Offen bleibt die Frage, inwiefern Modifikationen am vorhandenen thermalen Schmerzmodell für Katzen hilfreich für zukünftige Projekte in der pharmakologischen Forschung für Analgetika sein können. Die Überlegung basiert u. a. auf Ergebnissen aus der Literatur, in denen z. B. der modifizierte Hot Plate Test als durchaus sensitiv für schwache und starke Analgetika (HUNSKAAR et al 1986) dargestellt wird.
Sowohl Morphin als auch Paracetamol zeigten signifikante, dosisabhängige, antinozizeptive Effekte bei Ratten und Mäusen (TJØLSEN et al. 1991). Beschrieben wird eine optimale Heizrate von 3-4°C/Minute. Weitere Untersuchungen zum Einfluss und zur Optimierung der Heizrate im thermischen Schmerzmodell wären vorzunehmen, wobei Werte von 3-4°C/Minute an der Haut im thorakalen Bereich wahrscheinlich nicht praktikabel sind im Bezug auf Gewebeschäden.
Die Weiterentwicklung der mechanischen Komponente des thermalen Schmerzmodells (DIXON et al. 2000) ist ebenfalls ein interessanter Ansatz. Mit zwei unterschiedliche Reizqualitäten in einem System könnte das Versuchdesign auf die
jeweils zu prüfende Substanz, z. B. auch NSAIDs ausgerichtet werden. Diese Kombination würde das Modell zu einer wesentlich effektiveren Lösung für die pharmakologische Schmerzforschung machen, bei Katzen und nach Modifikation der Bänder, auch für weitere Tierspezies.
Die Ergebnisse der Untersuchungen zu Flupirtin sind ein Beispiel für ein generelles Problem in der pharmakologischen Schmerzforschung. Tiermodelle sprechen selektiv auf einzelne Wirkstoffklassen an. Fehlende Wirksamkeit eines neuen, unbekannten Wirkstoffes ist dementsprechend nicht aussagekräftig. Die Entwicklung eines neuen, geeigneten Modells ist problematisch, wenn die Informationen zum Wirkmechanismus einer Substanz unvollständig sind. Alternative Modelle speziell für die Tierart Katze sind schwer zu finden bzw. zu entwickeln. GIRARD et al. (2001) zeigten in ihren Untersuchungen zu Nefopam, einem ebenfalls nicht-opioiden Analgetikum mit teils ungeklärtem Wirkmechanismus, analgetische Potenz in akuten und postoperativen Schmerzmodellen bei Ratten. Dosisabhängige, antinozizeptive Effekte konnten bei Ratten sowohl im Hot Plate Test, als auch in geringerem Ausmaß im Plantartest beobachtet werden, für weitere Spezies existieren aber auch hier keine Daten. Das Beispiel Flupirtin macht deutlich, das es zur Zeit geradezu unmöglich ist, innovative, nicht opioide Analgetika für die Katze aufzufinden bzw. zu entwickeln, die nicht zur Klasse der NSAIDs gehören. Trotz ständiger Fortschritte im Bereich der Schmerzforschung ist noch immer ein Bedarf für die Entwicklung neuer Methoden und Modelle vorhanden.
Generell steht zur Diskussion, inwiefern Schmerzmodelle dieser Art überhaupt sinnvoll und aussagekräftig im Bezug auf klinischen Schmerz sind. Auch wenn analgesiometrische Tests eine geeignete Methode zur Messung antinozizeptiver Effekte sind, so sind doch die beteiligten neurologischen Mechanismen nicht mit denen des klinischen Schmerzes gleichzusetzen (ROUGHAN und FLECKNELL 2002). Wichtig ist die Unterscheidung zwischen Modellen zur Nozizeption und Modellen zur Entstehung einer Hyperalgesie. Letztere, welche beispielsweise auf der Herbeiführung einer Entzündungreaktion beruhen, befassen sich vermehrt mit dem später zu behandelnden pathologischen Schmerz. Sie sind schwerer zu kontrollieren
und zum Teil aus ethischer Sicht grenzwertig, da Reizintensität und Reizdauer kaum beeinflussbar sind (HANDWERKER und KOBAL 1993) und mehrfache Anwendung meist zu starken Gewebeschäden führt (z. B. beim Formalintest). Reine Nozizeptionsmodelle, zu denen auch die Mehrzahl der hier genannten und als Schmerzmodell bezeichneten Modelle zählen, untersuchen Reaktionen auf physiologischen Schmerz. Sie sind gut kontrollierbar, notwendig in der Untersuchung von nozizeptiven Prozessen wie beispielsweise im Bereich der Grundlagenforschung, dafür aber weit entfernt von alltäglichen klinischen Schmerz.
6 Z USAMMENFASSUNG
Ziel der vorliegenden Arbeit waren die Prüfung der Einsatzfähigkeit eines thermischen Schmerzmodells im Bereich der Schmerz- und Analgetikaforschung an Katzen sowie die Charakterisierung der Wirkung von Flupirtin, eines für die Tiermedizin potentiell interessanten, alternativen Analgetikums aus der Humanmedizin in diesem Modell.
Das Modell ist speziell zur Untersuchung der Wirksamkeit von Analgetika an nicht fixierten Katzen entwickelt worden. Ein thermischer Reiz wird mit Hilfe einer am Thorax befestigten, leitfähigen Kunststoffsonde seitlich an der geschorenen Haut appliziert. Die Heizrate beträgt etwa 0,6°C/Sekunde. Die Beurteilung der Schmerzschwelle erfolgt über Messung der Hauttemperatur bei Auftreten einer definierten Schmerzreaktion (Schmerzschwelle) mittels einem in der Sonde integriertem Temperatursensor.
Zur Beurteilung der Eignung des Tiermodells wurden die Reproduzierbarkeit der Messungen über einen Zeitraum von neun Monaten sowie die analgetische Wirkung unterschiedlicher Wirkstoffe in diesem Modell untersucht. Reproduzierbarkeit war vorhanden, wenn keine signifikanten Veränderungen der Schmerzschwelle über die gesamte Zeit nachgewiesen werden konnte. Eine in diesem Modell gezeigte Wirksamkeit einer Substanz war über eine signifikante Erhöhung der Schmerzschwelle im Vergleich zu Placebo definiert. Als analgetisch aktive Testsubstanzen wurden die Wirkstoffe Hydromorphon, Meloxicam, Ketamin und Xylazin eingesetzt. Zum Ausschluss eines möglichen Einflusses einer Sedation auf das Reaktionsverhalten der Tiere wurde ein Kontrollversuch mit Acepromazin durchgeführt. Die Untersuchungen zum Wirkstoff Flupirtin umfassten zusätzlich zu den Studien zur Wirksamkeit unterschiedlicher Dosierungen und Verabreichungsformen (oral, subkutan) im Schmerzmodell pharmakokinetische Studien und Untersuchungen zur lokalen und systemischen Verträglichkeit.
Es ergab sich eine gute Reproduzierbarkeit der Schmerzschwellenwertmessungen.
Die Schmerzschwelle unbehandelter Tiere lag im Durchschnitt stabil bei 42,1 ± 1,3°C (x ± SD, Messungen an neun Tieren) bei einer Basishauttemperatur von 36,3 ± 0,5°C.
Unter den verschiedenen geprüften Analgetika zeigte nur Hydromorphon im Vergleich zu Placebo eine Wirksamkeit in diesem Modell. Mit Meloxicam, Xylazin und Ketamin konnte unter den gegebenen Versuchsbedingungen keine Erhöhung der Schmerzschwelle erzielt werden. Acepromazin bewirkte ebenfalls keine Erhöhung der Schmerzschwelle.
Der Wirkstoff Flupirtin zeigte bis zu einer Dosis von 10 mg/kg bei den Katzen eine zufriedenstellende lokale und systemische Verträglichkeit. Die bei höherer Dosierung am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen waren Erbrechen und Ataxie. Aus den Ergebnissen der Pharmakokinetik ergab sich eine ausreichende Bioverfügbarkeit. Im thermalen Schmerzmodell zeigte Flupirtin jedoch in keiner der angewandten Dosierungen (1 - 10 mg/kg Körpermasse) eine analgetische Wirkung.
Bei dem hier untersuchten thermalen Schmerzmodell handelt es sich um ein valides, reproduzierbares Testsystem, welches in seiner Sensitivität jedoch auf stark wirksame Analgetika begrenzt zu sein scheint. Eine endgültige Aussage zur analgetischen Wirksamkeit von Flupirtin bei Katzen kann aufgrund dieser Arbeit nicht getroffen werden, da eine fehlende Wirksamkeit in diesem Modell allein nicht aussagekräftig ist. Im Vergleich getestete Analgetika wie Meloxicam zeigen klinisch gute analgetische Potenz, konnten in diesem Modell aber ebenfalls keine Erhöhung der Schmerzschwelle bewirken.
7 S UMMARY
Ute Spiecker-Hauser
Investigation of flupirtine in comparison with analgesic and sedative agents in a feline thermal pain model
The aim of the present study was to evaluate the utility of a thermal pain model in the field of research on pain and analgesics in cats as well as to characterize the effects of flupirtine, an alternative analgesic from human pharmacy with potential interest for veterinary medicine in this model.
The model has been developed especially for the investigation of efficacy of analgesics in unrestrained cats. A thermal stimulus is applied on the shaved skin of the lateral thorax by means of an electrical element combined with a temperature sensor. The stimulus is steadily increased at a rate of 0.6 °C per second. The pain threshold is assessed by measurement of the minimal temperature leading to a defined nocifensive reaction (thermal threshold).
In order to evaluate the general utility of the animal model, the stability of results over a period of nine months was assessed and the effects of various analgesics were tested. Reproducibility and stability were given when no significant changes in the thermal threshold value occurred over the entire time period of testing. Efficacy of a test drug was defined as a significant increase of the thermal threshold compared to placebo. The following analgesic drugs were used: hydromorphone, meloxicam, ketamine, and xylazine. To exclude a potential influence of sedation on the behavioral readout parameter, a control experiment with acepromazine was performed. The investigation on flupirtine comprised dose-effect studies on the thermal threshold with two different ways of application (oral and subcutaneous), a pharmacokinetic study, and the assessment of local and systemic tolerability.
The thermal threshold was well reproducible. In untreated cats it remained stable at a mean of 42.1 ± 1.3 °C (mean and standard deviation obtained from nine animals) at a basal skin temperature of 36.3 ± 0.5 °C.
Among the various analgesics tested, only hydromorphone showed efficacy in this model. Meloxicam, xylazine and ketamine did not increase the thermal threshold under the experimental conditions used. Acepromazine did also not affect the thermal threshold.
Flupirtine was satisfactorily well tolerated both locally and systemically up to a dose of 10 mg/kg. The most frequently observed adverse effects of higher dosages were emesis and ataxia. The results of the pharmacokinetic study indicated the presence of appropriate blood levels of flupirtine. Nevertheless, flupirtine did not alter the thermal threshold in the tested dose range of 1-10 mg/kg body mass.
The thermal threshold model as assessed in this study proved to be a valid, reproducible test system, however with a sensitivity apparently limited to strong analgesics. A final conclusion of the analgesic efficacy of flupirtine in cats can therefore not be derived on the basis of the present study, because a lack of efficacy in the model used can be a false negative effect.
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