1,5 – 2 Stunden an. Daher wird es kaum als reines Analgetikum eingesetzt. Die Angaben zur Dosierung bei der Katze sind recht unterschiedlich. Laut Hersteller (Bayer Vital GmbH, Leverkusen) wird bei Rompun 2% Lösung eine Dosierung von 2-4 mg/kg intramuskulär oder subkutan empfohlen. MÜLLER dagegen gibt in seiner Arbeit zum Thema Schmerztherapie bei der Katze (2001a) einen Dosisbereich von 0,1-1 mg/kg
an, ERHARDT et al. (2004) empfehlen eine Dosis von 0,2 bis 0,5 (-1,5) mg/kg Körpermasse.
Bei Katzen wird Xylazin hauptsächlich zur Sedation und Prämedikation eingesetzt.
Die Tiere sind geringgradig sensibel auf Geräusche, obwohl eine absolute Gleichgültigkeit der Umgebung gegenüber auftritt, bleiben sie dennoch jederzeit wieder erweckbar. Klinisch wird meist eine Kombinationsanästhesie mit Ketamin durchgeführt (CULLEN und JONES 1977).
Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Abnahme der Herzfrequenz und Sinusbradykardie, atrioventrikulärer Block ersten bzw. zweiten Grades, sowie Herabsetzung von Atemfrequenz und Atemzugvolumen (MÜLLER 2001a), hervorgerufen durch die vorhandene Affinität zu α1-Rezeptoren. Initial steigt der Blutdruck leicht an, fällt dann aber relativ schnell wieder ab bis hin zu Hypotension.
Häufig beobachtet wird Vomitus (KLIDE et al. 1975, VOGTLI et al. 1993) als Folge einer Stimulation der Chemorezeptor Triggerzone im ZNS auf (COLBY et al. 1981).
Prädisponiert sind vor allem Katzen (NEWKIRK et al. 1974), ebenso wie zur Ausbildung einer Hypothermie (CULLEN und JONES 1977).
Es gibt keine negativen Berichte über Toxizitäten in den Zieltierarten, welche nicht einer erhebliche Überdosierung zuzuschreiben wären (WALKER 1995).
Die Wirkung von Xylazin kann mit Hilfe von α2-Antagonisten vollständig antagonisiert werden (MOHAMMAD 1987, BRONDTKE und KOWOLLIK 1988). Viele Jahre wurden Yohimbin und Tolazolin eingesetzt (THURMON et al. 1996), heute wird weitgehend der selektivere α2-Antagonist Atipamezol verwendet.
2.3.4.4 Ketamin
Ketamin wird allgemein zur Gruppe der Injektionsanästhetika gerechnet. Es gehört zur Wirkstoffklasse der Phencyclidinderivate, wobei es sich um ein 2-(o-Chlorophenyl)-2-(Methylamino)-Cyclohexanon-Hydrochlorid handelt (Abb. 4).
OCl
NH CH3
Abb. 4: Strukturformel Ketamin
Ketamin bewirkt eine Dissoziation zwischen dem thalamischen und limbischen System (MARTYN 1987). Das unter Monoanästhesie typische Phänomen der dissoziativen Anästhesie weicht vom gewohnten Bild der Narkose ab und kann als unvollständiger Bewusstseinsverlust mit fehlender Assoziations- und Koordinationsfähigkeit bezeichnet werden (ADAMS und WERNER 1997). Allgemein ruft Ketamin einen Zustand der Katalepsie hervor, der gekennzeichnet ist durch Analgesie, Sedation und Immobilisation.
Der entscheidende und klinisch relevante Wirkmechanismus ist der Effekt an der Phenzyklidin-Bindungsstelle des N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) -Rezeptorkomplexes im ZNS in Form einer nicht-kompetitiven antagonistischen Wirkung. Bei dem Rezeptor handelt es sich um einen Subtyp des Glutamatrezeptors mit mehreren modulatorischen Bindungsstellen. Die Entstehung einer zentralen Sensibilisierung wird durch seine Inaktivierung verhindert und die nozizeptive Transmission moduliert (LAMONT 2000). Ketamin beeinflusst außerdem sowohl muskarinerge als auch nikotinerge Acetylcholinrezeptoren. Eine zusätzliche agonistische Wirkung an den Opiatrezeptoren wird noch diskutiert (ADAMS und WERNER 1997). Nach KRESS (1994) stellt auch der GABAA-Rezeptorkanal einen Wirkort für Ketamin dar. Des weiteren bewirkt es eine Hemmung der peripheren Wiederaufnahme von Katecholaminen mit Verstärkung endogener wie exogener Katecholamineffekte und eine Hemmung spannungsgesteuerter neuronaler Natrium-Kanäle mit lokalanästhetischer Wirkung (ADAMS und WERNER 1997).
Ketamin wirkt anästhetisch und löst durch Überstimulation des ZNS oder Induktion eines kataleptischen Stadiums eine Amnesie aus. Es verhindert im ZNS die
GABA-Freisetzung und vermutlich auch diejenige von Serotonin, Norepinephrin und Dopamin. Das thalamoneocorticale System wird gedämpft, während das limbische System aktiviert wird.
Der Wirkstoff wird unabhängig von der Art der Applikation sehr schnell resorbiert und verteilt sich rasch im Körper. Die Lipophilie der Substanz bewirkt schnell eine höhere Konzentration im ZNS als im Plasma (ADAMS und WERNER 1997). Es wird in der Leber zu Norketamin, einem aktiven Metaboliten, metabolisiert. Die Ausscheidung erfolgt über die Niere.
Die Dosisempfehlungen für die Katze zur Anästhesie liegen durchschnittlich bei 10-30 mg/kg Körpermasse. Die Wirkung tritt innerhalb von zehn Minuten ein und dauert ca. 20-30 Minuten nach intramuskulärer Applikation an (PLUMB 1999, PADDLEFORD 1992).
Pharmakologisch bewirkt Ketamin schon bei subdissoziativer Dosierung eine Anästhesie mit ausgeprägter somatischer Analgesie. So zeigt Ketamin in einer Dosierung von 1-2 mg/kg analgetische Wirkung in der Katze, allerdings nur über einen Zeitraum von 30 Minuten (LASCELLES und WATERMAN 1997). Höhere Dosierungen haben zwar eine längere Wirkdauer, führen aber zur dissoziativen Anästhesie.
Zu den relevanten unerwünschten Wirkungen des Ketamin gehört zum Einen der auftretende Injektionsschmerz bei intramuskulärer Injektion, eine atemdepressive Wirkung, die Steigerung der Herzfrequenz, Hypothermie, Auftreten von tonisch-klonischen Krämpfen und Hypersalivation (PLUMB 1999).
2.3.4.5 Acepromazin
Acepromazin gehört zur Gruppe der Phenothiazine, wird bei Katzen zur Prämedikation genutzt und hat rein sedative aber keine analgetische Potenz (LASCELLES und WATERMAN 1997, MÜLLER 2001). Der Wirkstoff sollte in dieser Arbeit auf Grund seiner sedativen Effekte als Vergleichsubstanz untersucht werden.
Chemisch handelt es sich um 1-(10-(3-(Dimethylamino)propyl)-10H-phenothiazin-2-yl)ethanon (Abb. 5).
Die in der Veterinärmedizin relativ häufig zur Sedation, Neuroleptanalgesie und Narkoseprämedikation eingesetzten Phenothiazinderivate gehören zur Gruppe der Neuroleptika bzw. „major tranquillizer“. Sie entfalten ihre Wirkung zentral durch Hemmung der ascendierenden Formatio reticularis, zum Teil beeinflussen sie den Hypothalamus bzw. verursachen eine Dämpfung des limbischen Systems als Folge eines Dopamin-Antagonismus (EBERT et al. 2002). Sie wirken antiaggressiv, sedativ und hypnotisch sowie antipsychotisch, antiemetisch und kataleptisch und ausserdem Histamin-antagonistisch, anticholinerg und senken den Sympathikotonus in der Peripherie (LÖSCHER et al. 2003). Es gibt keine Möglichkeit, die Wirkung zu antagonisieren.
Die Wirkung tritt bei intramuskulärer Applikation nach 15 bis 20 Minuten ein und ist bei Katzen gekennzeichnet durch einen Vorfall der Nickhaut. Die Wirkungsdauer beträgt je nach Dosis bis zu 6 Stunden, bei einer Halbwertszeit von 11 Stunden (beim Hund) aufgrund Metabolisierung zu noch schwach wirksamen Metaboliten. Als wichtigste Nebenwirkung ist die Blutdrucksenkung zu nennen, verbunden mit einer ausgeprägten Hypothermie. Sie wird durch eine Blockade der α1- Adrenozeptoren verursacht. Außerdem kommt es teilweise zum Auftreten von paradoxen Reaktionen.
Acepromazin (Vetranquil) ist zugelassen zur Anwendung bei Pferd, Hund und Katze zur oralen bzw. parenteralen Applikation. Die Dosierungsvorgabe für die Katze liegt bei 0,02-0,2 mg/kg Körpermasse (ERHARDT et al. 2004) bzw. bis zu 0,3-0,6 mg/kg Körpermasse laut Herstellerangaben. Die Wirkung tritt nach intramuskulärer Applikation nach ca. 15 – 20 Minuten ein und hält für etwa drei bis vier Stunden an.
S N
N CH3 CH3 O
C H3
Abb. 5: Strukturformel Acepromazin